1、鹽酸納曲酮片增加酒精依賴適應(yīng)癥項(xiàng)目可行性研究報(bào)告鹽酸納曲酮片增加酒精依賴適應(yīng)癥可行性研究報(bào)告二 O 二 O 年七月北京華素制藥股份有限公司3目錄第一章總論1第一節(jié)項(xiàng)目概況1第二節(jié)項(xiàng)目建設(shè)單位概況2第三節(jié)項(xiàng)目建設(shè)目標(biāo)3第四節(jié)可行性研究報(bào)告編制依據(jù)4第二章項(xiàng)目提出的背景及建設(shè)的必要性5第一節(jié)項(xiàng)目提出的背景5第二節(jié)項(xiàng)目建設(shè)的必要性7第三章市場分析與投資前景8第一節(jié)市場分析8第二節(jié)投資前景10第四章項(xiàng)目實(shí)施方案11第一節(jié)主要研究內(nèi)容11第二節(jié)實(shí)施方案11第五章項(xiàng)目組織管理21第六章項(xiàng)目實(shí)施進(jìn)度安排22第七章投資估算及資金籌措23第一節(jié)投資估算23第二節(jié)資金籌措23第八章效益分析24第九章風(fēng)險(xiǎn)分析26第

2、一節(jié)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別26第二節(jié)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)27第三節(jié)風(fēng)險(xiǎn)防范措施27第十章結(jié)論29第一章總論第一節(jié)項(xiàng)目概況一、項(xiàng)目名稱鹽酸納曲酮片增加酒精依賴適應(yīng)癥項(xiàng)目二、建設(shè)地點(diǎn)北京市豐臺(tái)區(qū) 北京華素制藥股份有限公司研發(fā)中心三、建設(shè)內(nèi)容本項(xiàng)目擬增加鹽酸納曲酮片酒精依賴適應(yīng)癥，主要通過完成鹽酸納曲酮片的仿制藥一致性評價(jià)的方式增加；仿制藥一致性評價(jià)研究包括原料及制劑的藥學(xué)研究、原料藥及制劑的質(zhì)量研究以及生物等效性的體內(nèi) BE 研究。包括原料的質(zhì)量分析，制劑的小試、中試、生產(chǎn)工藝驗(yàn)證以及不同研究階段的質(zhì)量研究，體內(nèi)生物等效 BE 研究，最終實(shí)現(xiàn)鹽酸納曲酮酒精依賴適應(yīng)癥的增加。四、總投資本項(xiàng)目總投資估算為 1,610 萬元，其

3、中藥學(xué)研究（含制劑、質(zhì)量研究及設(shè)備購置）1,300 萬元，生物等效的體內(nèi)研究 300 萬元，申報(bào)審評費(fèi) 10 萬元。五、經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益評價(jià)本項(xiàng)目為非生產(chǎn)項(xiàng)目，實(shí)施期內(nèi)不直接產(chǎn)生經(jīng)濟(jì)效益，但研發(fā)項(xiàng)目獲批上市后將取得良好的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的2018 全球酒精與健康報(bào)告顯示，中國酒精使北京華素制藥股份有限公司31用障礙（包括酒依賴及酒精有害使用）的 12 個(gè)月患病率為 4.4%， 其中男性為 8.4%，女性為 0.2%；酒精依賴的 12 個(gè)月患病率為 2.3%，其中男性為 4.4%，女性為 0.1%。該報(bào)告特別關(guān)注了中國酒精性肝病（ALD）的上升趨勢。依據(jù)以上數(shù)據(jù)推測我國有酒

4、精使用障 礙人群約 6,000 萬，而酒精依賴人群近 4,000 萬，因此該項(xiàng)目研發(fā)完成后，將使廣泛的人群受益，能降低酒精使用障礙和酒精依 賴相關(guān)社會(huì)問題的發(fā)生率。同時(shí)從一致性評價(jià)的角度看，可提高產(chǎn)品競爭力，擴(kuò)大產(chǎn)品在戒毒市場的占有率，對企業(yè)發(fā)展起到推動(dòng)作用。第二節(jié)項(xiàng)目建設(shè)單位概況一、建設(shè)單位名稱北京華素制藥股份有限公司二、單位法定代表人侯占軍三、建設(shè)單位概況1989 年 11 月，北京華素制藥股份有限公司（以下簡稱：北京華素制藥）以北京四環(huán)制藥廠的名稱注冊成立，經(jīng)過多年的發(fā)展，于 2007 年更名為北京華素制藥股份有限公司。北京華素制藥始終本著“依靠科技進(jìn)步、依托軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院、走高科技發(fā)展

5、之路”的主要原則，不斷向市場推出新藥、特藥。目前擁有 19 種新藥，包括國家一類新藥 2 種，二類新藥（原）5 種。在神經(jīng)精神類、心血管類、口腔咽喉類藥品生產(chǎn)、營銷方面具有明顯的競爭優(yōu)勢?，F(xiàn)設(shè)有處方藥事業(yè)部、非處方藥和保健品事業(yè)部、生產(chǎn)研發(fā)事業(yè)部三個(gè)業(yè)務(wù)部門及人力資源部、財(cái)務(wù)部、行政部、信息部和業(yè)務(wù)發(fā)展部等五個(gè)職能部門?，F(xiàn)有 900 多名員工，其中： 銷售人員占 75%，生產(chǎn)研發(fā)人員占 20%，大專以上學(xué)歷者 60%， 專業(yè)結(jié)構(gòu)以醫(yī)學(xué)、藥學(xué)為主，兼有市場營銷、企業(yè)管理、財(cái)務(wù)管理等專業(yè)。中層以上管理人員大學(xué)本科以上學(xué)歷占 95%。自建廠以來就以其嚴(yán)格的質(zhì)量管理體系在業(yè)內(nèi)聞名，2013 年更是所有

6、制劑劑型品種全部通過了新版 GMP，隨后每年 GMP 復(fù)核檢查均符合要求。良好的質(zhì)量基礎(chǔ)造就了北京華素制藥良好的品牌美譽(yù)度，北京華素制藥銷售收入和利潤近幾年都有了快速增長，“華素”品牌更連續(xù)多次被認(rèn)定為北京市著名商標(biāo)，并且是中國馳名商標(biāo)。多年來，北京華素制藥內(nèi)抓管理、外拓市場，重合同、守信譽(yù)，取得了良好的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。第三節(jié)項(xiàng)目建設(shè)目標(biāo)本項(xiàng)目將嚴(yán)格按照國家新增適應(yīng)癥的法規(guī)政策要求，制定本項(xiàng)目的研發(fā)策略，首先評估原研在該領(lǐng)域有充分的臨床有效性和安全性研究，再者該適應(yīng)癥的用法用量與我公司已上市阿片防復(fù)吸適應(yīng)癥一致，不存在人種的代謝差異，因此初步判斷該項(xiàng)目可以通過完成仿制藥一致性評價(jià)的方式增加

7、酒精依賴適應(yīng)癥。根據(jù)仿制藥一致性評價(jià)的要求，開展全面的體外藥學(xué)研究評價(jià)和體內(nèi)生物等效性研究（BE），期間將在體外藥學(xué)研究結(jié)束后提交 BE 備案，取得備案號(hào)；體內(nèi) BE 研究結(jié)束后，取得生物等效的臨床研究報(bào)告，申報(bào) CDE 并取得仿制藥一致性評價(jià)通過的補(bǔ)充申請批件。項(xiàng)目實(shí)施完成后，本公司的鹽酸納曲酮片達(dá)到與原研質(zhì)量和療效一致，實(shí)現(xiàn)原研的可替代，從而增加酒精依賴適應(yīng)癥，擴(kuò)大的患者人群，拓寬市場，促進(jìn)北京華素制藥的快速發(fā)展。第四節(jié)可行性研究報(bào)告編制依據(jù)1、中華人民共和國國民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展第十三個(gè)五年規(guī)劃綱要2、醫(yī)藥工業(yè)“十三五”規(guī)劃3、國家有關(guān)法律、法規(guī)、規(guī)劃及產(chǎn)業(yè)政策4、現(xiàn)行有關(guān)技術(shù)經(jīng)濟(jì)規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)

8、和定額資料5、國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見（國發(fā)201544 號(hào)）6、2016 年 3 月 5 日發(fā)布的國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見7、國家食藥總局關(guān)于落實(shí)國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見有關(guān)事項(xiàng)的公告（2016 年第 106 號(hào)）8、赫爾辛基宣言9、中華人民共和國藥品管理法10、國家臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范11、以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則第二章項(xiàng)目提出的背景及建設(shè)的必要性第一節(jié)項(xiàng)目提出的背景一、酒精依賴適應(yīng)癥的研發(fā)現(xiàn)狀原募集資金項(xiàng)目“鹽酸納曲酮片增加酒精依賴適應(yīng)癥”的研發(fā)計(jì)劃是 2018 年

9、 10 月開展驗(yàn)證性臨床研究，但由于依照北京市政府的相關(guān)要求，2017 年北京華素制藥原料藥生產(chǎn)車間搬遷河北滄州生物醫(yī)藥園，導(dǎo)致該品種原料藥至今停產(chǎn)，臨床試驗(yàn)藥物無法制備，因此項(xiàng)目計(jì)劃未能按期執(zhí)行。近年來國內(nèi)開展阿坎酸、戒酒硫等新藥品種抗酒精依賴臨床試驗(yàn)均以失敗告終，其主要原因是臨床試驗(yàn)難度大，治療終點(diǎn)指標(biāo)難以確定，臨床病人脫靶現(xiàn)象嚴(yán)重。文獻(xiàn)顯示，酒精成癮依賴的作用機(jī)制如下：酒精間接興奮阿片類受體，產(chǎn)生嗎啡樣效應(yīng)；酒精提高阿片受體對內(nèi)源性阿片物質(zhì)的敏感性；酒精代謝產(chǎn)物乙醛與兒茶酚胺結(jié)合可以生成阿片受體激動(dòng)劑。內(nèi)源性阿片系統(tǒng)作用于腦內(nèi)的獎(jiǎng)賞區(qū)，引起強(qiáng)大的獎(jiǎng)賞效應(yīng)，這是藥物依賴和強(qiáng)迫覓藥行為的生物

10、學(xué)基礎(chǔ)。這與鹽酸納曲酮片已上市適應(yīng)癥作用機(jī)理相同。二、鹽酸納曲酮片產(chǎn)品情況鹽酸納曲酮片（5mg）最早于 1997 年 4 月 26 日獲得新藥證書和生產(chǎn)批件（批準(zhǔn)文號(hào)：（97）衛(wèi)藥試字 X-19 號(hào)），2000 年 4月 24 日轉(zhuǎn)正式生產(chǎn)，正式生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字 X20000296。2002 年 7 月 10 日由國家藥品監(jiān)督管理局統(tǒng)一換發(fā)批準(zhǔn)文號(hào)為國藥準(zhǔn)字 H20000296。2002 年 11 月 29 日獲得 50mg 鹽酸納曲酮片的批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字 H20020666。5mg 規(guī)格鹽酸納曲酮片的再注冊日期為 2015 年 9 月 10 日；50mg 規(guī)格再注冊日期為 2016

11、年1 月 15 日。該品種于 1984 年由 TEVA 公司在美國率先上市，其酒精依賴適應(yīng)癥于 1995 年獲批。2019 年 8 月，鹽酸納曲酮片新增入選國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄，作為目前國內(nèi)唯一擁有鹽酸納曲酮片生產(chǎn)批件的企業(yè)，我公司認(rèn)為此品種的未來市場還是十分值得期待的。三、生物醫(yī)藥的政策國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見（國發(fā)201544 號(hào)）、國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見（國辦發(fā)20168 號(hào)）明確指出，仿制藥是指具有與原研藥品相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應(yīng)癥、給藥途徑和用法用量的藥品。根據(jù)仿制藥一致性評價(jià)的政策及 CDE 新頒布

12、的境外已上市境內(nèi)未上市藥品臨床技術(shù)要求征求意見稿的意見，經(jīng)咨詢相關(guān)專家，認(rèn)為通過一致性評價(jià)的方式可增加酒依賴適應(yīng)癥，同時(shí)能降低大規(guī)模臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)和投資費(fèi)用。按照國家食藥總局關(guān)于落實(shí)國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見有關(guān)事項(xiàng)的公告（2016 年第 106 號(hào)）要求，鹽酸納曲酮片開展一致性評價(jià)勢在必行。鹽酸納曲酮片增加新型毒品適應(yīng)癥項(xiàng)目提交臨床許可申請時(shí)，要求按照總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊分類申報(bào)資料要求（試行）的通告（2016 年第 80 號(hào)文）補(bǔ)充藥學(xué)研究資料。如果不開展本品的一致性評價(jià)很難按要求補(bǔ)充全面的研究資料。第二節(jié)項(xiàng)目建設(shè)的必要性一、可促進(jìn)我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展中華人民共

13、和國國民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展第十三個(gè)五年規(guī)劃綱要指出，繼續(xù)推進(jìn)健康中國建設(shè)。深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革，堅(jiān)持預(yù)防為主的方針，建立健全基本醫(yī)療衛(wèi)生制度，實(shí)現(xiàn)人人享有基本醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)，推廣全民健身，提高人民健康水平。完善基本藥物制度，深化藥品、耗材流通體制改革，健全藥品供應(yīng)保障機(jī)制。根據(jù) WHO2018 全球酒精與健康報(bào)告，我國酒精使用量不降反增，沒有實(shí)現(xiàn)世界衛(wèi)生組織降低酒精用量，提高人民健康的目標(biāo)，因此該項(xiàng)目的實(shí)施為國內(nèi)酒精依賴人群提供有效的治療， 對促進(jìn)我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展具有重要作用。該項(xiàng)目的實(shí)現(xiàn)方式為仿制藥一致性評價(jià)，符合工業(yè)和信息化部于 2016 年 10 月 26 日發(fā)布的醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南中推動(dòng)

14、重點(diǎn)領(lǐng)域質(zhì)量提升的要求。二、有利于企業(yè)自身發(fā)展壯大本項(xiàng)目的建設(shè)，將增加產(chǎn)品的適應(yīng)癥，拓展市場，增大企業(yè)的市場占有率，提高企業(yè)的經(jīng)濟(jì)效益。根據(jù)北京華素制藥的發(fā)展規(guī)劃和經(jīng)營目標(biāo)，本項(xiàng)目的建設(shè)將是公司扎實(shí)仿制藥一致性評價(jià)研發(fā)基礎(chǔ)，加快生產(chǎn)產(chǎn)業(yè)升級(jí)，使企業(yè)在精神神經(jīng)領(lǐng)域找到新的增長點(diǎn)也能為企業(yè)今后的發(fā)展壯大積累豐富的市場運(yùn)作和經(jīng)營管理經(jīng)驗(yàn)。因此，該項(xiàng)目的建設(shè)符合發(fā)展規(guī)劃要求，有利于促進(jìn)我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，市場前景廣闊，項(xiàng)目的建設(shè)是必要的。第三章市場分析與投資前景第一節(jié)市場分析一、酒精依賴病癥的發(fā)病情況酒精消費(fèi)不僅能夠?qū)е氯藗兓忌下赃B續(xù)性的酒精依賴癥， 還可增加人們罹患 200 多種疾病的危險(xiǎn)，包括肝

15、硬化和某些癌癥。此外，有害飲酒可導(dǎo)致暴力和損傷，具有潛在的致死危險(xiǎn)。世界衛(wèi)生組織公布的2018 全球酒精與健康報(bào)告顯示，在全球范圍內(nèi)，超過四分之一的 15-19 歲青少年是飲酒者，總量約有 1.55 億。報(bào)告同時(shí)發(fā)現(xiàn)一個(gè)趨勢：15-19 歲青少年飲酒量正在趕上更高年齡段的人，20-24 歲之間的年輕人經(jīng)常飲酒，甚至達(dá)到了人生中的飲酒最高峰。在這份報(bào)告中，中國被“點(diǎn)名批評”，成了反面教材。因?yàn)樵谌蚍秶鷥?nèi)飲酒普遍下降的大趨勢下，中國不降反升。報(bào)告中指出，中國人均酒精消費(fèi)量增加，戒酒率下降。中國人均酒精消費(fèi)量在 2005 年、2010 年和 2016 年分別為 4.1 升、7.1 升和 7.2 升

16、，增幅 76%。中國終身戒酒率從 2005 年的 50.9%下降到2016 年的 42.1%。二、酒精依賴癥的作用機(jī)制及臨床表現(xiàn)酒精依賴間接或直接涉及大腦多個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，如內(nèi)源性阿片受體、氨基丁酸、谷氨酸、多巴胺和 5-羥色胺等系統(tǒng)以及其他一些神經(jīng)肽等。目前，雖然酒精依賴的具體機(jī)制仍未完全明了，但中腦腹側(cè)背蓋區(qū)（VTA）-伏隔核（Nac）-前額皮層（PFC） 是成癮性物質(zhì)引起獎(jiǎng)賞效應(yīng)的最后通路，同時(shí)也是研究酒精依賴的重要腦區(qū)。酒精依賴是長期過量飲酒引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重中毒，臨床表現(xiàn)為對酒的渴求和經(jīng)常需要飲酒的強(qiáng)迫性體驗(yàn)，停止飲酒后常感心中難受、坐立不安，或出現(xiàn)肢體震顫、惡心、嘔吐、出汗等戒

17、斷癥狀，恢復(fù)飲酒則這類癥狀迅速消失。三、酒精依賴的藥物治療方法在酒精依賴臨床治療上，目前主要的指導(dǎo)原則是減輕急性戒斷癥狀以及降低復(fù)發(fā)率?，F(xiàn)在臨床上對酒癮復(fù)發(fā)干預(yù)藥物中，美國 FDA 批準(zhǔn)用于酒精依賴輔助治療的藥物有三種：戒酒硫、阿坎酸和納曲酮。戒酒硫可顯著提高那些主動(dòng)尋求治療的酒精依賴患者操守率，但該藥物的順從性影響其臨床效果，因?yàn)樗僧a(chǎn)生較危險(xiǎn)的戒酒硫酒精反應(yīng)并具有肝臟損害和中樞神經(jīng)毒性危害，而導(dǎo)致實(shí)際上能付諸實(shí)施的病人較少并且可能有更多患者中斷治療。阿坎酸（acamprosate）為一合成化合物，是神經(jīng)遞質(zhì) GABA的一種結(jié)構(gòu)類似物，在歐洲已作為治療酒精依賴與復(fù)發(fā)的臨床用藥（美國 FDA

18、于 2004 年已批準(zhǔn)其為酒精依賴輔助治療藥物），其主要作用于中樞，阿坎酸治療酒精依賴及復(fù)發(fā)的確切作用機(jī)制尚待充分闡明，而阿坎酸在國內(nèi)組織的大型臨床試驗(yàn)以失敗告終。由于內(nèi)源性阿片受體系統(tǒng)在酒精獎(jiǎng)賞特性中發(fā)揮了關(guān)鍵性作用，因此阿片受體拮抗劑在酒精依賴治療上機(jī)理明確，Ellen 等人的研究顯示：在臨床總體評價(jià)中，納曲酮要優(yōu)于戒酒硫和阿坎酸。四、鹽酸納曲酮治療酒精依賴的作用機(jī)制及優(yōu)勢納曲酮是阿片受體拮抗劑，能明顯減弱或完全阻斷阿片受體， 對 mu、delta、kappa 三種阿片受體均有阻斷作用，對已戒斷的阿片成癮者能解除對阿片的身體依賴性，使其保持正常生活。納曲酮作為阿片受體拮抗劑直接通過內(nèi)源性阿

19、片受體系統(tǒng)在酒精獎(jiǎng)賞特性中發(fā)揮了關(guān)鍵性作用，治療機(jī)理明確。2014 年 5 月 14 日美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志的一項(xiàng) Meta 分析研究顯示，治療酒精使用障礙（AUD）的藥物療效并不一致，在已被 FDA 批準(zhǔn)治療 AUD 的藥物中，口服納曲酮片（50mg/d）在減少酒精使用方面的證據(jù)最為充分。第二節(jié)投資前景根據(jù)國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì) 2010-2013 年中國居民營養(yǎng)與健康監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，我國成年居民的飲酒率達(dá) 35.1%，飲酒者平均酒精消耗量 22.4g/日，成年居民中過量飲酒率為 10.3%。2015 年 2 月北京市衛(wèi)計(jì)委的數(shù)據(jù)顯示北京市人群過量飲酒率達(dá)到 16%。國家統(tǒng)計(jì)局人口統(tǒng)計(jì)顯示，201

20、3 年我國 15-64 歲人口數(shù)量為100,582 萬人，則過量飲酒的人為 10,058 萬，保守估計(jì)過量飲酒中只有 30%認(rèn)識(shí)到并參與酒精依賴治療，推算我國酒精依賴治療人群有 3,000 萬以上。而根據(jù) 2018 年世界衛(wèi)生組織抽樣調(diào)查報(bào)告，我國的酒精依賴疾病的人群可能達(dá)到 4,000 萬人。這也與報(bào)告中我國飲酒量增加的數(shù)據(jù)相一致。在我國酒文化的歷史悠久，人們對于戒酒的認(rèn)識(shí)仍有待提高，隨著文化和社會(huì)的發(fā)展，未來酒精依賴市場的潛力巨大。第四章項(xiàng)目實(shí)施方案第一節(jié)主要研究內(nèi)容鹽酸納曲酮片增加酒精依賴適應(yīng)癥項(xiàng)目通過一致性評價(jià)的方式完成，一致性評價(jià)研究的具體內(nèi)容包含兩個(gè)方面：1、鹽酸納曲酮片的藥學(xué)一致

21、性研究根據(jù)一致性評價(jià)的研究要求，體外藥學(xué)研究內(nèi)容包括：參比制劑研究、溶出曲線方法學(xué)研究、原料藥及處方工藝研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及穩(wěn)定性研究等幾大塊的內(nèi)容。2、鹽酸納曲酮片的體內(nèi) BE 研究根據(jù)以藥代參數(shù)為終點(diǎn)評價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，納曲酮片的體內(nèi) BE 研究至少應(yīng)該包含空腹和餐后給藥的 BE 研究，同時(shí)應(yīng)進(jìn)行預(yù) BE 研究。第二節(jié)實(shí)施方案鹽酸納曲酮片增加酒精依賴適應(yīng)癥項(xiàng)目通過一致性評價(jià)的方式完成，下面針對研究的主要內(nèi)容做具體介紹。一、項(xiàng)目目標(biāo)1、進(jìn)行鹽酸納曲酮片仿制藥一致性評價(jià)的體外藥學(xué)研究，完成 BE 備案，取得備案號(hào)；2、進(jìn)行鹽酸納曲酮片的體內(nèi) BE 研究，完成空腹

22、和餐后給藥的 BE 研究，申報(bào) CDE，取得一致性評價(jià)批件。二、項(xiàng)目詳細(xì)工作內(nèi)容1、體外藥學(xué)研究（1） 參比制劑研究依據(jù)普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則選擇美國橙皮書中持證商為 MALLINCKRODT INC 的鹽酸納曲酮片 50mg 作為參比制劑，參比制劑已經(jīng)在仿制藥參比制劑目錄（第八批）發(fā)布。針對參比制劑進(jìn)行剖析：1） 參比制劑的物理性質(zhì)外觀解析主要包括片形、大小、顏色、刻痕、是否包衣；重量：素片、包衣增重。當(dāng)包衣膜會(huì)影響溶出時(shí)最好研究包衣膜的厚度與增重范圍。包衣增重可通過將包衣膜用刀片刮除后稱重確定；水分。尤其對于濕度敏感藥物，需進(jìn)行水分控制；硬度：包衣片、素片；片重差異；片

23、厚。有時(shí)也要注意片厚，與原研相同輔料，在相同的硬度下片子的厚度有明顯差異，有可能是輔料的選擇不對或工藝參數(shù)不合理，反映了可壓性的差異。2） 輔料用量3） 原料藥性質(zhì)，包括粒徑、晶型、晶形。原料藥的晶形、粒徑對制劑的溶出影響非常大。4） 溶出現(xiàn)象溶出現(xiàn)象包括溶蝕、崩解或者介于兩者之間。將原研品放入溶出介質(zhì)中，通過目測、拍照的方法確定顆粒大小、顆粒輕重、可溶性輔料的溶解時(shí)間、輔料堆積的現(xiàn)象，從而為處方或者工藝開發(fā)提供參考。5） 制備工藝分析（2） 原料藥研究根據(jù) USP、BP 及參比制劑的雜質(zhì)譜，對進(jìn)口原料的物理（粒度、流動(dòng)性等）及化學(xué)性質(zhì)（穩(wěn)定性等）進(jìn)行剖析，以指導(dǎo)后期處方工藝開發(fā)。（3） 制劑

24、處方工藝研究通過對原料及參比制劑處方工藝的剖析，分析判斷參比制劑采用的制粒工藝，以參比制劑為目標(biāo)，采用 QBD 的理念進(jìn)行小試、中試及 3 批生產(chǎn)放大與工藝驗(yàn)證，實(shí)現(xiàn)處方工藝的產(chǎn)業(yè)化。（4） 質(zhì)量研究檢索并了解美國、日本、英國等各國藥典對鹽酸納曲酮及片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的收載情況，根據(jù)化學(xué)藥物質(zhì)量研究指導(dǎo)原則要求，對比各標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)劣，同時(shí)結(jié)合參比制劑的雜質(zhì)譜，摸索能有效反映自制產(chǎn)品質(zhì)量的檢測方法，并進(jìn)行全面系統(tǒng)的方法學(xué)研究， 最終和參比制劑進(jìn)行全面質(zhì)量對比研究。本品質(zhì)量研究是本項(xiàng)目的難點(diǎn)所在，納曲酮合成起始原料蒂巴因?qū)倬楣苤祁愃幬?，原料藥進(jìn)口周期長、價(jià)格十分昂貴；且藥品質(zhì)量研究涉及 30 余個(gè)雜質(zhì)對照

25、品，大部分為管制類化合物，購置困難大，自制周期長、成本高。（5） 穩(wěn)定性研究根據(jù)仿制藥一致性評價(jià)申報(bào)資料的要求考察原料、參比和自制制劑的加速和長期 6 個(gè)月的穩(wěn)定性，確保自制產(chǎn)品與參比制劑質(zhì)量一致或相當(dāng)。（6） BE 備案完成全部體外藥學(xué)研究后，按照要求登陸國家食品藥品監(jiān)督管理總局“化學(xué)藥 BE 試驗(yàn)備案信息平臺(tái)”，填寫備案信息，提交備案資料，獲取備案號(hào)。2、體內(nèi) BE 研究依據(jù)以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則本品需進(jìn)行空腹和餐后給藥的生物等效性（BE）試驗(yàn)。2.1 本項(xiàng)研究內(nèi)容2.1.1 試驗(yàn)?zāi)康念A(yù)試驗(yàn)：本研究以北京華素制藥股份有限公司研發(fā)生產(chǎn)的鹽酸納

26、曲酮片為受試制劑，以 MALLINCKRODT INC 持證的的鹽酸納曲酮片為參比制劑，評價(jià)在空腹?fàn)顟B(tài)下二者是否為生物等效制劑，用以驗(yàn)證分析方法、評估變異程度、優(yōu)化采樣時(shí)間，以及獲得初步的安全性信息。正式試驗(yàn)：主要研究目的：本研究以北京華素制藥股份有限公司研發(fā)生產(chǎn)的鹽酸納曲酮片為受試制劑，以 MALLINCKRODT INC 持證的的鹽酸納曲酮片為參比制劑，評價(jià)在空腹和餐后狀態(tài)下二者是否為生物等效制劑，為臨床安全、合理用藥提供理論依據(jù)。次要研究目的：觀察受試制劑在中國健康受試者中的安全性。2.1.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究分三部分：預(yù)試驗(yàn)、空腹試驗(yàn)、餐后試驗(yàn)。均采用單中心、隨機(jī)、開放、單劑量、交叉對照設(shè)

27、計(jì)。2.1.3 隨機(jī)方法和隨機(jī)表根據(jù)篩選順序確定受試者入組順序。隨機(jī)表由統(tǒng)計(jì)單位應(yīng)用SAS 軟件按 1:1 區(qū)組隨機(jī)產(chǎn)生，依據(jù)入組順序?qū)⑹茉囌唠S機(jī)分 2組。該隨機(jī)數(shù)據(jù)具有重現(xiàn)性，所設(shè)定的隨機(jī)種子參數(shù)需要保存。2.1.4 受試者入選條件和篩選指標(biāo)在獲取志愿者書面知情同意后，在試驗(yàn)-7-1 天進(jìn)行篩選體檢， 檢查內(nèi)容包括：人口學(xué)數(shù)據(jù)、問診、既往病史、體格檢查、生命 體征檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、12 導(dǎo)聯(lián)心電圖、胸部 X 線、酒精呼氣試驗(yàn)、尿液藥物篩查。2.1.5 清洗期口服本品，納曲酮的消除半衰期（t1/2）為 4h，代謝產(chǎn)物 6- 納曲醇的消除半衰期（t1/2）為 13h，因此清洗期（給藥間隔）初步設(shè)

28、定為 7 天，大于 7 個(gè) t1/2。2.1.6 安全性評價(jià)指標(biāo)體格檢查、生命體征檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖檢查結(jié)果， 試驗(yàn)中觀察到的和受試者主訴的不良事件等。2.2 受試者的選擇本研究擬納入中國健康成年受試者，年齡大于 18 周歲，男女均有。根據(jù)中國藥典藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則（2015 年版）、CFDA以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（2016年第 61 號(hào)通告）、本研究采用單中心、隨機(jī)、開放、單劑量、交叉對照設(shè)計(jì)。2.3 試驗(yàn)過程2.3.1 預(yù)試驗(yàn)試驗(yàn)第 1 天、第 8 天 8:30 左右，由經(jīng)主要研究者授權(quán)的研究人員按隨機(jī)編碼

29、表發(fā)放受試制劑或參比制劑，受試者空腹用藥， 用 240ml10ml 溫開水送服。受試者用藥前 1h 及用藥后 1h 內(nèi)禁止飲水（試驗(yàn)藥物給藥時(shí)的 240ml 水除外），用藥后保持上身直立狀態(tài) 2h，其他時(shí)間可適量飲水。2.3.2 空腹試驗(yàn)試驗(yàn)第 1 天、第 8 天 8:30 左右，由經(jīng)主要研究者授權(quán)的研究人員按隨機(jī)編碼表發(fā)放受試制劑或參比制劑，受試者空腹用藥， 用 240ml10ml 溫開水送服。受試者用藥前 1h 及用藥后 1h 內(nèi)禁止飲水（試驗(yàn)藥物給藥時(shí)的 240ml 水除外），用藥后保持上身直立狀態(tài) 2h，其他時(shí)間可適量飲水。2.3.3 餐后試驗(yàn)試驗(yàn)第 1 天、第 8 天 8:00 左右

30、受試者開始攝入標(biāo)準(zhǔn)餐，25 分鐘內(nèi)進(jìn)食完畢。上午 8:30 左右，即受試者在開始用餐后 30 分鐘， 由經(jīng)主要研究者授權(quán)的研究人員發(fā)放受試制劑或參比制劑，用240ml10ml 溫開水送服。受試者用藥前 1h 至用藥后 1h 內(nèi)禁止飲水（試驗(yàn)藥物給藥時(shí)的 240ml 水及標(biāo)準(zhǔn)餐的飲品除外），其他時(shí)間可以按需飲水。服藥后至少 4 小時(shí)內(nèi)不得進(jìn)食，保持上身直立狀態(tài) 2h。受試者在每一研究階段的同一時(shí)間按計(jì)劃攝入標(biāo)準(zhǔn)餐。2.4 生物樣品采集、儲(chǔ)存與分析生物樣品采集由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)在給藥后規(guī)定時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行，樣品采集完成后離心分離血漿待檢測。生物樣品檢測分析采用高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用（LC-MS/MS）檢測

31、法測定血漿中納曲酮和代謝產(chǎn)物 6-納曲醇的濃度。2.5 生物等效性評價(jià)指標(biāo)和安全性評價(jià)指標(biāo)2.5.1 生物等效性評價(jià)指標(biāo)納曲酮的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) Cmax、AUC0-t、AUC0-、Cmax： 峰濃度（實(shí)測值）。2.5.2 安全性評價(jià)指標(biāo)體格檢查、生命體征檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、12 導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查結(jié)果；不良事件和不良反應(yīng)。2.6 數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析2.6.1 數(shù)據(jù)管理BE 研究，臨床數(shù)據(jù)采集方式為電子數(shù)據(jù)采集（EDC），數(shù)據(jù)管理員針對數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)的完整性、邏輯性和準(zhǔn)確性進(jìn)行核查。2.6.2 統(tǒng)計(jì)分析研究采用 WinNonlin 或 SAS 軟件。統(tǒng)計(jì)分析如下內(nèi)容：受試者分布：列出納入安全性數(shù)據(jù)集(

32、SS)、PK 數(shù)據(jù)集（PKS） 和 BE 分析集（BES）的受試者人數(shù)。列出違背和/或偏離試驗(yàn)方案的受試者、違背和/或偏離情況、納入和不納入的分析集。人口學(xué)資料分析：描述性統(tǒng)計(jì)人口學(xué)資料，連續(xù)變量計(jì)算其例數(shù)、算術(shù)均值、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、最小值和最大值，計(jì)數(shù)和等級(jí)變量計(jì)算其頻數(shù)和頻率。用藥依從性和伴隨用藥分析：用藥依從性分析：分析是否按時(shí)、按量使用了試驗(yàn)用藥。采用列表形式詳細(xì)描述伴隨用藥的情況。藥代動(dòng)力學(xué)分析：采用 PKS，采樣時(shí)間點(diǎn)未超出規(guī)定時(shí)間窗者，采用計(jì)劃時(shí)間；采樣時(shí)間點(diǎn)超出規(guī)定時(shí)間窗者，采用實(shí)際時(shí)間。血藥濃度：列表描述每名受試者口服受試制劑和參比制劑后不同時(shí)間血漿中納曲酮的濃度，及其算術(shù)平

33、均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最大值、最小值和變異系數(shù)。血藥濃度-時(shí)間曲線：繪制每名受試者口服受試制劑和參比制劑后不同時(shí)間血漿中納曲酮的濃度-時(shí)間曲線，全部受試者口服受試制劑和參比制劑后不同時(shí)間血漿中納曲酮的濃度-時(shí)間曲線，全部受試者口服受試制劑和參比制劑后不同時(shí)間血漿中納曲酮的平均濃度-時(shí)間曲線、半對數(shù)濃度-時(shí)間曲線。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：非房室模型法計(jì)算納曲酮的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) Cmax、Tmax、AUC0-t、AUC0-、t1/2 等，計(jì)算各參數(shù)的算術(shù)平均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、幾何均數(shù)、中位數(shù)、最大值、最小值和變異系數(shù)。生物等效性分析：采用 BES。受試制劑與參比制劑納曲酮的 Cmax、AUC0-t、AUC0-經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換

34、后進(jìn)行方差分析（ANOVA），計(jì)算 Cmax、AUC0-t、AUC0-的幾何均數(shù)比值（GMR）、GMR 的 90%置信區(qū)間、個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)。如果 Cmax、AUC0-t 和 AUC0-的 GMR 的 90%置信區(qū)間均不超出80.00%125.00%的范圍，可以認(rèn)定受試制劑與參比制劑具有生物等效性。Tmax 不作為生物等效性判斷的主要參數(shù)，如果受試者口服受試制劑與參比制劑后血漿中納曲酮的 Tmax 差異較大，應(yīng)分析是否具有臨床意義。安全性分析：采用 SS，不良事件采用 MedDRA 術(shù)語進(jìn)行編碼，根據(jù)系統(tǒng)器官分類/首選語（SOC/PT）進(jìn)行分類分析；詳細(xì)列表描述每一不良事件、不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良事

35、件，計(jì)算不良事件、不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率；列表提供試驗(yàn)前后體格檢查、生命體征檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖檢查檢查結(jié)果，列表提供試驗(yàn)過程中生命體征監(jiān)測結(jié)果。2.7 質(zhì)量保證2.7.1 臨床試驗(yàn)過程的質(zhì)量保證研究人員均經(jīng)過藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）培訓(xùn)。主要研究者具有高級(jí)職稱，其他人員在上級(jí)專業(yè)人員的指導(dǎo)下工作。臨床試驗(yàn)開始前對所有研究者，包括護(hù)理人員和數(shù)據(jù)錄入人員，進(jìn)行試驗(yàn)方案的培訓(xùn)。藥品注冊申請人委派監(jiān)查員定期對試驗(yàn)的進(jìn)展和質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)查。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)設(shè)有專職的質(zhì)量保證人員，對試驗(yàn)過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行稽查，發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)督促相關(guān)研究者改正，或上報(bào)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人處理。試驗(yàn)方案和試驗(yàn)報(bào)告經(jīng)質(zhì)量

36、保證負(fù)責(zé)人審核。2.7.2 樣品檢測過程的質(zhì)量保證承擔(dān)樣品分析的實(shí)驗(yàn)室應(yīng)建立質(zhì)量保證系統(tǒng)，嚴(yán)格遵照國內(nèi)、國際相關(guān)技術(shù)指南標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和質(zhì)量控制程序進(jìn)行質(zhì)量核查，制定核查計(jì)劃，按照計(jì)劃的內(nèi)容進(jìn)行核查。核查內(nèi)容包括并不僅限于：人員培訓(xùn)與授權(quán)、樣品管理、標(biāo)準(zhǔn)品管理、儀器設(shè)備狀態(tài)確認(rèn)、方法學(xué)驗(yàn)證、樣品測試、數(shù)據(jù)核對等。實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量保證人員根據(jù)測試工作進(jìn)展及質(zhì)量控制人員的核查結(jié)果， 對分析測試過程、測試結(jié)果等進(jìn)行不同范疇的稽查。2.7.3 數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移、計(jì)算和報(bào)告過程的質(zhì)量保證臨床單位數(shù)據(jù)錄入 eCRF 后，質(zhì)控人員應(yīng)核對 eCRF 數(shù)據(jù)與原始記錄的一致性，確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確無誤錄入到 eCRF 中。監(jiān)

37、查員100%核查 eCRF 系統(tǒng)中試驗(yàn)數(shù)據(jù)錄入是否完整、準(zhǔn)確并與原始病歷資料相一致。對于有疑問、或與原始病歷資料不一致的數(shù)據(jù)項(xiàng)， 及時(shí)提出質(zhì)疑。并督促 CRC 和研究者答復(fù)質(zhì)疑，核查并糾正不一致的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)管理部門人員采用邏輯核查方式，核查數(shù)據(jù)錄入質(zhì)量，對疑問的結(jié)果以質(zhì)疑形式發(fā)送給研究者，由研究者核實(shí)后并進(jìn)行修改。質(zhì)控人員對數(shù)據(jù)管理文件、數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)進(jìn)行核查。試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)準(zhǔn)確、可靠、能溯源；轉(zhuǎn)移過程應(yīng)詳細(xì)記錄；保存應(yīng)有備份， 并妥善保管。質(zhì)量保證人員對數(shù)據(jù)文件、統(tǒng)計(jì)報(bào)告數(shù)據(jù)進(jìn)行抽查， 保證數(shù)據(jù)準(zhǔn)確無誤。藥品注冊申請人根據(jù)需要，結(jié)合試驗(yàn)進(jìn)展情況及質(zhì)量控制人員/監(jiān)查員的核查結(jié)果，對上述臨床試驗(yàn)過程、樣

38、品檢測過程、數(shù)據(jù)、計(jì)算和報(bào)告過程進(jìn)行不同范疇的稽查。第五章項(xiàng)目組織管理研發(fā)中心藥化部藥學(xué)部醫(yī)學(xué)部質(zhì)量部綜合部北京華素制藥研發(fā)中心以現(xiàn)有組織架構(gòu)對本項(xiàng)目進(jìn)行管理及運(yùn)營，組織機(jī)構(gòu)圖如下：研發(fā)中心各部門具體工作內(nèi)容簡介如下：1、藥化部：原料藥新產(chǎn)品開發(fā)，小試、中試及產(chǎn)業(yè)化工藝研究；2、藥學(xué)部：制劑新產(chǎn)品開發(fā)，小試、中試及產(chǎn)業(yè)化工藝研究原料藥、制劑的質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立；3、醫(yī)學(xué)部：新產(chǎn)品臨床研究及體內(nèi) BE 研究藥政注冊；4、質(zhì)量部：研發(fā)過程中的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證；5、綜合部：政府事務(wù)，研發(fā)后勤保障。第六章項(xiàng)目實(shí)施進(jìn)度安排原募集資金項(xiàng)目“鹽酸納曲酮片增加酒精依賴適應(yīng)癥”的研發(fā)計(jì)劃是 2018 年

39、10 月開展驗(yàn)證性臨床研究，但由于依照北京市政府的相關(guān)要求，2017 年北京華素制藥原料藥生產(chǎn)車間搬遷河北滄州生物醫(yī)藥園，導(dǎo)致該品種原料藥至今停產(chǎn)，臨床試驗(yàn)藥物無法制備， 因此項(xiàng)目計(jì)劃未能按期執(zhí)行?；谖夜緦曳轮扑幰恢滦栽u價(jià)相關(guān)政策的解讀，我們只需完成鹽酸納曲酮片一致性評價(jià)研究，保障藥品在質(zhì)量和療效上與原研藥一致，即可獲批與原研藥物完全相同的臨床適應(yīng)癥。根據(jù)北京華素制藥目前的研究計(jì)劃，鹽酸納曲酮片增加酒精依賴適應(yīng)癥（仿制藥一致性評價(jià)研究）的計(jì)劃安排如下表所示：鹽酸納曲酮片增加酒精依賴項(xiàng)目進(jìn)度安排研究內(nèi)容詳細(xì)工作周期仿制藥一致性評價(jià)仿制藥一致性評價(jià)（藥學(xué)）2021.04-2023.04生物

40、等效 BE 研究2023.04-2023.12一致性評價(jià)審批2024.01-2024.12合計(jì)第七章投資估算及資金籌措第一節(jié)投資估算本項(xiàng)目鹽酸納曲酮片增加酒精依賴適應(yīng)癥，通過仿制藥一致性評價(jià)的方式完成。主要進(jìn)行體外藥學(xué)研究和體內(nèi) BE 研究，進(jìn)而增加酒精依賴適應(yīng)癥。本項(xiàng)目計(jì)劃投入 1,610 萬元，具體研究內(nèi)容及投資估算如下表所示：鹽酸納曲酮片增加酒精依賴適應(yīng)癥項(xiàng)目投資估算研究內(nèi)容詳細(xì)工作費(fèi)用仿制藥一致性評價(jià)仿制藥一致性評價(jià)（藥學(xué)）1,300體內(nèi)生物等效 BE 研究300一致性評價(jià)審批10合計(jì)1,610第二節(jié)資金籌措本項(xiàng)目總投資為 1,610 萬元，其資金來源為：使用 2017 年度公司非公開

41、發(fā)行中“鹽酸苯環(huán)壬酯片和鹽酸納曲酮片增加新適應(yīng)癥項(xiàng)目”尚未使用的募集資金解決。第八章效益分析一、經(jīng)濟(jì)效益分析本項(xiàng)目為非生產(chǎn)項(xiàng)目，實(shí)施期內(nèi)不直接產(chǎn)生經(jīng)濟(jì)效益，但研發(fā)項(xiàng)目獲批上市后就能獲得巨大的經(jīng)濟(jì)效益。世界衛(wèi)生組織公布的2018 全球酒精與健康報(bào)告顯示，在全球范圍內(nèi)，超過四分之一的 15-19 歲青少年是飲酒者，總量約有 1.55 億。報(bào)告同時(shí)發(fā)現(xiàn)一個(gè)趨勢：15-19 歲青少年飲酒量正在趕上更高年齡段的人， 20-24 歲之間的年輕人經(jīng)常飲酒，甚至達(dá)到了人生中的飲酒最高峰。在這份報(bào)告中，中國被“點(diǎn)名批評”，成了反面教材。因?yàn)樵谌蚍秶鷥?nèi)飲酒普遍下降的大趨勢下，中國不降反升。報(bào)告中指出，中國人均酒

42、精消費(fèi)量增加，戒酒率下降。中國人均酒精消費(fèi)量在 2005 年、2010 年和 2016 年分別為 4.1 升、7.1 升和 7.2 升， 增幅 76%。中國終身戒酒率從 2005 年的 50.9%下降到 2016 年的42.1%。飲酒增加人們罹患 200 多種疾病的危險(xiǎn)，包括肝硬化和某些癌癥。北京 302 醫(yī)院每年有超過 4 萬名患有肝病的患者就診。該醫(yī)院接診的肝病患者反映了中國肝病的發(fā)展趨勢。在 2002- 2013 年期間，酒精性肝病的比例翻了一倍多。 在此期間，大多數(shù)酒精相關(guān)性疾病（ALD）患者（約 98）是男性。 報(bào)告稱，“中國酒精性肝病患者人數(shù)正以驚人的速度上升?！丙}酸納曲酮片增加酒

43、精依賴適應(yīng)癥給企業(yè)帶來經(jīng)濟(jì)效益的同時(shí)給企業(yè)帶來不可估量的社會(huì)價(jià)值和企業(yè)品牌形象。二、社會(huì)效益分析飲酒造成的不良社會(huì)影響程度是不容忽視的，包括酒駕、飲酒誘發(fā)的暴力事件以及精神健康問題。根據(jù)2018 全球酒精與健康報(bào)告數(shù)據(jù)顯示，在全球范圍內(nèi)，估計(jì)有 90 萬人死于酒精造成的傷害死亡，包括約 37 萬人死于道路傷害，15 萬人死于自我傷害和約 9 萬人死于人際暴力。在道路交通傷害中，駕駛員以外的人中有 187,000 人死于酒精引起的死亡。因此酒精依賴適應(yīng)癥的開發(fā)是有不可忽視的社會(huì)效益。國內(nèi)仿制藥質(zhì)量層次不齊，國家大力推進(jìn)仿制藥一致性評價(jià)， 就是要讓上市仿制藥的質(zhì)量有所提高，達(dá)到與原研和國際公認(rèn)產(chǎn)品的相同水平。同時(shí)仿制藥一致性評價(jià)可以促進(jìn)我國醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展，促進(jìn)我國藥企的優(yōu)勝劣汰。北京華素制藥本項(xiàng)目的建設(shè)，可以提高產(chǎn)品的質(zhì)量，為廣大患者提供更有效的治療手段，緩解患者病痛，使消費(fèi)者更加放心地購買到所需藥品，同時(shí)也符合國家對醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的方針政策，為我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展做出貢獻(xiàn)。第九章風(fēng)險(xiǎn)分析第一節(jié)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別任何一項(xiàng)投資決策都包含機(jī)遇和風(fēng)險(xiǎn)，如何識(shí)別和規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)， 把握機(jī)遇，求得企業(yè)和社會(huì)效