1、兒科藥物林爽測試技術(shù)指導(dǎo)原則1.概述兒童不是大人的縮影。兒科的器官結(jié)構(gòu)和生理功能與成人不同，即使兒科人口的年齡不同，身體和心理特征也有一定的差異，很難利用成人臨床試驗(yàn)資料證明藥物在兒科人口中的安全性和有效性。甚至在屬于兒科人口的情況下，大部分也不能通過年齡組的數(shù)據(jù)直接從小一代群體，尤其是新生兒身上誘導(dǎo)出來。對于以特定年齡兒童為對象的藥品批準(zhǔn)，必須支持有關(guān)兒科人口的林爽考試資料。因此，規(guī)范兒童人口的藥物林爽試驗(yàn)的核心環(huán)節(jié)，對保護(hù)受試者權(quán)益、確保優(yōu)質(zhì)研究資料、確保兒科患者的藥物效能和安全性具有重要意義。另一方面，兒童人口臨床試驗(yàn)與成人臨床試驗(yàn)相比，在倫理考慮、選拔運(yùn)營及評價(jià)方法等諸多方面具有特殊性

2、，特別是在兒科患者中進(jìn)行大規(guī)模臨床試驗(yàn)更為困難。因此，充分利用現(xiàn)有的成人研究資料，采用模型和模擬等新的研究方法，根據(jù)數(shù)據(jù)特征的同質(zhì)性，逐步從成人外延到對象兒科，可以最大限度地減少兒科人群不必要的重復(fù)研究，獲得最大信息量的知識，用于支持綜合科學(xué)評價(jià)。為此，我們制定了本指南，說明了對實(shí)施兒科人口藥物臨床試驗(yàn)的特殊關(guān)注，說明了新的研究方法的應(yīng)用，并提出了從成人數(shù)據(jù)到兒科人口數(shù)據(jù)外推的原理和要求，對兒科臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的常見問題進(jìn)行了考慮和系統(tǒng)分析。通過本指南的開發(fā)，我想進(jìn)一步規(guī)范我國兒科人口藥物臨床試驗(yàn)，提高研究質(zhì)量，為我國兒科人口藥物用藥效用和安全性提供更完整、更可靠的資料。本指南適用于我國兒童人口

3、新藥開發(fā)(包括上市藥物在內(nèi)的兒科適應(yīng)證增加)的臨床試驗(yàn)。參考本指南時(shí)，請注意物理測試質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)、人工介質(zhì)注冊技術(shù)規(guī)范(ICH)本指南沒有強(qiáng)制性的法律約束力，僅代表藥品監(jiān)管當(dāng)局目前的觀點(diǎn)和認(rèn)識，隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，繼續(xù)完善本指南的相關(guān)內(nèi)容。鼓勵與投標(biāo)人、研究人員、醫(yī)藥管制當(dāng)局積極溝通和討論，以促進(jìn)我國兒科藥物開發(fā)，滿足兒童藥物需求。2.倫理考量設(shè)計(jì)兒科人口的藥物林爽試驗(yàn)時(shí)，要符合評價(jià)要求，盡可能遵循“標(biāo)本最少，標(biāo)本最少，疼痛最少”的原則。如果需要入侵檢測，請對操作方法和頻率進(jìn)行嚴(yán)格的規(guī)定，以最大限度地減少重復(fù)的檢測步驟。必須分析所取得的實(shí)驗(yàn)對象的非臨床及林爽安全數(shù)據(jù)，預(yù)測潛在危險(xiǎn)，尤

4、其是成人測試中不常考慮的恐懼、疼痛、與父母家庭分離、對成長發(fā)展的影響等。應(yīng)在臨床試驗(yàn)計(jì)劃中制定潛在危險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，包括藥物引起副作用的預(yù)警和處理計(jì)劃。在我國，兒科人口藥物臨床試驗(yàn)通過國家食品藥物管理管理管理管理(CFDA)認(rèn)證，兒科人口藥物臨床考試機(jī)構(gòu)應(yīng)盡量為參與實(shí)驗(yàn)的兒科受試者提供舒適安全的環(huán)境，這將有助于減少考試過程中的緊張和不便。在兒科人口中參與藥物臨床試驗(yàn)的研究人員應(yīng)該接受良好的訓(xùn)練，有兒科研究經(jīng)驗(yàn)，在兒科判斷、處理、評價(jià)不良事件的能力，尤其是對緊急嚴(yán)重的不良事件進(jìn)行培訓(xùn)。以下是對兒童人口進(jìn)行藥物林爽測試的多個(gè)倫理方面的關(guān)注。2.1倫理委員會倫理委員會在藥物臨床試驗(yàn)中對受試者權(quán)益的

5、保護(hù)起著非常重要的作用。審查針對兒童人口的藥物臨床試驗(yàn)的倫理委員會的組成必須包括接受兒科藥學(xué)、兒科臨床醫(yī)學(xué)和兒童心理學(xué)專業(yè)教育的人，以及律師和社區(qū)代表(幼兒園或?qū)W校教師、被實(shí)驗(yàn)者等年齡組子女的人)。一般來說，倫理委員會批準(zhǔn)對兒童人口進(jìn)行藥物林爽測試的條件如下。(1)不超過最低風(fēng)險(xiǎn)。(2)即使超過了最小的危險(xiǎn)，也可以給受試者提供可預(yù)測的直接好處，揭示有關(guān)其發(fā)病機(jī)制的重要知識，或者通過該試驗(yàn)，可以揭示預(yù)防或消除嚴(yán)重影響兒科健康的醫(yī)學(xué)問題的方法。2.2知情同意2.2.1父母/法定監(jiān)護(hù)人的知情同意兒科人員在參加藥物臨床試驗(yàn)之前，必須得到他們父母/法定監(jiān)護(hù)人的知情同意。知情同意的過程和要求類似于成人被實(shí)

6、驗(yàn)者參與的藥物臨床試驗(yàn)。知情同意的條款必須事先在考試計(jì)劃中明確，并得到倫理委員會的審查批準(zhǔn)。這包括是否需要得到雙方的知情同意，是否需要得到一方的知情同意，是否允許法定監(jiān)護(hù)人的知情同意，或者允許在未經(jīng)父母/法定監(jiān)護(hù)人知情同意的情況下開始的緊急情況下進(jìn)行考試等。一般來說，父母決定子女是否參加臨床試驗(yàn)是進(jìn)退兩難的問題。尤其是孩子處在危及生命的疾病中的時(shí)候，會變得更加困難。因此，在與家長進(jìn)行知情同意和交流的過程中，除了明確告知父母預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)和好處外，還要特別注意家長的意識和感情，不要在不適當(dāng)?shù)木駹顟B(tài)下決定是否同意參加臨床試驗(yàn)。2.2.2兒科受試者的知情同意兒科受試者知情同意的年齡范圍還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)

7、。我們民法的一般規(guī)則第12條規(guī)定，未滿10歲的未成年人是民事行為者，由他的法定代理人代理民事活動。因此，在我國，通常需要滿10歲以上的兒科人士參與知情同意，簽署知情同意書。要注意，某些特殊疾病，如智力認(rèn)知發(fā)展障礙，將決定是否參與或簽署知情同意，而不是年齡以上。在決定兒科被實(shí)驗(yàn)者本人是否參與或簽署知情同意時(shí)，應(yīng)提供充分的依據(jù)，并經(jīng)過倫理委員會的審查，決定對象被實(shí)驗(yàn)者是否具備知情同意的資格。如果倫理委員會認(rèn)為為了某種實(shí)驗(yàn)需要兒科被實(shí)驗(yàn)者本人的知情同意，那么被實(shí)驗(yàn)者本人的意志很重要，在整個(gè)考試過程中要持續(xù)注意。如果兒科受試者本人不同意實(shí)驗(yàn)，或中途做出退出的決定，即使父母/法定監(jiān)護(hù)人已經(jīng)同意出席或同意

8、繼續(xù)參加，受試者本人的決定也應(yīng)優(yōu)先。當(dāng)被實(shí)驗(yàn)者表示不愿意繼續(xù)參與實(shí)驗(yàn)的時(shí)候，研究人員應(yīng)該了解情況，確認(rèn)是自愿做出的決定。一般來說，兒童藥物林爽考試渡邊杏到需要特定護(hù)理或需要法院/社會福利機(jī)構(gòu)監(jiān)督的兒童人口。因?yàn)閷@些人口的藥物臨床試驗(yàn)在倫理上可能缺乏部分保護(hù)?？陬^征求同意有助于對不具備簽署知情同意資格的兒科被實(shí)驗(yàn)者進(jìn)行告知和知道的方式，幫助被實(shí)驗(yàn)者遵守實(shí)驗(yàn)，但只要有資格簽署知情同意，就可以渡邊杏。2.3招募受試者與成人藥物臨床試驗(yàn)一樣，兒科人口藥物臨床試驗(yàn)的招募也應(yīng)遵循平衡分布原則。被實(shí)驗(yàn)者被選拔的時(shí)候，除了需要招募特定種類的人外，受經(jīng)濟(jì)狀況、種族、性別等因素影響，將渡邊杏。渡邊杏誘導(dǎo)潛在受試

9、者直接或間接參加實(shí)驗(yàn)，并渡邊杏隱藏風(fēng)險(xiǎn)或夸大利益。招聘方式應(yīng)在試點(diǎn)計(jì)劃中詳細(xì)說明，并經(jīng)過倫理委員會的審查。2.4保險(xiǎn)和賠償鼓勵在兒童人口的藥物林爽考試中包括保險(xiǎn)賠償體系。保險(xiǎn)和補(bǔ)償方式應(yīng)在試點(diǎn)計(jì)劃中詳細(xì)說明，并需要倫理委員會的審計(jì)批準(zhǔn)。實(shí)驗(yàn)過程中如果發(fā)生意外醫(yī)療事件，有關(guān)機(jī)關(guān)和研究人員有義務(wù)向被實(shí)驗(yàn)者提供緊急醫(yī)療援助。負(fù)擔(dān)緊急醫(yī)療援助及后續(xù)醫(yī)療治療的范圍和費(fèi)用的人，應(yīng)在知情同意書上明確表示。3.數(shù)據(jù)和安全監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)監(jiān)控委員會(DMC)使用DSMB(也稱為Data Safety and Monitoring Boards)。數(shù)據(jù)和安全監(jiān)控委員會(DSMC)由一組與具有相關(guān)專業(yè)知識和經(jīng)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)無關(guān)的

10、專家組成，定期分析和評估測試數(shù)據(jù)。其義務(wù)是保障受試者的安全和利益。確保測試的完整性和可靠性。及時(shí)準(zhǔn)確地將測試結(jié)果反饋給臨床試驗(yàn)相關(guān)領(lǐng)域。兒童群眾屬于弱勢群體，為了保障兒科受試者的權(quán)益，確?？荚嚨耐暾院涂尚判裕瑧?yīng)根據(jù)藥物特點(diǎn)、適應(yīng)癥人口、考試運(yùn)營難度等進(jìn)行徹底的風(fēng)險(xiǎn)評估，根據(jù)需要構(gòu)建DMC。DMC的配置、責(zé)任和操作原則等引用在成人測試中表示更成熟的系統(tǒng)和規(guī)格。4.受試者年齡分層參與藥物臨床試驗(yàn)的兒科如何按年齡分層，目前沒有統(tǒng)一條款，因ICH E11的年齡分層建議而更為知名。我國的兒科學(xué)林爽教科書根據(jù)我國兒科人口增長和發(fā)展變化特征對年齡分型進(jìn)行了分類，可以參考我國兒科人口中藥物臨床試驗(yàn)對象的年齡

11、分層。選擇合適的兒科受試者時(shí)，要綜合分析對象適應(yīng)癥易感人群和受試者的藥理效果特征、藥物安全性等。缺乏基礎(chǔ)的情況下，在全年齡段進(jìn)行實(shí)驗(yàn)是不可取的。年齡廣度大的話，招募時(shí)要盡量在層內(nèi)平均分配每個(gè)年齡對象，如果不能平均分配，就要說明原因。對于特定年齡段的特殊疾病，應(yīng)主要選擇該年齡段的受試者。小兒藥動學(xué)檢查如果藥物的清除器官及清除器官的發(fā)育特性明確，可以根據(jù)清除途徑發(fā)生很大變化的“拐點(diǎn)”對年齡分層。在有效性和安全性測試的情況下，如上所述，要綜合分析兒科的生長和發(fā)展變化特征、目標(biāo)適應(yīng)癥易感人群、試驗(yàn)藥物的藥理效果特征、藥物安全性等。小兒藥物林爽試驗(yàn)開始時(shí)間為了保護(hù)兒童受試者，通常要先考慮成人臨床試驗(yàn)資源

12、的可用性。兒科開始藥物臨床試驗(yàn)的時(shí)間分為以下兩種情況：(1)用于兒科固有疾病或患者主要是兒科人口的疾病的藥物，如果成人不能提供足夠的信息，可以確保成人的初步安全性和藥動學(xué)資料，然后在目標(biāo)年齡段的兒科人口中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。(2)成人和兒科都是用于疾病的藥物。如果是目前治療不足的重癥或進(jìn)行性預(yù)后不良疾病，應(yīng)考慮獲得成人初步安全性和潛在好處的臨床試驗(yàn)資料，如結(jié)束二期或完成概念驗(yàn)證研究后，盡早進(jìn)行兒科臨床試驗(yàn)；如果這種疾病已經(jīng)有可選的治療劑的話，通過成人III期確認(rèn)研究證明成人患者的利益大于危險(xiǎn)，然后開始兒科臨床試驗(yàn)。如果預(yù)計(jì)安全性風(fēng)險(xiǎn)更大的話，建議在列出該藥物的成人應(yīng)用程序后，確保足夠的安全性的情況下

13、，進(jìn)行兒科人口藥物臨床試驗(yàn)。兒科藥物林爽試驗(yàn)設(shè)計(jì)6.1成人林爽考試數(shù)據(jù)的使用合理使用成人臨床試驗(yàn)資料可以避免不必要的兒科臨床試驗(yàn)，將有限的兒科試驗(yàn)資源合理分配給關(guān)鍵的研究對象。以現(xiàn)有理解為基礎(chǔ)，將成人臨床試驗(yàn)資料外推到兒科人口中，僅限于療效資料。兒童人口安全數(shù)據(jù)需要在兒科人口中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。成人臨床試驗(yàn)療效數(shù)據(jù)的外推是否可行，以及外推方法基于科學(xué)依據(jù)。首先要綜合分析各年齡段長期功能的差異及其對藥理學(xué)特性的影響、疾病知識、流行病學(xué)情況、鄭智薰林爽實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、成人與兒童相同或類似藥物的藥動學(xué)、藥效學(xué)、林爽療效及安全性差異等所有可用信息和數(shù)據(jù)。然后從以下兩個(gè)方面做出決策(或推論):(1)對象適應(yīng)癥的疾病過

14、程和治療反應(yīng)在成人和兒科人口中是否相似；(2)藥物在體內(nèi)暴露效果關(guān)系在成人和兒科人口中是否相似。綜合分析所有可獲得的信息和資料后，如果結(jié)論支持(1)和(2)相似，則可以讓適當(dāng)?shù)膬嚎七M(jìn)行多劑量單劑量PK試驗(yàn)，并通過藥內(nèi)暴露(PK數(shù)據(jù))橋接，外推成人量用于兒科人口的容量。然后使用寫入的劑量在特定兒科郡進(jìn)行隨機(jī)控制試驗(yàn)，重點(diǎn)是獲取該群體的安全數(shù)據(jù)，并驗(yàn)證寫入的劑量的合理性。(1)和(2)即使兩者相似，藥物只通過局部暴露發(fā)揮藥效，如果用于兒科人口的容量與成人使用的容量相同(例如局部局部用藥)，就不再在兒科人口中進(jìn)行PK試驗(yàn)，只使用為探索劑量而制定的容量，在特定兒科人口中進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)，有充分的證據(jù)表

15、明，在獲取該群體的安全數(shù)據(jù)的同時(shí)，可以驗(yàn)證構(gòu)成劑量的正當(dāng)性。綜合分析所有可獲得的信息和資料后，如果結(jié)論支持(1)相似或(2)不相似或不確定，可以選擇PK/PD檢查作為適當(dāng)?shù)膬嚎疲圆槊髟撍幵趦嚎迫丝谥械男Ч?，并與成人體內(nèi)暴露效果進(jìn)行比較。經(jīng)證明可以外推，可以在特定兒科人群中對寫入的劑量進(jìn)行隨機(jī)控制試驗(yàn)，重點(diǎn)獲取該群體的安全數(shù)據(jù)，驗(yàn)證寫入劑量的合理性。如果比較結(jié)果顯示外推成人療效數(shù)據(jù)的條件渡邊杏，就應(yīng)該對兒科人口進(jìn)行綜合藥物臨床試驗(yàn)。綜合分析所有可獲得的信息和資料后，如果結(jié)論支持(1)和(2)相似或不確定，從而渡邊杏外推成人療效資料的條件，則需要進(jìn)行全面系統(tǒng)的兒科藥物臨床試驗(yàn)。以定量藥理學(xué)建模方

16、法推薦兒童人口容量的模擬和預(yù)測。此方法也適用于決策(或推理)年齡段兒科人口的藥物林爽測試數(shù)據(jù)外推給低年齡兒科的情況。6.2使用國外兒科人口的藥物林爽測試數(shù)據(jù)國外已經(jīng)有兒童人口的藥物林爽試驗(yàn)資料，首先要評價(jià)其他國家或地區(qū)的疾病流行病學(xué)、原因、病因、病因、疾病進(jìn)展預(yù)后等方面是否存在差異。在此基礎(chǔ)上，在國內(nèi)外成人患者考試數(shù)據(jù)評價(jià)中，將重點(diǎn)放在對種族差異的評價(jià)上，包括林爽藥理學(xué)和治療方法(醫(yī)療實(shí)踐、安全有效性資料)是否存在。在上述各方面的差異比較中，有充分的證據(jù)表明沒有太大差異，可以按照國外兒科藥物林爽試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行。6.3全面系統(tǒng)地進(jìn)行兒科藥物林爽試驗(yàn)在某些情況下，不能使用成人林爽試驗(yàn)數(shù)據(jù)或兒童固有的

17、疾病、疾病進(jìn)行或治療反應(yīng)在成人和兒科人口中有更大差異的疾病等其他研究資料，需要在兒科人口中進(jìn)行全面的系統(tǒng)臨床試驗(yàn)。除了兒科人口藥物臨床試驗(yàn)中需要特別注意的問題外，有關(guān)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原理和評價(jià)要點(diǎn)與成人臨床試驗(yàn)相似，必須在目標(biāo)治療人群中證明藥物的安全性。6.4 .兒科藥物林爽試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)注意的事項(xiàng)6.4.1。選擇評估指標(biāo)生理和心理發(fā)展的程度不同，兒科對疾病和治療的理解程度和主觀經(jīng)驗(yàn)也不同。成人藥物林爽測試中常用的評價(jià)指標(biāo)可能不適合兒科人口，尤其是需要好好合作和充分理解的指標(biāo)，如疼痛評價(jià)、肺功能檢查等。因此，需要適合對象受試者認(rèn)知水平的適當(dāng)評價(jià)方法。6.4.2建立違約控制當(dāng)實(shí)驗(yàn)藥物的效力有待探索和確認(rèn)時(shí)，在合理的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)前提下使用安慰劑比較，不會使對象面臨進(jìn)一步的