1、特瑞普利單抗注射液聯(lián)合紫杉醇+順鉑對(duì)比安慰劑聯(lián)合紫杉醇+順鉑治療食管鱗癌晚期一線有效性和安全性的隨機(jī)、開放、多中心III期,食管鱗癌治療領(lǐng)域和培訓(xùn)方案,食管鱗癌治療領(lǐng)域培訓(xùn) -食管鱗癌概述 -食管鱗癌診斷、分期 -食管鱗癌治療 研究方案培訓(xùn) -研究總體設(shè)計(jì) -入排標(biāo)準(zhǔn) -研究用藥方案,培訓(xùn)內(nèi)容,食管鱗癌概述,食管癌在中國的發(fā)病率居第三位，死亡率居第四位。全球一半食管癌都在中國，中國是食道癌發(fā)生率和死亡率最高的國家。鱗狀細(xì)胞癌約占所有食管癌病例的90%，且大多發(fā)生于食管中段。相當(dāng)大一部分的早期ESCC患者在切除手術(shù)后，疾病會(huì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。 目絕大多數(shù)食管癌表現(xiàn)為一下兩個(gè)亞型:食管鱗狀細(xì)胞癌（ESC

2、C）和食管腺癌（EAC）。 食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）是由鱗狀細(xì)胞不典型增生發(fā)展而來。 食管腺癌（EAC）是由正常食管鱗狀上皮經(jīng)Barrett食管（BE）或不完整腸上皮化生演變而來。,-,食管鱗癌的診斷、分期,對(duì)于食管癌的診斷，柔性內(nèi)窺鏡活檢是主要方法。 食管鱗癌的分期根據(jù)腫瘤大小、侵犯范圍、有無轉(zhuǎn)移等分為期、期、期、期，期為食管鱗癌早期，期為食管鱗癌中期，期為食管鱗癌局部晚期，期為食管鱗癌晚期；不同時(shí)期的食管鱗癌其治療方法有所不同，建議患者積極治療，手術(shù)切除為主，早期根治性切除就可，中晚期以手術(shù)、放療和化療綜合治療為好，以免耽誤病情；顯微鏡下可見增生的上皮突破基膜向深層浸潤形成不規(guī)則條索形癌

3、巢；根據(jù)癌細(xì)胞的分化程度分為高、中、低分化。高分化的鱗狀細(xì)胞癌惡性程度低，而低分化的鱗狀細(xì)胞癌惡性程度高。,絕大多數(shù)的食道癌是食管鱗癌，遺傳因素和飲食習(xí)慣是食道癌的發(fā)病主要原因，不同時(shí)期的食管鱗癌治療方法也是不一樣的。早期的食管鱗癌主要的治療方法是根治性手術(shù)治療，手術(shù)以后還需要預(yù)防性化療和放療，防治腫瘤的復(fù)發(fā)。中晚期的食管鱗癌，主要的治療方法是化療、放療、免疫治療、靶向藥物治療、生物治療、PD-1治療等等。對(duì)于食道梗阻的病人，可以放置食管支架治療。,食管鱗癌的治療,特瑞普利單抗注射液聯(lián)合紫杉醇+順鉑對(duì)比安慰劑聯(lián)合紫杉醇+順鉑治療食管鱗癌晚期一線有效性和安全性的隨機(jī)、開放、多中心III期 未接受

4、過系統(tǒng)化療，或輔助化療結(jié)束6個(gè)月后進(jìn)展 具有1個(gè)可測(cè)量病灶 無法根治性治療的局部性晚期/復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性ESCC ECOG 01分,研究總體設(shè)計(jì),關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn),1.不可切除的局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移食管鱗癌 2.未接受過系統(tǒng)化療，或者輔助化療結(jié)束6個(gè)月后進(jìn)展 3.至少有一個(gè)可測(cè)量病灶,入選標(biāo)準(zhǔn),患者必須滿足下列所有標(biāo)準(zhǔn)方符合入選研究要求： 1 食管癌的入選標(biāo)準(zhǔn)： a) 經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的無法根治性治療的局部性晚期/復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性 ESCC； b) 既往未接受過對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤的系統(tǒng)性抗腫瘤治療； c) 既往接受過針對(duì)非轉(zhuǎn)移性疾病的輔助、新輔助化療/放療/放化療，以及根治性治療的患者，自末次治療結(jié)束后至少間

5、隔 6 個(gè)月無疾病復(fù)發(fā)（若既往輔助化療/放化療使用 TP 方案，則末次治療后至少間隔 12 個(gè)月無疾病復(fù)發(fā)）； d) 無大出血或者食管瘺的風(fēng)險(xiǎn)，比如病灶有較大的潰瘍，認(rèn)為是有大出血和食管瘺的風(fēng)險(xiǎn)，則不適合入組。直接侵犯相鄰器官如主動(dòng)脈或氣管（T4b疾?。┑氖茉囌邞?yīng)當(dāng)在入組前密切評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)，并需要在入組前咨詢申辦方。,入選標(biāo)準(zhǔn),2 一般入選要求： a) 簽署知情同意書； b) 年齡18 歲且75 歲的男性或女性； c) ECOG 評(píng)分為 0 或 1； d) 預(yù)期生存大于 3 個(gè)月； e) 同意提供既往儲(chǔ)存的腫瘤組織標(biāo)本或者進(jìn)行活檢以采集腫瘤病灶組織進(jìn)行生物標(biāo)志物分析。 f) 按 RECIST

6、1.1 標(biāo)準(zhǔn)判斷，至少有一個(gè)可測(cè)量病灶（只有在既往照射病灶在放療后出現(xiàn)明確疾病進(jìn)展，該病灶可作為可測(cè)量病灶）。 g) 良好的器官功能： 血液學(xué)：白細(xì)胞4109/L、中性粒細(xì)胞2109/L、血紅蛋白9 g/dL、血小板100109/L。,入選標(biāo)準(zhǔn),肝功能：膽紅素1.5 倍正常上限（ULN）（已知患 Gilbert 病且血清膽紅素水平3 倍 ULN 的患者可入組），AST 和 ALT2.5 倍 ULN（如果發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，則 AST /ALT5 倍 ULN），且堿性磷酸酶3 倍 ULN（如果發(fā)生肝或骨轉(zhuǎn)移，ALP5 倍 ULN）；白蛋白3g / dL； 國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）或凝血酶原時(shí)間（PT）或

7、活化部分凝血活酶時(shí)間（aPTT）1.5 倍 ULN。 腎功能：血清肌酐1.5 倍 ULN 且根據(jù) Cockcroft-Gault 腎小球?yàn)V過率預(yù)估值：肌酐清除率60 mL/min,入選標(biāo)準(zhǔn),符合以下各項(xiàng)的女性患者有資格入選并參與研究： 無生育能力（如生理上不能妊娠），符合如下任一條件的女性： 已行子宮切除術(shù)， 已行雙側(cè)卵巢切除術(shù)（卵巢切除術(shù)）， 已行雙側(cè)輸卵管結(jié)扎，或者絕經(jīng)后（停經(jīng)總時(shí)間1 年）。 具有生育能力，在篩選時(shí)（研究藥品首次給藥前 7 天內(nèi)）血清妊娠試驗(yàn)陰性，并且從進(jìn)入研究前和整個(gè)研究期間，直至研究藥品末次用藥后 60 天，采取充分的避孕措施。根據(jù)避孕產(chǎn)品的說明和醫(yī)生的指示持續(xù)采取的

8、充分避孕措施定義如下： 證實(shí)避孕失敗率低于每年 1%的宮內(nèi)節(jié)育器。 雙重屏障避孕是指帶有殺精膠凍、泡沫、栓劑或薄膜的避孕套；或帶有殺精劑的避孕膜；或男性用避孕套和避孕膜。,符合下列任何一條標(biāo)準(zhǔn)的患者將不得進(jìn)入本項(xiàng)研究： 1 癌癥特異性排除標(biāo)準(zhǔn)： a) 篩選期間的 CT 或磁共振（MRI）評(píng)估和既往影像學(xué)評(píng)估確定的活動(dòng)性或未治療的 CNS 轉(zhuǎn)移（例如，腦或軟腦膜轉(zhuǎn)移）。既往接受過腦或軟腦膜轉(zhuǎn)移治療，且已穩(wěn)定2 個(gè)月，隨機(jī)化前已停止全身性激素治療（ 10mg /d 潑尼松或等效藥物）4 周的患者可以參加研究。 b) 未控制的腫瘤相關(guān)疼痛； c) 未控制的胸腔積液、心包積液，或需要反復(fù)引流的腹水（一

9、月一次或更頻繁）；允許患者留置導(dǎo)管（如 PleurX）； d) 無法控制的或癥狀性高鈣血癥（ 1.5 mmol/L 離子鈣或鈣 12 mg/dL 或校正后血清鈣 ULN）；,e) 隨機(jī)分配前 5 年內(nèi)患有除食管癌外的惡性腫瘤病史，但轉(zhuǎn)移或死亡風(fēng)險(xiǎn)可忽略不計(jì)例如預(yù)期 5 年總生存率 90%，且經(jīng)治療后預(yù)期可痊愈的惡性腫瘤除外，如已適當(dāng)治療的宮頸原位癌、基底或鱗狀細(xì)胞皮膚癌、接受根治性手術(shù)治療的局限性前列腺癌，以及根治性手術(shù)治療的導(dǎo)管原位癌； f) 入組前 4 周內(nèi)接受過姑息性放療，或 8 周內(nèi)接受過放射性藥物治療，但針對(duì)骨轉(zhuǎn)移病灶的局部姑息性放療除外；若有適合姑息性放療的癥狀性病灶（如骨轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)

10、移侵犯神經(jīng)），應(yīng)在入組前進(jìn)行治療?；颊咧暗姆暖熡绊懸鸦謴?fù)，未要求最短恢復(fù)期。 g) 多節(jié)段椎體,髂骨等骨轉(zhuǎn)移,容易引起骨折、有截癱風(fēng)險(xiǎn)的骨轉(zhuǎn)移患者，影響后續(xù)隨訪。 h) 單個(gè)肝轉(zhuǎn)移病灶5cm 或肝臟轉(zhuǎn)移灶負(fù)荷約占整個(gè)肝臟體積的 50%以上。 i) 已知內(nèi)鏡下趨于完全梗阻需要介入治療或手術(shù)治療解除梗阻的患者。 j) BMI 小于 17.5，或研究治療首次給藥前約 2 個(gè)月內(nèi)，體重減少10%。,排除標(biāo)準(zhǔn),2 一般醫(yī)學(xué)排除標(biāo)準(zhǔn)： a) 處于妊娠、哺乳期或計(jì)劃在研究期間懷孕的婦女； b) 對(duì)嵌合或人源化抗體或融合蛋白有嚴(yán)重變應(yīng)性、過敏反應(yīng)或其他超敏反應(yīng)病史； c) 已知對(duì)由中國倉鼠卵巢細(xì)胞生產(chǎn)的生物

11、藥品或 JS001 制劑任何成分過敏或有超敏反應(yīng)； d) 自身免疫性疾病病史，包括但不限于重癥肌無力、肌炎、自身免疫性肝炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、抗磷脂綜合征相關(guān)的血管血栓形成、Wegeners 肉芽腫病、干燥綜合征、格林巴利綜合征、多發(fā)性硬化、血管炎、腎小球腎炎等； 甲狀腺機(jī)能減退但接受穩(wěn)定劑量的甲狀腺激素替代療法的患者可入選本研究（甲狀腺功能減退的替代治療見附錄 6）； 通過穩(wěn)定劑量的胰島素給藥方案治療后，血糖得以控制的 1 型糖尿病患者，可入選本研究；,排除標(biāo)準(zhǔn), 患有濕疹、銀屑病、慢性單純性苔蘚或僅有白癜風(fēng)皮膚病表現(xiàn)的患者（如，患有銀屑病性關(guān)節(jié)炎的患者從研究中排除）

12、如果符合以下條件，則允許入選本研究： o 皮疹覆蓋面積必須小于體表面積（BSA）的 10%； o 基線時(shí)疾病已充分控制且僅需低效價(jià)的局部類固醇治療； o 過去 12 個(gè)月內(nèi)基礎(chǔ)疾病未出現(xiàn)急性加重不需要 PUVA（補(bǔ)骨脂素加紫外線 A 輻射）、甲氨喋呤、類視黃醇、生物制劑、口服鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、高效價(jià)或口服類固醇治療。 e) 患有特發(fā)性肺纖維化病史、機(jī)化性肺炎（如閉塞性細(xì)支氣管炎）、藥物性 肺炎、特發(fā)性肺炎、間質(zhì)性肺炎或胸部 CT 掃描篩選時(shí)發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性肺炎證據(jù)； f) 人類免疫缺陷病毒（HIV）檢測(cè)結(jié)果呈陽性的患者； g) 乙型肝炎（已知 HBV 表面抗原 HBsAg 陽性且各研究中心檢測(cè)的 H

13、BV DNA 1000cps/ml 或 200IU/ml 或其正常值上限）或丙肝患者：,排除標(biāo)準(zhǔn), 既往乙肝病毒（HBV）感染或 HBV 感染已治愈的患者定義為乙肝核 心抗體（HBcAb）陽性且 HBsAg 陰性，必須對(duì)該類患者實(shí)施 HBV 脫氧核糖核酸（DNA）檢測(cè),只有在 HBV DNA 陰性(HBV DNA 1000cps/ml 或 200IU/ml 或低于其正常值上限)時(shí)有資格參加本研究。； 丙肝病毒（HCV）抗體呈陽性的患者中，僅聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）HCV 核糖核酸（RNA）呈陰性的患者可參與本項(xiàng)研究。 h) 患有活動(dòng)性肺結(jié)核的患者（臨床診斷包括臨床病史、體格檢查和影像學(xué)發(fā) 現(xiàn)，以

14、及根據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)療常規(guī)進(jìn)行的 TB 檢查）； i) 隨機(jī)分配前 4 周內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重感染，包括但不限于需住院治療的感染并發(fā)癥、菌血癥、重癥肺炎等； j) 隨機(jī)分配前 2 周內(nèi)接受過口服或靜脈注射抗生素治療；接受預(yù)防性抗生素治療（如為預(yù)防尿路感染或預(yù)防慢性阻塞性肺疾病加重）的患者可入組。,排除標(biāo)準(zhǔn),k) 重要的心血管疾病，如紐約心臟病學(xué)會(huì)定義的心臟疾?。↖I 級(jí)或更高）、 隨機(jī)分配前 3 月內(nèi)發(fā)生的心肌梗塞、不穩(wěn)定性心律失常、不穩(wěn)定型心絞痛、 腦血管意外或一過性腦缺血發(fā)作；已知患有冠狀動(dòng)脈疾病、不符合上述標(biāo) 準(zhǔn)的充血性心力衰竭、或左心室射血分?jǐn)?shù) 50%的患者，必須接受主治醫(yī)生 認(rèn)為最佳的穩(wěn)定治療方案治療

15、，必要時(shí)可咨詢心臟病專家； l) 隨機(jī)分配前 28 天內(nèi)接受過大型手術(shù)（診斷性手術(shù)除外），或預(yù)期將在研究期間接受大型手術(shù)； m) 既往接受過同種異體骨髓移植或?qū)嶓w器官移植； n) 隨機(jī)分配前 4 周內(nèi)使用過減毒活疫苗，或預(yù)計(jì)研究期間需要使用此種減毒活疫苗 o) 任何其它疾病、代謝障礙、體檢結(jié)果或?qū)嶒?yàn)室檢查異常結(jié)果，并有理由懷 疑可能導(dǎo)致禁忌使用試驗(yàn)藥物、或影響研究結(jié)果可靠性、或使患者處于高 風(fēng)險(xiǎn)的治療并發(fā)癥的疾病或病癥；,排除標(biāo)準(zhǔn),3 與用藥相關(guān)的排除標(biāo)準(zhǔn)： a) 在研究藥物首次給藥前 2 周內(nèi)曾接受批準(zhǔn)抗腫瘤適應(yīng)癥的批準(zhǔn)的中成藥。； b) 在隨機(jī)分配前 28 天內(nèi)，接受了其他試驗(yàn)藥物治療或參

16、與其他治療目的的臨床研究；包括簽署了其他試驗(yàn) ICF，篩選失敗也不可以入組。 c) 既往接受過免疫檢查點(diǎn)阻斷療法，如抗-程序性死亡受體-1（抗-PD-1）和抗PD-L1 治療性抗體治療； d) 在隨機(jī)分配前 4 周內(nèi)或 5 個(gè)藥物半衰期（t1/2）內(nèi)（以長者為準(zhǔn)）接受過全身免疫刺激劑治療包括但不限于干擾素（IFN）或白介素-2；既往治療中允許接種癌癥疫苗； e) 隨機(jī)分配前 2 周內(nèi)，接受過全身免疫抑制藥物治療（10 mg/d 潑尼松等效藥物），包括但不限于潑尼松、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗腫瘤壞死因子（TNF）藥物；,排除標(biāo)準(zhǔn), 對(duì)于接受過短期、小劑量、全身性免疫抑制劑治療的

17、患者（例如因惡心給予一次劑量的地塞米松），經(jīng)研究者與醫(yī)學(xué)監(jiān)查員協(xié)商，并經(jīng)醫(yī)學(xué)監(jiān)查員批準(zhǔn)后，可參與本項(xiàng)研究； 使用吸入式皮質(zhì)類固醇治療慢性阻塞性肺疾病的患者、鹽皮質(zhì)激素類（如氟氫可的松）治療直立性低血壓的患者，和使用低劑量糖皮質(zhì)激素（10mg /d 潑尼松或等效藥物）補(bǔ)充劑治療腎上腺皮質(zhì)功能減退的患者可以入組。 f) 在隨機(jī)分配前 2 周內(nèi)曾接受粒細(xì)胞集落刺激因子、促紅細(xì)胞生成素等造血生長因子或輸血等治療的患者； 4 與化療相關(guān)的排除標(biāo)準(zhǔn)： a) 存在順鉑、卡鉑或其它含鉑化合物過敏反應(yīng)史； b) 輔助化療/放化療使用過紫杉醇聯(lián)合順鉑方案（2 周期），或順鉑累積暴露劑量300mg/m2，新輔助放療

18、使用 TP 方案增敏患者除外； c) 按常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）v5.0 分類為 2 級(jí)及以上的周圍神經(jīng)病變。,研究用藥方案,研究藥物給藥方法 本研究的研究藥物包括 JS001 和安慰劑。研究期間患者將隨機(jī)接受 JS001 或安慰劑，240 mg/次，每 3 周一次，每個(gè)周期的第 1 天給藥。 患者將在受監(jiān)測(cè)的環(huán)境下接受 240 mg 特瑞普利單抗注射液(JS001)/安慰劑靜脈輸注給藥，每 3 周給藥一次，該環(huán)境下配備有專門人員和充足的設(shè)備/藥物，可隨時(shí)管理患者可能發(fā)生的嚴(yán)重反應(yīng)。240 mg 的特瑞普利單抗注射液(JS001)/安慰劑在 100 mL0.9% 氯化鈉溶液輸注袋中經(jīng)靜脈輸注（IV）給藥 60 分鐘以上，隨后是 60 分鐘的觀察期（僅最初 2 個(gè)周期需要）。若最初 2 個(gè)周期未發(fā)生具臨床意義的注射相關(guān)不良反應(yīng)，允許后續(xù)以 30(10)