1、1,.,第六篇 血液系統(tǒng)疾病,第十章,淋巴瘤,張義成,學(xué)時(shí)數(shù)：1學(xué)時(shí),2,.,講授目的和要求,1.掌握霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤的典型淋巴結(jié)病理學(xué)特征，組織學(xué)分型，臨床表現(xiàn)，診斷依據(jù)，臨床分期 2.熟悉淋巴瘤的治療原則,3,.,講授主要內(nèi)容,概述 病因和發(fā)病機(jī)制 病理 臨床表現(xiàn) 實(shí)驗(yàn)室檢查 診斷標(biāo)準(zhǔn) 鑒別診斷 治療,4,.,一種起源于淋巴結(jié)或其他淋巴組織的惡性腫瘤 以實(shí)體瘤的形式生長(zhǎng)于淋巴組織豐富的組織器官中，最易受累及的部位有淋巴結(jié)、扁桃體、脾及骨髓 主要表現(xiàn)為無痛性的淋巴結(jié)腫大，可伴發(fā)熱、消瘦、盜汗及瘙癢等全身癥狀 淋巴瘤是一組高度異質(zhì)性的疾病, 不同亞型的淋巴瘤其臨床表現(xiàn)、病理類型、對(duì)

2、治療的反應(yīng)和預(yù)后有很大的差異,概 述,5,.,淋巴瘤的病因與發(fā)病機(jī)制至今尚未清楚,與下 列因素有密切關(guān)系 感染因素：病毒感染如EBV、HTLV、HIV 細(xì)菌感染如幽門螺旋桿菌 免疫因素: 宿主的免疫功能與淋巴瘤的發(fā)病也有 較高程度的相關(guān)性 理化因素 環(huán)境污染,病因和發(fā)病機(jī)制,6,.,病 理,淋巴瘤從組織病理學(xué)上主要分為霍奇金淋巴瘤 (Hodgkin lymphoma, HL)和非霍奇金淋巴瘤 (non-Hodgkin lymphoma, NHL)兩大類 比較兩類淋巴瘤的細(xì)胞學(xué)來源,病變部位,臨床表現(xiàn),染色體易位和治愈的可能性等,提示HL和NHL是兩類不同的腫瘤,7,.,Lymphoma,Hod

3、gkin Lymphoma Non Hodgkin Lymphoma (NHL),HD,NHL,Based on the histological recognition of the Reed-Sternberg cell in an appropriate cellular background. Lymphoma is divided into HD and NHL. This classification is very important for a lot of practical reasons,8,.,霍奇金淋巴瘤,基本病理特征是在多形性炎癥浸潤(rùn)性背景中找到里-斯細(xì)胞(Reed

4、-Sternberg) HL是一種獨(dú)特的淋巴瘤類型，其瘤細(xì)胞的成分復(fù)雜,多呈肉芽腫改變,目前采用Rye會(huì)議方法分型,9,.,霍奇金淋巴瘤分型（NCCN，2006年）,經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤 淋巴細(xì)胞為主型 結(jié)節(jié)硬化型 混合細(xì)胞型 淋巴細(xì)胞消減型 結(jié)節(jié)狀淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤,10,.,經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤,11,.,NHL的命名和分類極不一致。目前認(rèn)為，淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞在組織發(fā)生、細(xì)胞形態(tài)以及功能上均有不同，淋巴細(xì)胞中的B和T細(xì)胞也是兩類不同功能的細(xì)胞，加上NHL的明顯異質(zhì)性，使分類復(fù)雜多變。目前以免疫學(xué)和形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)，將免疫組化、細(xì)胞遺傳和基因檢測(cè)等新技術(shù)應(yīng)用于分型中,非霍奇金淋巴瘤,.,1

5、2,13,.,WHO的2001年新分類 B細(xì)胞淋巴瘤 前B細(xì)胞腫瘤 前B淋巴母細(xì)胞性白血病淋巴瘤（B-ALL） 成熟（外周）B細(xì)胞淋巴瘤 慢性淋巴細(xì)胞性白血病小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤（B-CLL/SLL） 前淋巴細(xì)胞性白血?。˙-PLL） 淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤（LPL） 脾邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤，絨毛狀淋巴細(xì)胞（SMZL） 毛細(xì)胞白血病（HCL） 漿細(xì)胞骨髓瘤漿細(xì)胞瘤（PCM/PCL） MALT型結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤（MALT-MZL） 淋巴結(jié)邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤，單核樣B細(xì)胞淋巴瘤（MZL） 濾泡性淋巴瘤（FL）(分級(jí)I、II、III) 套細(xì)胞淋巴瘤 (MCL) 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBLC） 變型

6、：中心母細(xì)胞性、免疫母細(xì)胞、富于T細(xì)胞和組織型、 淋巴瘤樣肉芽腫型、間變性大B細(xì)胞型、漿母細(xì)胞型 亞型：縱隔(胸腺)、血管內(nèi)、原發(fā)性滲出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤（BL）,14,.,T細(xì)胞淋巴瘤 前T細(xì)胞腫瘤 前T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤白血?。═-LBL/ALL） 成熟T細(xì)胞和NK細(xì)胞腫瘤 慢性前淋巴細(xì)胞性白血?。═-PLL） 顆粒淋巴細(xì)胞性白血病（T-LGL） 侵襲性NK細(xì)胞白血?。ˋNKCL） 成人T細(xì)胞淋巴瘤白血?。ˋTCL/L） （SMZL） 結(jié)外NKT細(xì)胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL） 腸病型T細(xì)胞淋巴瘤（ITCL） 肝脾T細(xì)胞淋巴瘤 皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤 覃樣肉芽腫Sezary綜合征 間變

7、性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL），T和裸細(xì)胞，原發(fā)性皮膚型 外周T細(xì)胞淋巴瘤，無其他特征（PTCL） 血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤（AITCL） 間變性大細(xì)胞性淋巴瘤（ALCL），T和裸細(xì)胞，原發(fā)性全身型,15,.,WHO的2000年分類 結(jié)合侵襲程度，能更好地理解分類 B細(xì)胞腫瘤 T和NK細(xì)胞腫瘤 惰性淋巴瘤 B-CLL/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 覃樣霉菌病SS 淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤 成人T細(xì)胞白血病(慢性) 濾泡性淋巴瘤(I，II級(jí)) T細(xì)胞顆粒淋巴細(xì)胞白血病 MALT型結(jié)外邊緣區(qū)細(xì)胞淋巴瘤 毛細(xì)胞白血病 侵襲性淋巴瘤 B細(xì)胞前淋巴細(xì)胞白血病 外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特殊型 濾泡性淋巴瘤(III級(jí)) 血管免疫母

8、細(xì)胞性淋巴瘤 套細(xì)胞淋巴瘤 腸道T細(xì)胞淋巴瘤 彌漫性大B細(xì)胞型淋巴瘤 結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型 漿細(xì)胞瘤骨髓瘤 間變性大細(xì)胞淋巴瘤 (T，裸細(xì)胞) 腸病型T細(xì)胞淋巴瘤 皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤 成人T細(xì)胞白血病(急性) 高度侵襲性淋巴瘤 前B淋巴母細(xì)胞性 前T淋巴母細(xì)胞性 伯基特淋巴瘤,16,.,組織學(xué)分類,國(guó)際淋巴瘤分類研究組：對(duì)1403例分類研究 DLBCL 31% 濾泡性 22% 小淋巴細(xì)胞（CLL型） 6% 套細(xì)胞型 6% 周圍T細(xì)胞 6% 邊緣區(qū)B細(xì)胞MALT型 5% 余下各亞型均 2%,17,.,NHL生存率分組,Chan JKC, Hematological Oncol, 2

9、001;19:129-150,邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤,濾泡淋巴瘤,大細(xì)胞間變性淋巴瘤,總生存率約75%,淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤,B-CLL/SLL,結(jié)內(nèi)邊緣帶淋巴瘤,總生存率約55%,彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤,Burkitt淋巴瘤,Burkitt樣淋巴瘤,總生存率約45%,套細(xì)胞淋巴瘤,T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤,外周T細(xì)胞淋巴瘤,總生存率30%,18,.,主要惰性NHL種類,濾泡型淋巴瘤 （ FL ） 小細(xì)胞淋巴瘤（ SLL ） 淋巴結(jié)邊緣帶淋巴瘤（ MZL ） 結(jié)外邊緣帶淋巴瘤 （ MALT ） 脾邊緣帶淋巴瘤 (SMZL) 淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤 （ LPL）,19,.,套細(xì)胞淋巴瘤 ：中年人多見，診斷時(shí)已處于晚

10、期，可出現(xiàn)結(jié)外病變包括多灶性腸黏膜下結(jié)節(jié) 邊緣帶淋巴瘤：中年人多見，不少患者有自身免疫性疾病，如橋本氏甲狀腺炎，Sjogren綜合征，幽門螺桿菌性胃炎累及黏膜相關(guān)淋巴組織者稱MALT淋巴瘤，可轉(zhuǎn)化為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤,其他淋巴瘤,20,.,盡管近年來，對(duì)淋巴瘤的分類（型）進(jìn)行了不斷探索，提出了一些新的分型，但是這些分類仍然很繁雜。目前較普遍的作法：仍以工作分型為基礎(chǔ)，參考上述分類，再通過系列單抗的免疫組化染色及染色體檢查了解免疫表型與細(xì)胞遺傳特性等。以便深入了解本病的本質(zhì)特征，為以后選擇治療方案，判斷預(yù)后提供依據(jù),21,.,圖: 淋巴結(jié)活檢組織學(xué)表現(xiàn)為中等大小和大的淋巴瘤細(xì)胞 的彌漫侵犯,正

11、常的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)消失( HE染色,100倍; 右下角插圖為高倍鏡視野400倍),22,.,淋巴結(jié)腫大 無痛性頸部和鎖骨上淋巴結(jié)腫大常為首發(fā)癥狀。其中頸淋巴結(jié)腫大占大多數(shù)，左側(cè)多于右側(cè)，其次為腋下淋巴結(jié)腫大 鄰近器官壓迫 如縱隔淋巴結(jié)腫大壓迫上腔靜脈時(shí)，引起上腔靜脈壓迫綜合征，壓迫食管和氣管可引起吞咽困難和呼吸困難。腹腔淋巴結(jié)腫大擠壓胃腸道可引起腸梗阻，壓迫輸尿管可引起腎盂積水，甚至產(chǎn)生尿毒癥,臨床表現(xiàn),23,.,圖: 紅圈示頸部淋巴結(jié)腫大,24,.,圖: 胸部CT掃描顯示為縱隔淋巴結(jié)腫大,25,.,全身癥狀 有些病例以不明原因持續(xù)或周期性發(fā)熱為主 要起病癥狀 盜汗、體重減輕、皮膚瘙癢和乏力多見于

12、HD 患者,26,.,Fever and systematic symptoms,About 27% of cases of lymphoma present fever at diagnosis. The fever pattern may be irregular and could be both low and high grade. Rarely, a cyclic pattern of high fever for 1 or 2 weeks alternating with afebrile periods of similar duration is seen and calle

13、d pel-Ebstein fever,27,.,結(jié)外病變 肝脾腫大，胃腸道病變，胸腔內(nèi)病變， 皮膚損害,圖:箭頭所示為皮膚T 淋巴細(xì)胞性淋巴瘤,表 現(xiàn)為皮脂膜炎樣皮損,28,.,其他 骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)病變以及 骨髓浸潤(rùn)、胸腺、乳腺和甲狀腺等,29,.,血液和骨髓象： 大多無特異性，如骨髓象中發(fā)現(xiàn)R-S細(xì)胞對(duì)診斷有幫助 其他化驗(yàn)： ESR NAP LDH,實(shí)驗(yàn)室檢查,霍奇金淋巴瘤,30,.,血液和骨髓象： 白細(xì)胞多正常，伴有淋巴細(xì)胞絕對(duì)和相對(duì)增多，約20%NHL患者在晚期并發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病 細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)檢查: 染色體異常: 染色體研究發(fā)現(xiàn)惡性淋巴瘤存在各種細(xì)胞遺傳學(xué)的

14、異常，如t(8;14),t(14;18)等。分子生物學(xué)檢查bcl-2或T細(xì)胞受體的基因重排等,非霍奇金淋巴瘤,31,.,對(duì)慢性、無痛性淋巴結(jié)腫大者要考慮淋巴瘤的可能。主要依靠臨床表現(xiàn)、影像檢查及病理學(xué)檢查 詳細(xì)的病史及細(xì)致的體格檢查為診斷提供線索和病情發(fā)展情況；X線和B超檢查可了解肺部、縱膈及腹部等深部淋巴結(jié)病變；病理學(xué)檢查證實(shí)或明確診斷 病理學(xué)診斷：淋巴結(jié)穿刺與活檢,診斷標(biāo)準(zhǔn),32,.,分 期,僅僅確診HL及類型是不全面的，還必須確定病變累及的部位及范圍，以便制定合理的治療方案。HL的分期能很好的反映病變的程度及范圍 NHL的臨床分期一直參考HL國(guó)際分期原則，但由于NHL惡性程度很不均一，臨

15、床差別很大，所以治療方案和判斷預(yù)后多依賴病理分型和免疫分型等生物學(xué)特性,33,.,分期標(biāo)準(zhǔn)采用Ann Arbor分期,34,.,淋巴結(jié)炎 頸部淋巴結(jié)結(jié)核 腫瘤轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)腫大 發(fā)熱為主的淋巴瘤：應(yīng)與結(jié)核、肺真菌病、敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎，風(fēng)濕熱及結(jié)締組織病等鑒別,鑒別診斷,35,.,近年已有近70%霍奇金淋巴瘤患者獲得長(zhǎng)期生存。其治療成功主要?dú)w功于準(zhǔn)確的分期，以及掌握了本病的播散方式和放、化療選擇。通常來說，霍奇金淋巴瘤早期推薦局部放療，而晚期應(yīng)當(dāng)與化療聯(lián)用或單用化療,治 療,霍奇金淋巴瘤,36,.,HD的治療原則： A期或IIA期：首選放療(作次全淋巴結(jié)照射) IB期、IIB期：首選全淋巴結(jié)

16、照射 IIIA1期： 全淋巴結(jié)照射(TNI) IIIA2期： MOPP 2+TNI+MOP 2 以后酌情進(jìn)行放射治療。 IIIB期： MOPP 3+TNI+MOP 3 IVA、B期： MOPP6+局部照射+MOP(24),37,.,直線加速器 劑量：根治劑量45Gy/46周 預(yù)防劑量40Gy/45周 放療野：斗蓬野，鋤形野，盆腔野 次全淋巴結(jié)照射，全淋巴結(jié)照射 韋氏環(huán)野 注意事項(xiàng)：斗蓬野時(shí)應(yīng)對(duì)喉,肱骨頭,肺和脊髓進(jìn)行保護(hù)兒童 患者處于發(fā)育期,為防止放療引起的發(fā)育障礙， 放療劑量應(yīng)適當(dāng)減低，照射野不宜太大。且要 特別注意保護(hù)肺腎等重要器官,HL的放療,38,.,主要適用于IB，IIB，IIIA，

17、IIIB，IV期及縱隔大腫塊的病例。目前MOPP方案已成為治療HL最廣泛應(yīng)用的方案 MOPP方案 (28天重復(fù)療程) M：氮芥 6 mg/m2 iv d1,d8 O：長(zhǎng)春新鹼 1.4 mg/m2 iv d1,d8 P：甲基芐肼 100 mg/m2 po d1d14 P：潑尼松 40 mg/m2 po d1d14,HL的化療,39,.,約有半數(shù)以上病例經(jīng)適當(dāng)?shù)闹委熆蛇_(dá)到理 想效果。所以應(yīng)特別強(qiáng)調(diào)首次治療的重要性。 目前仍以聯(lián)合化療為主的綜合治療，通常認(rèn)為 放療為化療的輔助手段，而不是主要治療方法， 僅用于局部病灶,非霍奇金淋巴瘤,40,.,根據(jù)病理組織類型選擇不同的化療方案 低度惡性組：該組I及

18、II期放療后可無復(fù)發(fā)，存活達(dá)10年。III及IV期患者中數(shù)生存時(shí)間也可達(dá)10年。且部分患者有自發(fā)性腫瘤消退，故主張盡可能推遲化療，定期密切觀察如病情進(jìn)展或發(fā)生并發(fā)癥者，可給COP或CHOP方案治療,NHL治療方案選擇,41,.,中度惡性組：病理分期I期病人可單用放療；II期以上采用以多柔比星（阿霉素，ADM）為主的化療方案，在全身癥狀控制后，給予腫瘤所在區(qū)域的放療 高度惡性組：應(yīng)以化療為主，CHOP方案為中、高度惡性NHL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤，采用白血病樣治療方案,42,.,難治性和復(fù)發(fā)性淋巴瘤：通常是指用CHOP方案或同類化療方案治療經(jīng)2個(gè)以上療程無效者，原則上應(yīng)聯(lián)合化療，必要

19、時(shí)配以局部放療盡量減少腫瘤負(fù)荷，還可加用免疫調(diào)節(jié)劑以增強(qiáng)免疫功能,43,.,CHOP方案 環(huán)磷酰胺 750 mgm2，iv，d1 阿霉素 50 mgm2，iv，d1 長(zhǎng)春新堿 l.4mgm2，iv，d1 潑尼松 100 mgm2，po d1d5 （每3周為一周期）,NHL治療方案,44,.,m-BACOB方案（每3周為一周期） 博來霉素 4 mgm2, iv, d1 阿霉素 45 mgm2，iv，d1 環(huán)磷酰胺 600 mgm2，iv, d1 長(zhǎng)春新堿 l mgm2，iv，d1 地塞米松 6 mgm2，po，d1d5 甲氨蝶呤 200 mgm2，iv，d8,d15 四氫葉酸 10 mgm2，p

20、o，q6h6， 甲氨蝶呤注射后24h開始,45,.,MACOP-B方案 甲氨蝶呤 400 mgm2，iv，d8 四氫葉酸 15 mg，po，q6h6， 甲氨蝶呤注射后24h開始 阿霉素 50 mgm2，iv，d1,d15 環(huán)磷酰胺 350 mgm2，iv，d1,d15 長(zhǎng)春新堿 1.4 mgm2，iv，d8,d22 潑尼松 75 mg，po，共4周 博來霉素 10 mgm2，iv, d22 （每4周為一周期，共3個(gè)周期，或連續(xù)應(yīng)用12周）,46,.,干擾素及其他 生物治療在NHL治療中有一定地位，最近資料表明中度惡性NHL在個(gè)療程CHOP化療中如再加干擾素(IFN-2a)可明顯提高五年治愈率。

21、近年來，應(yīng)用人源化單抗（如CD20,美羅華）治療CD20陽性的B細(xì)胞淋巴瘤取得了較好療效,47,.,CHOP美羅華用于初治的濾泡型淋巴瘤,Hiddemann W, et al. Blood 2003;102:104a (Abstract 352),1,1,Excluded,1,3,PD,1,2,SD,1,2,MR,76,75,PR,21,17,CR,97,93,ORR,MabThera+CHOP(%) (n=201),CHOP（） （n=187),48,.,CHOP 美羅華治療初治FL的PFS比較,Years after end of induction,MabThera + CHOP (13

22、7/147),CHOP (94/124),1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0,0123,Proportion progression-free,Hiddemann W, et al. Blood 2003;102:104a (Abstract 352),p 0.05,49,.,現(xiàn)代化、放療的進(jìn)展雖可使部分惡性淋巴瘤患者長(zhǎng)期存活，但對(duì)復(fù)發(fā)或持續(xù)未達(dá)緩解的患者長(zhǎng)期生存改善不明顯。隨著造血干細(xì)胞移植技術(shù)的發(fā)展，惡性淋巴瘤的治療進(jìn)入了一個(gè)新的階段。一般來說年齡60歲，一般狀況尚可，無重要臟器嚴(yán)重功能損害，無嚴(yán)重或未控制的感染，無嚴(yán)重藥敏史等，均可進(jìn)行自身或異基因造血干細(xì)胞移植,造血干細(xì)胞移植,50,.,*：隨訪時(shí)間（中位55個(gè)月）,高劑量序貫化療聯(lián)合自體