1、.,1,藥 物 中 間 體Pharmaceutical Intermediates,化學(xué)化工學(xué)院 湯建萍 老師,.,2,第五章 抗腫瘤藥中間體Antineoplastic Agent,3,.,惡性腫瘤排行榜,肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、乳腺癌 我國 主要為：胃腸道腫瘤、肺癌 美國 主要為：前列腺癌、肺癌,4,.,一腫瘤的定義,機體在各種致瘤因素的作用下，局部組織的細胞在基因水平上失去對其生長的控制，導(dǎo)致克隆性異常增生和分化障礙而形成的新生物。 （細胞或變異細胞的異常增殖形成的腫塊。） 良性者稱瘤：包在莢膜內(nèi)，增值慢，不轉(zhuǎn)移； 惡性腫瘤Cancer ：不包在莢膜內(nèi)，增值快，轉(zhuǎn)移；,5,.,多因素

2、作用 長時間積累 多步驟發(fā)展 多基因參與,腫瘤的病因,.,6,正常細胞 細胞惡性轉(zhuǎn)化 瘤細胞增生 腫瘤形成 血管新生 侵襲和轉(zhuǎn)移,腫瘤的多步驟發(fā)展,7,.,惡性腫瘤細胞的特點,增殖失控 侵略性生長 轉(zhuǎn)移,8,.,腫瘤：三種細胞,分裂增殖的細胞（大部分藥物作用對象） 增殖細胞群 生長比率 處于G0期的細胞：復(fù)發(fā)根源 無分裂增殖能力的細胞：無害,9,.,惡性腫瘤-人類的殺手,據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，年全球60多億人口中，因癌癥而死亡的達600余萬人，約占總死亡人數(shù)的10%。 國家衛(wèi)生部統(tǒng)計資料表明，我國每10萬人有119.54死于惡性腫瘤，患病者每年死亡154萬，新增患者212萬。,10,.,二腫瘤的

3、治療,殷墟甲骨文-瘤 古埃及：砷化物油膏治療皮膚癌 1865年Lissauer亞砷酸溶液治療慢性白血病 1939年激素用于乳腺癌、前列腺癌的治療 1942年“巴里災(zāi)難”，氮芥成功治療淋巴肉瘤 -開創(chuàng)了惡性腫瘤近代化療的時代,11,.,手術(shù)治療 藥物治療 放射治療 生物學(xué)治療 支技療法,12,.,目前腫瘤的常用治療手段有手術(shù)，放療和化療。由于現(xiàn)在目前對腫瘤的病因和發(fā)病機制尚未完全闡明，也無特效藥物，但上述三種方法聯(lián)合使用，有些腫瘤可以治愈。,13,.,抗腫瘤藥主要是指抗惡性腫瘤藥，又叫抗癌藥。50年代 烷化劑和抗代謝物60-70年代 抗生素， 生物堿，金屬絡(luò)合物80年代之后， 生物效應(yīng)調(diào)節(jié)劑如白

4、細胞介素， 多肽，多糖和單抗等,14,.,抗癌藥的分類,一）生物烷化劑：氮芥 二）. 抗代謝藥物：氟尿嘧啶 三）抗腫瘤抗生素：阿霉素 四）抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍 生物：紫杉醇 五）金屬絡(luò)合物：順鉑 六）. 其他類,15,.,抗腫瘤藥的作用原理,針對腫瘤細胞生長快的特點，作用于細胞進行分裂的過程 選擇性差，骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)，免疫抑制,16,.,例如： 干擾核酸生物合成的藥物：甲氨蝶呤等。 破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物：烷化劑等。 嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物：放線菌素D 干擾蛋白質(zhì)合成的藥物：長春堿類等。 激素藥物：腎上腺皮質(zhì)激素,17,.,抗腫瘤藥（化療藥）主要不良反應(yīng),骨髓抑制 胃

5、腸道反應(yīng) 脫發(fā) 心臟毒性 肝腎損害 神經(jīng)毒性 遠期毒性: 第二原發(fā)腫瘤, 不育,畸胎,18,.,第一節(jié) （生物）烷化劑及其中間體Bioalkylating Agents,19,.,生物烷化劑,藥物在體內(nèi)能形成碳正離子或其他具有活潑的親電性基團的化合物，進而與腫瘤細胞的生物大分子（，酶系統(tǒng)、糖代謝系統(tǒng)）中富電子基團（氨基，巰基，羥基等）發(fā)生共價結(jié)合，使其喪失活性，細胞復(fù)制受阻，導(dǎo)致腫瘤細胞死亡 大多數(shù)是通過和DNA上的鳥嘌呤和胞嘧啶堿基，產(chǎn)生DNA鏈內(nèi)，鏈間相聯(lián)或交聯(lián)，或者DNA與蛋白質(zhì)交聯(lián)而抑制DNA合成，阻止細胞分裂。 作用于迅速分裂的腫瘤細胞比正常細胞強得多，所以烷化劑可以控制腫瘤。屬于細

6、胞毒類。 副作用大：影響造血功能和機體免疫功能，惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等,20,.,藥物的分類與特點,一氮芥類 二. 乙烯亞胺類 三. 磺酸酯及鹵代多元醇類 四. 亞硝基脲類,21,.,一氮芥類及其中間體,芥子氣,氮芥,22,.,氮芥類,結(jié)構(gòu)通式,載體部分,烷化劑部分 雙-氯乙胺,脂肪基、芳基、氨基酸、多肽、糖類、雜環(huán),23,.,典型藥物, 鹽酸氮芥 N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺 鹽酸鹽,24,.,鹽酸氮芥的臨床用途,選擇性低，局部刺激性強，必須靜脈注射，作用迅速； 用于惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤的化學(xué)治療； 惡心、嘔吐、靜脈炎；骨髓抑制、脫發(fā)、口腔潰瘍與不育；,25,.,作用機制

7、,CI-,X,CI-,Y,快,慢,快,慢,高活性的乙烯亞胺離子,X、Y代表細胞成分的親核中心,26,.,氮甲（氮甲酰溶肉瘤素）,(+/-)-N-甲?；?對-雙(-氯乙基)-氨基 苯丙氨酸,27,.,氮甲的臨床用途,精原細胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤療效明顯，對惡性淋巴癌有效； 有輕度惡心，骨髓抑制；,28,.,芳香氮芥的作用機制,慢,快,慢,快,碳正離子中間體,X、Y代表細胞成分的親核中心,29,.,環(huán)磷酰胺（癌得星）,N,N-雙-(-氯乙基)-N-(3-羥丙基)磷酰二胺內(nèi)酯一水合物,30,.,環(huán)磷酰胺的體內(nèi)代謝,氧化為羧基化物無毒,31,.,環(huán)磷酰胺的臨床用途,廣譜抗腫瘤藥，對惡性淋巴癌療效顯著，小細

8、胞肺癌、 對多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴白血病、卵巢癌、乳腺癌有效； 惡心和嘔吐，靜脈給藥面部發(fā)黑，視物模糊；骨髓抑制、脫發(fā)、對腎和膀胱有刺激，引起血尿；,32,.,環(huán)磷酰胺的合成,33,.,環(huán)磷酰胺的合成,34,.,二、乙烯（撐）亞胺類,受氮芥的作用機理的啟發(fā)，合成了一系列乙撐亞胺衍生物。在脂肪氮芥的生物轉(zhuǎn)化過程中是通過乙撐亞胺活性中間體發(fā)揮作用的。為降低反應(yīng)性，N上用強的吸電子基團。,乙烯亞胺 取代乙烯亞胺,35,.,典型藥物,三(1-氮雜環(huán)丙基)硫代磷酰胺,噻替派Thiotepa,替派Tepa,三(1-氮雜環(huán)丙基)磷酰胺,治療白血病,36,.,塞替派是替派的前藥，體內(nèi)可代謝轉(zhuǎn)化。 Thiote

9、pa的臨床用途 治療乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。副作用：惡心和嘔吐;骨髓抑制，月經(jīng)異常，精子發(fā)生受干擾。,37,.,三、亞硝基脲類,結(jié)構(gòu)通式,38,.,2.作用特點,有較強的親脂性，易通過血腦屏障進入腦脊液，適用于腦瘤、轉(zhuǎn)移性腦瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤和惡性淋巴瘤； 遲發(fā)性骨髓抑制，6-8W后毒性最大；,39,.,3.典型藥物,卡莫司汀Carmustine,BCNU，卡氮芥,1,3-雙(2-氯乙基)-1-亞硝基脲,40,.,卡莫司汀的臨床用途,腦瘤及轉(zhuǎn)移性腦瘤、急性白血病、霍奇金病 惡心、嘔吐和靜脈炎；骨髓抑制，肺部纖維化、腎損傷；,41,.,四. 磺酸酯及鹵代多元醇類,結(jié)構(gòu)通式,n,42,.,典型

10、藥物,白消安Busulfan，馬利蘭,1,4-丁二醇二甲磺酸酯,43,.,Busulfan的作用機理,甲磺酸酯是好的離去基團，易于生成碳正離子，與生物大分子（鳥嘌呤核苷酸N7與半胱氨酸）發(fā)生親核取代反應(yīng),44,.,Busulfan臨床用途,慢性粒細胞白血病； 惡心和嘔吐、骨髓抑制、肺部纖維化； 代謝成甲烷磺酸經(jīng)尿排出；,45,.,鹵代多元醇類,結(jié)構(gòu)通式,+,X: 溴代為主,46,.,典型藥物,二溴甘露醇 慢性粒細胞白血病 二溴衛(wèi)矛醇 抗癌譜廣， 實體瘤如胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌 脫水衛(wèi)矛醇 白血病、肺癌、胃腸道及尿道腫瘤 雙乙酰脫水衛(wèi)矛醇,47,.,48,.,第二節(jié) 抗代謝藥物Antimetabo

11、lic Agents,49,.,抗代謝藥物的開發(fā)思路,干擾DNA合成中所需的核苷、嘌呤、嘧啶及葉酸的利用，從而抑制腫瘤細胞生存和復(fù)制；,50,.,抗代謝物的分類,一嘧啶類 二嘌呤類 三葉酸類,51,.,一嘧啶類,F、H原子為電子等排體，半徑相近，分別為1.35，1.2A; 且C-F鍵穩(wěn)定，在代謝中不易被分解 藥物分子在分子水平代替正常代謝物，從而影響DNA的合成；,尿嘧啶,結(jié)構(gòu)通式,氟尿嘧啶,52,.,胞嘧啶 核苷,胞嘧啶,53,.,典型藥物,5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮,氟尿嘧啶Fluorouracil,5-FU,54,.,氟尿嘧啶的臨床用途,廣譜抗腫瘤藥，治療實體瘤的首選藥物；

12、對消化道癌和乳腺癌療效好，對頭頸癌、絨毛膜上皮癌等有效； 副作用大； 惡心、嘔吐和腹瀉； 口腔及胃腸道潰瘍，骨髓抑制，小腦缺陷，心律失常；,55,., 氟鐵龍Doxifluridine,在腫瘤組織內(nèi)濃度高，有選擇性，用于胃癌、結(jié)腸直腸癌和乳腺癌的治療；,嘧啶核苷磷酸化酶,56,.,1-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基- 2（1H)-嘧啶酮鹽酸鹽,鹽酸阿糖胞苷（Cytarabine Hydrochloride）,57,.,鹽酸阿糖胞苷臨床用途,急性粒細胞白血病(20 80%)，治療單皰疹病毒 嚴重的骨髓抑制，白細胞減少，消化道反應(yīng)和靜脈炎,58,.,二嘌呤類,次黃嘌呤 （腺嘌呤和鳥嘌呤 合成的中間體

13、）,巰嘌呤,59,.,典型藥物,樂疾寧,6-嘌呤巰醇一水合物, 6-巰嘌呤Meraptopurine,6-MP,60,.,巰嘌呤的臨床用途,對兒童急性淋巴白血病療效好，起效慢，作維持用藥，大劑量時治療絨毛膜上皮癌； 惡心、嘔吐及腹瀉； 骨髓抑制，肝壞死；,61,., 巰嘌呤的衍生物：磺巰嘌呤鈉,白色鱗片狀晶體，無嗅 遇酸性和巰基化合物易釋放出巰嘌呤 顯效快，毒性低,溶癌嶺,62,.,三葉酸類,葉酸 紅細胞和白細胞發(fā)育的重要因子 合成輔酶F的重要原料 抗貧血藥,63,.,結(jié)構(gòu)通式,64,.,典型藥物,甲氨喋呤Methotrexate,MTX,L-(+)-N-4-(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基

14、甲胺基 苯甲?；?谷氨酸,1,4,6,65,.,MTX臨床用途,急性白血病和絨毛膜上皮癌 惡心、嘔吐、腹瀉和肝壞死 口腔和胃腸潰瘍，骨髓抑制 與亞葉酸鈣合用,66,.,抗代謝藥物設(shè)計原理,代謝拮抗-采用電子等排的原理，改變基本代謝物的結(jié)構(gòu)，使其與基本代謝物競爭性的與體內(nèi)酶相互作用，抑制酶的催化作用；或干擾基本代謝物的被利用，形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成。,67,.,抗代謝藥物的共同點：,結(jié)構(gòu)： 作用機制：細胞周期特異性藥物 作用特點 ：主要用于白血病 副作用：多,骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、免疫抑制,68,.,69,.,第三節(jié) 抗腫瘤抗生素Anticancer Antibiotics,70,.,抗

15、腫瘤抗生素的共性,1.來源：微生物產(chǎn)生 .機制：直接作用于，為細胞周期非特異性藥物 .副作用：骨髓抑制，胃腸道反應(yīng),71,.,抗腫瘤抗生素的分類：,一、 肽類抗生素：放線菌素D 二、 醌類抗生素：阿霉素,72,.,一肽類抗生素, 放線菌素(Dactinomycin D)：更生霉素 結(jié)構(gòu)：吩惡嗪酮與兩個多肽鏈； 機理：阻斷DNA的復(fù)制； 臨床用途：絨毛膜上皮癌、睪丸癌； 惡心、嘔吐、腹瀉和肝壞死 口腔潰瘍，骨髓抑制,73,.,二醌類抗生素, 絲裂霉素C (自力霉素) 結(jié)構(gòu)：醌 臨床用途：乳腺癌、胃癌、慢性粒細胞白血病 惡心、嘔吐、組織壞死、骨髓抑制、脫發(fā)、肺纖維化,280,74,.,鹽酸多柔比星

16、（阿霉素) 柔紅霉素（Daunorubicin),H,75,.,來源：放線菌，1970 結(jié)構(gòu)與性質(zhì)：蒽醌環(huán)與糖，易溶于水；酸堿兩性； 機理:DNA的裂解,280,76,.,阿霉素與柔紅霉素臨床用途,阿霉素：抗瘤譜廣，對乳腺癌、甲狀腺癌、肺癌、卵巢癌等實體瘤有效； 柔紅霉素：白血病 惡心、嘔吐、組織損壞、發(fā)熱； 骨髓抑制、心臟毒性 衍生物：表柔比星心臟毒性低,77,.,78,.,第四節(jié) 抗腫瘤的植物藥及其衍生物Anticancer Compounds From Plants and their Derivatives,79,.,主要類別,一喜樹堿類 二鬼臼生物堿 三長春堿 四紫杉烷類,80,.,

17、一喜樹堿類,結(jié)構(gòu)特征(Camptothecin),五元環(huán) 含兩個氮原子 一個內(nèi)酯環(huán),81,.,作用機理：拓撲異構(gòu)酶I抑制劑 臨床用途：對消化道腫瘤（胃癌、結(jié)腸直腸癌）、肝癌、膀胱癌和白血病療效好； 尿道出血； 藥物及衍生物： 喜樹堿、羥基喜樹堿、伊立替康、拓撲替康,82,.,二鬼臼生物堿類,來源：根莖提取 鬼臼霉素(Podophyllotoxin) 機理：抑制DNA拓撲異構(gòu)酶II 藥物及衍生物： 鬼臼霉素(Podophyllotoxin) 托泊甙VP-16:治療小細胞肺癌的首選藥物 鬼臼噻吩甙VM-26:治療腦瘤的首選藥物；,83,.,三長春堿,來源:長春花 結(jié)構(gòu)特點 作用機理：與微管蛋白結(jié)合

18、，誘導(dǎo)微管解聚，妨礙紡垂體形成，抑制有絲分裂； 臨床用途： VLB絨毛膜上皮癌； VCR：急性白血病 藥物及其衍生物：長春堿(VLB)、長春新堿(VCR) 長春地辛（Lilly艾西克，1975） 長春瑞濱(89),84,.,四紫杉烷類,生產(chǎn)來源：三個來源， 紅豆杉樹皮0.01% 結(jié)構(gòu)： 作用機制：抑制微管解聚； 臨床用途：卵巢癌95%、乳腺癌和肺癌； 藥物及其衍生物：紫杉醇（Taxol): 泰素 B.M.Squibb，1993; 紫杉特爾Docetaxel,85,.,86,.,第四節(jié) 金屬絡(luò)合物, 順鉑Cisplatin，1969,Z-二氨二氯鉑,87,.,Cisplatin的劑型,含甘露醇和氯化鈉的冷凍干燥粉； 1mg順鉑、9mg氯化鈉、10mg甘露醇 使用前配制。 甘露醇促溶； 氯化鈉分解有毒的低聚物；,88,.,Cisplatin的臨床用途,廣譜抗腫瘤藥，睪丸癌（與博來霉素及長春堿連用可根治）、卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴癌、膀胱癌有效； 毒性；腎毒性、嘔吐、惡心的發(fā)生率高