1、糖尿病腎病，清原市中醫(yī)院腎內(nèi)科名位，糖尿病腎病(DN)是指以腎小球硬化、微血管損傷為主的腎小球病變。糖尿病腎病的嚴(yán)重性1。DN發(fā)病率在美國(guó)和歐洲都很高，DM是ESRD最常見的單一原因。DM的發(fā)病率延長(zhǎng)了DM患者的壽命，美國(guó)DN的發(fā)病率在過(guò)去10年中增加了150%，在新的ESRD患者中占DN牙齒的40%。2.DN治療費(fèi)用1997年伴隨DN的ESRD費(fèi)用超過(guò)1.56億美元，DN透析費(fèi)約為每人51，000美元，比鄭智薰DN高12，000美元。DN發(fā)病率和發(fā)病率，DN的自然病(1)，未接受特殊干預(yù)治療的1型DM 1，微量白蛋白：80% 2，微量白蛋白臨床蛋白尿(林爽DN): 1020% (1015年)

2、林爽DN: G診斷中微量白蛋白和林爽DN牙齒高的實(shí)際病態(tài)已經(jīng)多年蛋白尿的原因不單一(鄭智薰DM性)2。在沒有特殊干預(yù)的情況下治療美白蛋白尿的林爽DN 20%(20年內(nèi))20%ESRD 3。老年2型DM牙齒CHD多CHD治療改善生命延續(xù)ESRD、ESRD DN有家族聚集現(xiàn)象：DN患者的DM同胞腎病發(fā)生率是無(wú)DN牙齒DM同胞的5倍。遺傳標(biāo)記，(1)紅細(xì)胞內(nèi)鈉-鋰逆轉(zhuǎn)活性在蛋白尿患者中升高。(2)血管轉(zhuǎn)換酶基因的DNA序列差異可能影響易感性。(3) DN的基因研究1)白細(xì)胞介素6(IL-6)活動(dòng)區(qū)多態(tài)性與2型DN的危險(xiǎn)性有關(guān)。2)結(jié)合glovin基因多態(tài)性和DN的關(guān)聯(lián)性等基因是主要危險(xiǎn)因素。3)血管

3、內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)基因多態(tài)性與DN相關(guān)，VEGF基因突變與微血管病變相關(guān)。4)纖維蛋白溶解酶促變性劑(PAI-1)，基因啟動(dòng)領(lǐng)域常見的4G/5G多態(tài)性是DN的危險(xiǎn)因素。5)對(duì)腎臟內(nèi)腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)牙齒DN的發(fā)生起決定性作用。在血管緊張素下降的過(guò)程中，胞氨酰胺酶基因多態(tài)性與腎臟疾病相關(guān)，A等基因也是DN的危險(xiǎn)因素。(b)受代謝和血液動(dòng)力的影響，高過(guò)濾因素(1)血糖升高。(2)色氨酸和GH水平增加。(3)蛋白質(zhì)攝取太多。(4)山梨醇生產(chǎn)得太多。(。(5)兒茶酚胺和PGE生產(chǎn)及血管反應(yīng)性異常；(6)心房鈉尿肽可促進(jìn)GFR增加。7)內(nèi)皮舒張因子、一氧化氮會(huì)導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)性DM動(dòng)物的腎血管擴(kuò)

4、張。(。(8)緩慢刺激增加，(3)腎小球?yàn)V過(guò)屏障功能改變，腎小球基底膜(GBM)牙齒蛋白過(guò)濾功能選擇性下降的GBM綜合效應(yīng)可以看作是有55.5nm(5055A)微濾膜的負(fù)電荷屏障。分子大小選擇性和電荷極性選擇性。(1) DM市硫酸肝素和唾液的減少電荷屏障損傷；(2)晚期患者非酶糖化的增加(3)血糖控制不好，腎小球毛細(xì)管靜水壓梯度提高。(4)蛋白質(zhì)的非酶糖化，蛋白質(zhì)的氨基與葡萄糖分子的醛相結(jié)合，形成醛胺AEGS:1，分子間氣孔變大，硫酸乙酰肝素合成減少基底膜增殖。2.基質(zhì)蛋白糖化后與血管外可溶性蛋白(如LDL對(duì)IgG、IgM等)結(jié)合，可實(shí)現(xiàn)糖化LDL去除障礙動(dòng)脈粥樣硬化。3、氣質(zhì)AGEs積累損傷

5、輸血管因子的正常功能。AGEs可以清除NO。沒有減少，血管收縮，細(xì)胞增殖。上述結(jié)果表明，AGEs影響腎小球基底膜的功能，腎小球基底膜增厚，血管壁細(xì)胞增殖，血管腔狹窄和阻塞。此外，基底膜纖維粘合蛋白糖化減少膠原纖維間的正常結(jié)合，使腎小球?yàn)V過(guò)孔變大。，(5)多元醇途徑活性增加和肌醇代斯障礙(1)細(xì)胞腫脹破裂，妨礙細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能(2)肌醇代斯：山梨醇損傷細(xì)胞膜結(jié)果：細(xì)胞內(nèi)肌醇細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能變化細(xì)胞膜磷酸肌醇合成(Na -K -ATP酶活性)，葡萄糖，山梨醇葡萄糖和山梨醇葡萄糖2型DM合并DN也出現(xiàn)腎性高血壓，但大部分是原發(fā)性高血壓。糖尿病合并高血壓的因素：胰島素抵抗、高胰島素血癥、肥胖、脂肪代謝異常

6、、環(huán)境因素。(1)胰島素刺激自身的生長(zhǎng)刺激作用和其他生長(zhǎng)因子(如IGF)，使動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖，進(jìn)行脂質(zhì)合成。(2)高脂素血癥會(huì)增加遠(yuǎn)曲小管對(duì)水鈉的吸收(3)胰島素興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)，兒茶酚胺反應(yīng)會(huì)增加心臟倍血量和周圍血管收縮高血壓(4)高脂素調(diào)節(jié)細(xì)胞運(yùn)輸，細(xì)胞內(nèi)Ca會(huì)增加小動(dòng)脈平滑肌，從而增加對(duì)加壓物質(zhì)的反應(yīng)。(5)高胰島素促進(jìn)肝合成VLDL，脂蛋白脂酶活性VLDL去除降低動(dòng)脈硬化，(7)激素和細(xì)胞因子1。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-):是腎臟硬化的主要參與者，可以調(diào)節(jié)TGF-細(xì)胞肥大，胞外基質(zhì)成分的形成。TGF-1 mRNA在DN患者的腎臟孔中表達(dá)增加，與高血糖度及硬化指數(shù)密切相關(guān)。2 .蛋白激酶

7、C (PKC) PKC廣泛存在于人體組織細(xì)胞中，可以磷酸化細(xì)胞內(nèi)的多種蛋白質(zhì)，控制細(xì)胞內(nèi)的一系列生理生化過(guò)程。PKC激活是與DM并發(fā)癥相關(guān)的很多過(guò)程，包括血管通透性、血流、生長(zhǎng)因子、氣膜合成。PKC激活后抑制NO合成酶活性，NO激活血小板血小板聚集血栓，引起cGMP生成微血管動(dòng)力變化，提高PAI-1含量及活性纖維溶血粘度。細(xì)胞因子生長(zhǎng)因子基底膜增厚，增加通透性。DN具有不同的PKC激活亞型。3 .血管緊張素：隨著腎小球內(nèi)Ang牙齒的增加，可能導(dǎo)致相對(duì)出口動(dòng)脈的收縮。Ang是腎臟生長(zhǎng)因子和纖維化因子，刺激基質(zhì)生成。4.內(nèi)皮素-1:內(nèi)皮素刺激機(jī)制是通過(guò)Ang的作用和TGF-活性的增加而實(shí)現(xiàn)的。(8

8、)其他參數(shù)1。NO可以降低腎小球前血管張力，引起超濾，增加DM大鼠尿液中NO的代斯產(chǎn)物。2.胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1):在DM性腎臟肥大中起作用。3.生長(zhǎng)激素：過(guò)度表達(dá)GH的轉(zhuǎn)基因鼠標(biāo)具有與DN相似的腎小球肥大和腎小球硬化。4.白細(xì)胞介素：腎臟活體檢查告訴我們白細(xì)胞介素在DN中起作用。5.高糖和糖尿病狀態(tài)增加氧化產(chǎn)物，減少自由基清除。糖化終末產(chǎn)物，腎小球高過(guò)濾肥大，氧化應(yīng)激，糖尿病腎病，PKC，多元醇途徑活性，TGF-，Ang-，GH/IGF- NO白細(xì)胞介素，高血壓，高脂血癥，吸煙，吸煙，糖尿病腎病的降壓治療，UKPDS:調(diào)節(jié)血壓結(jié)果嚴(yán)格控制血壓組144/82。一般來(lái)說(shuō)，嚴(yán)格控制血壓組1

9、54/87有助于微血管。ACEI治療DN降壓機(jī)制阻斷Ang切換Ang釋放AT的后效。Ald鈉阻斷兒茶酚胺血管舒張期的緩解。NO和輸血慣性前列腺素合成增加，ACEI對(duì)DM患者使用的優(yōu)點(diǎn)包括減少UAE，防止或減緩DN發(fā)生，提高胰島素敏感性，降低胰島素抵抗，改善糖代謝，防止腎臟內(nèi)AT產(chǎn)生。擴(kuò)張小動(dòng)脈，降低小球的內(nèi)壓，抑制AT，抑制腎組織局部多種細(xì)胞因子。例如，TGF-腎小球基底膜增厚抑制，防止負(fù)電荷損失，降低通透性，減少UAE，性功能和自主神經(jīng)功能，ACEI治療DN的很多研究表明，ACEI可以降低UAE，療效不依賴血壓，可以改變大量的研究對(duì)象。例部分高血壓研究藥：腸妥普利、賴諾普利、埃納普利、羽化、

10、雷米普利追蹤：18年結(jié)果顯示，MAU臨床腎病的危險(xiǎn)性平均降低了62%。據(jù)調(diào)查，大部分UAE明顯減少。部分MAU正常UAE比對(duì)照組高3倍。ACEI 2型DN的研究時(shí)間：13年或47年研究對(duì)象：MAU正常血壓或高血壓藥物：依那普利、賴諾普利、錫拉普利主要結(jié)果：1。ACEI延遲MAU林爽DN 2。GFR下降速度緩解3。UAE穩(wěn)定或減少，血管收縮，血管增厚，內(nèi)皮功能障礙，左室肥厚，纖維化，重塑，細(xì)胞凋亡，心臟，腎小球?yàn)V過(guò)率，蛋白尿，醛固酮釋放，腎小球硬化，AT，腎臟，高血壓，心力衰竭其中，MARVAL研究具有特殊的意義。MARVAL研究(薩爾坦減少微量蛋白尿研究)，332例患者被選為大門組(169例)

11、80mg/d完成實(shí)驗(yàn)(146例)氨氯地平組(163例)5mg/d完成實(shí)驗(yàn)(145例)。大門組經(jīng)過(guò)24周的治療，AER牙齒減少了44%，安洛地平組減少了8%。2.大文鳥恢復(fù)到正常的白蛋白尿水平，比氨氯地平組的患者多。大門組下降到正常的白蛋白尿水平29.9%，安洛地平組下降到14.5%。3.高血壓阿祖和正常血壓組、大門引起的UAER減少幅度均明顯大于氨氯地平組。MARVAL研究的臨床意義，MARVAL是評(píng)價(jià)對(duì)RAS系統(tǒng)藥物的真正降壓無(wú)關(guān)的腎臟保護(hù)作用研究的第一次評(píng)價(jià)。1.大門的對(duì)照藥物是氨氯地平，兩者的降壓作用相似，大門顯示出良好的腎臟保護(hù)作用，對(duì)高血壓和正常血壓子組患者的腎臟保護(hù)作用，說(shuō)明腎臟保

12、護(hù)作用獨(dú)立或超越降壓。2.對(duì)科舉ACEI及其他ARB的研究與安慰劑形成了很多對(duì)照，也沒有設(shè)置正常血壓子組，因此不能判斷ARB腎臟保護(hù)作用與降壓作用無(wú)關(guān)。RENAAL Study對(duì)象：2英寸DM 1513例，跟蹤34年組：常規(guī)降壓組羅薩坦常規(guī)降壓組比較結(jié)果：UAE排泄率35% P0.001發(fā)生最終孟美岐DN風(fēng)險(xiǎn)降低25% P=0.002，與ACEI和ARB聯(lián)合DM首先，首選ACEI，AIIRA，非牛吡啶CCB，在需要的時(shí)候加入少量利尿劑，阻斷劑或阻斷劑2，提倡每天一次的長(zhǎng)效制劑。這有患者容易接受的優(yōu)點(diǎn)，降壓作用順暢，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，短效藥可以避免因泄漏服或夜間突發(fā)性血壓上升而導(dǎo)致心血管猝死的危險(xiǎn)。3

13、.藥物劑量要從小劑量開始，減少不良反應(yīng)。例如，患者對(duì)單一藥物的反應(yīng)更好，為了達(dá)到目標(biāo)血壓，患者忍受時(shí)需要增加劑量。如果仍達(dá)不到理想的血壓，提倡合用藥，可用藥從少量開始。幾個(gè)茄子要點(diǎn)：1，DBP55字(有高血壓或沒有)心血管危險(xiǎn)因素(如心血管病歷、血脂異常、MAU、吸煙)，使用ACEI，心血管事件的危險(xiǎn)6，最近的心境，阻斷劑，死亡率減少7，老年人限制蛋白0，飲食療法對(duì)DN的影響35例DN的參考值，戒煙是心血管疾病的因素，2型DN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，如果加速腎功能惡化，單戒煙可以將腎病的進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)降低36%。據(jù)地質(zhì)治療組回顧分析(13項(xiàng)研究，DM 253例)，他汀類藥物可以降低尿蛋白，保護(hù)GFR。臨床和實(shí)驗(yàn)研究都證明血脂異常和DN病的發(fā)展有密切的關(guān)系。對(duì)多種腎臟疾病動(dòng)物模型的研究表明，進(jìn)行脂肪藥干預(yù)治療可以大大改善腎臟