1、2015藥物性肝損傷指南解讀,臨床藥學(xué)室,2,內(nèi)容,一、概念 二、流行病學(xué) 三、發(fā)病機制 四、DILI 的病理分類 五、DILI 的臨床分型和表現(xiàn) 六、實驗室、影像和病理檢查 七、診斷和鑒別診斷 八、治療,3,概念,藥物性肝損傷（DILI） 是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。,4,流行病學(xué),法國 DILI年發(fā)病率約為13.9/100 000 冰島 DILI 年發(fā)病率約為19.1/100 000 我國 急性DILI約占急性肝損傷住院比例的20%,5,引起DILI的藥物,中草(成)

2、藥所致DILl以中成藥常見，單一用藥以雷公藤及土三七多見；抗腫瘤藥物所致 DILl 多以化療聯(lián)合用藥多見。兩類文獻中，中草(成)藥和保健品引起的DILl均在20左右，單獨報道的藥物多為何首烏、菊三七、黃藥子。,NSAIDs肝毒性,對乙酰氨基酚-通常1g以下不發(fā)生肝損； 5g肝損發(fā)生率很??； 10g引起肝功能衰竭；,引起肝損的常見中藥,菊三七、蒼耳子、何首烏、雷公藤、苦楝、艾葉、天花粉、斑蝥、合歡皮、鉛丹、葛根素、黃藥子、地榆、毛冬青、桑寄生、麻黃、黃芪、柴胡、獨活等 壯骨關(guān)節(jié)丸、大小柴胡湯、復(fù)方青黛丸、牛黃解毒片、克銀丸、白癜風(fēng)膠囊、昆明山海棠片、腸清茶等 菊科的千里光屬、澤蘭屬、菊三七屬和蜂

3、斗菜屬； 紫草科的所有屬； 豆科的豬屎豆屬和野百合屬； 蘭科的羊耳蒜屬；,8,危險因素,9,發(fā)病機制,高水溶性代謝物,第一相反應(yīng)（氧化）,第二相反應(yīng)（結(jié)合）,脂溶性藥物,水溶性代謝產(chǎn)物,P450細胞色素氧化酶,葡萄糖醛酶 谷胱甘肽（GSH）,10,發(fā)病機制,藥物 毒性代謝物 肝損害（固有型肝毒性） 藥物直接肝毒性 藥物間接肝毒性 藥物在肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)化 肝毒性藥物（特異質(zhì)型肝毒性） 超敏反應(yīng) 代謝特異質(zhì)性,免疫損傷,毒性損傷,11,發(fā)病機制,固有型肝毒性特點： 短期內(nèi)（數(shù)日）引起急性肝損害 劑量相關(guān) 個體敏感性無關(guān) 復(fù)制成動物模型,發(fā)病機制,固有型,釋出酶類,13,發(fā)病機制,特異質(zhì)型肝毒性特點：

4、劑量無關(guān) 個體敏感性有關(guān) 很難復(fù)制模型 引起肝病潛伏期變化大（數(shù)月） 僅在少數(shù)患者產(chǎn)生肝損傷,14,發(fā)病機制,特異質(zhì)型 氯烷 異煙肼 苯妥英鈉 阿奇霉素 氯丙嗪 特定個體形成藥物代謝酶活性毒性代謝物 常伴有發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹、酸性細胞（過敏機制） 結(jié)合肝細胞表面大分子物質(zhì)抗體新抗原 損傷肝細胞,15,病理,不能確診DILI，尤其是AIH仍不能排除時； 停藥后，肝臟生化指標仍持續(xù)上升或出現(xiàn)肝功能惡化； 停藥13個月，肝臟生化指標未降至峰值的50%或更低； 懷疑慢性或伴有其他慢性肝病時； 長期使用某些可能導(dǎo)致肝纖維化的藥物，如甲氨蝶呤等。,16,17,DILI 的臨床分型和表現(xiàn),病 程：急性DIL

5、I和慢性DILI 發(fā)病機制：固有型和特異質(zhì)型,受損靶細胞類型分類,18,臨床表現(xiàn),急性DILI 臨床表現(xiàn)通常無特異性 潛伏期差異很大，可短至1至數(shù)日、長達數(shù)月 多數(shù)患者可無明顯癥狀 血清ALT、AST及ALP、GGT不同程度的升高 部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適 淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等 少數(shù)患者發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多、關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn) 病情嚴重者可出現(xiàn)ALF或SALF,19,慢性DILI 在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH樣DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和膽管消失綜合征（VBD

6、S）等。 少數(shù)患者還可出現(xiàn)SOS/VOD及肝臟腫瘤等。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)。,臨床表現(xiàn),20,實驗室、影像和病理檢查,實驗室檢查 ALT、ALP、GGT 、Tbil、INR 影像 超聲、CT、MRI 、ERCP 病理檢查 新的生物標志物 細胞凋亡相關(guān)的 BM、細胞壞死相關(guān)的 BM、線粒體特異性 BM、與免疫應(yīng)答相關(guān)的 BM、反映膽汁淤積的 BM、與藥物代謝相關(guān)的 BM 等,21,診斷和鑒別診斷,診斷難點： 發(fā)病時間差異太大 臨床表現(xiàn)與用藥關(guān)系隱蔽 所謂病因未定肝炎，非甲非戊肝炎 忽視藥物性肝炎存在 無很好確診方法和診斷標準 診斷成立必須同時具備以下三點： 1.

7、用藥史； 2.肝損傷； 3.藥物與肝損傷之間的因果關(guān)系。,22,診斷要點,需注意排除其他病因所致肝損傷 當(dāng)有基礎(chǔ)肝病存在時，疊加的 DILI 易被誤認為原有肝病的發(fā)作或加重，需注意鑒別； 當(dāng)有多種病因存在時，更難診斷 DIL,23,因果關(guān)系評估方案,24,診斷流程,25,治療,基本治療原則： 1. 及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物； 2. 應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險； 3. 根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟?4. ALF/SALF等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。,26,停 藥,最為重要的治療措施(1A) 約95%患者可自行改善甚

8、至痊愈 少數(shù)發(fā)展為慢性 極少數(shù)進展為ALF/SALF,27,停藥原則,出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用藥物(1B) （1）血清ALT或AST8 ULN； （2）ALT或AST5 ULN，持續(xù)2周； （3）ALT或AST3 ULN，且TBil2 ULN或INR1.5； （4）ALT或AST3 ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔 吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒 細胞增多（5）,28,藥物治療,29,N-乙酰半胱氨酸 APAP引起的固有型DILI (1A) 早期ALF患者 (1A) 糖皮質(zhì)激素 超敏或自身免疫征象明顯、且停用肝 損傷藥物后生化指標改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的患者，并應(yīng)充分權(quán)衡治

9、療收益和可能 (1B),30,異甘草酸鎂 ALT明顯升高的急性肝細胞型或混合型DILI (1A) 雙環(huán)醇、甘草酸制劑、水飛薊素 輕-中度肝細胞損傷型和混合型DILI (2B) 熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸 膽汁淤積型DILI (2B) 低分子肝素 SOS/VOD早期應(yīng)用,31,DILI的預(yù)后,急性DILI預(yù)后良好； 慢性DILI好于非藥物性慢性肝損傷； 膽汁淤積型DILI停藥3個月3年恢復(fù)； 少數(shù)患者預(yù)后不良； 藥物性ALF/SALF病死率高。,32,Hys 定律,藥物誘發(fā)的肝細胞性黃疸是一種嚴重的病變，死亡率是10%50%。 其血清生化檢測征象是用藥后血清ALT水平高于正常值上限3倍和總膽紅素高于正常上限2倍，而血清堿性磷酸酶正常 美國FDA按此定律監(jiān)測判定藥物肝毒性(藥物警戒定律) 他索沙坦、地來洛爾,Hyman Zimmerman 1917-1999,33,預(yù)防,嚴格按病情需要合理選擇藥物種類、劑量和療程 用藥期間定期進行肝