1、中度起始強(qiáng)阿片類藥物應(yīng)用,背景,1986年：WHO發(fā)布第一版關(guān)于緩解癌痛的方法 2011年：WHO發(fā)布緩解癌痛方法25周年 在過去的20年里，WHO關(guān)于緩解癌痛的方法，即眾所周知的“三階梯止痛原則”也存在爭議，該方法簡單清晰受到了表揚(yáng)，同時(shí)其不足之處也受到了批評,WHO三階梯鎮(zhèn)痛原則,1. World Health Organization: Cancer Pain Relief With a Guide to Opioid Availability. Geneva, Switzerland 1996,1,2,3,無癌痛,阿片類藥物治療中重度疼痛 非阿片 輔助用藥,阿片類藥物治療輕中度疼痛 非

2、阿片 輔助用藥,非阿片 輔助用藥,疼痛持續(xù)或 疼痛增加,口服首選 按時(shí)給藥 按階梯給藥 個(gè)體化 注意細(xì)節(jié),疼痛持續(xù)或 疼痛增加,癌痛的患病率: 對52項(xiàng)研究進(jìn)行的Meta-分析,盡管WHO有明確的治療推薦， 癌痛的治療仍然是個(gè)主要問題,4,2. Van den Beuken-van Everdingen MH, etc. Ann Oncol. 2007 Sep;18(9):1437-49.,弱化二階梯治療,指南推薦,中國經(jīng)驗(yàn),文獻(xiàn)分析,三大指南提出弱化二階梯治療理念,ESMO 臨床實(shí)踐 指南,EAPC 歐洲姑息治療學(xué)會(huì),癌痛管理：ESMO臨床實(shí)踐指南（2012）,弱阿片藥物(如可待因曲馬多和二

3、氫可待因)應(yīng)聯(lián)合非阿片類鎮(zhèn)痛藥物治療輕度至中度疼痛 低劑量的強(qiáng)阿片藥物聯(lián)合非阿片類鎮(zhèn)痛藥應(yīng)被考慮作為弱阿片藥物的替代藥物,3. Ripamonti, etc. Annals of Oncology 23 (suppl 7) 2012,曲馬多為弱阿片受體激動(dòng)劑，有去甲腎上腺素和5-HT再攝取抑制作用，用于輕中度疼痛 每日最大劑量400mg只推薦肝腎功能正常的成年患者，老年患者（75歲）或者伴有肝腎功能障礙的患者，為避免癲癇的發(fā)生，推薦降低每日最大用藥劑量 即使是最大劑量，曲馬多的鎮(zhèn)痛效果依然不如嗎啡（1/10） 不能與SSRIs或三環(huán)類抗抑郁藥聯(lián)用,不同阿片類藥物口服及腸外給藥的等效劑量以及相對

4、效能換算表,刪除“曲馬多”,羥考酮,2014年NCCN指南提示：避免使用曲馬多、可待因,2014年NCCN指南提示：避免使用曲馬多、可待因,可待因 本身無鎮(zhèn)痛作用，只有在CYP2D6的作用下轉(zhuǎn)化成嗎啡，可待因才有鎮(zhèn)痛效應(yīng) 低CYP2D6酶活性的患者鎮(zhèn)痛無效，但是快代謝型會(huì)因?yàn)閱岱壤鄯e產(chǎn)生毒性反應(yīng) 腎功能衰竭患者避免使用可待因，因?yàn)橥ㄟ^腎臟清除的代謝產(chǎn)物會(huì)累積于體內(nèi),51%的亞洲人含有CYP2D6*10等位基因，會(huì)導(dǎo)致代謝不穩(wěn)定，活性低,Ingelman-Sundberg M. Pharmacogenomics J. 2005, 5(1):6-13,EAPC阿片類藥物治療癌痛指南（2012）,對

5、于輕、中度疼痛或者按時(shí)口服對乙酰氨基酚或口服非類固醇類抗炎藥（NSAID）不能充分控制疼痛者，預(yù)計(jì)添加第二階梯口服阿片類藥物（如可待因、曲馬多）可能緩解疼痛且無嚴(yán)重的不良反應(yīng)，還可使用小劑量第三階梯阿片類藥物（如嗎啡、羥考酮）作為替代藥物,5. Lancet Oncol 2012; 13: e5868,總結(jié),弱阿片藥物(如可待因曲馬多和二氫可待因)應(yīng)聯(lián)合非阿片類鎮(zhèn)痛藥物治療輕度至中度疼痛。 低劑量的強(qiáng)阿片藥物聯(lián)合非阿片類鎮(zhèn)痛藥應(yīng)被考慮作為弱阿片藥物的替代藥物 弱阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果有限，可以避免使用 三大癌痛指南都提出弱化二階梯的治療理念,弱化二階梯文獻(xiàn)分析,WHO癌痛治療原則的驗(yàn)證性研究 羥考

6、酮緩釋片用于NSAIDs治療無效的慢性疼痛研究 使用強(qiáng)阿片類藥物治療晚期癌痛,WHO癌痛治療原則的驗(yàn)證性研究,關(guān)鍵內(nèi)容： 292名患者采用完整的WHO三階梯治療。 弱阿片類藥物平均用藥時(shí)間28天。 采用完整WHO三階梯治療患者92%由于鎮(zhèn)痛效果不佳轉(zhuǎn)換為強(qiáng)阿片類藥物。,7. Vlttorlo v, Marcello t, Augusto C, et al. J Cancer. February 5, 1987 Vol. 59.,研究目的和設(shè)計(jì),研究目的：了解WHO三階梯治療藥物的效果、使用時(shí)間及安全性 研究設(shè)計(jì)：2年時(shí)間米蘭癌癥治療中心采用三階梯治療的患者，回顧研究 研究人群：1229名患者，

7、去除采用神經(jīng)損毀術(shù)的358名患者11.1%（97）患者只采用了一階梯藥物，24.1%（210）只采用了二階梯藥物，26.5%（231）只采用了三階梯藥物，33.6%（292）按照整個(gè)三階梯治療,7. Vlttorlo v, Marcello t, Augusto C, et al. J Cancer. February 5, 1987 Vol. 59.,完整三階梯治療患者前8周用藥情況,關(guān)鍵內(nèi)容： 前8周用藥情況，故而不是所有患者都采用三階梯藥物 平均用藥時(shí)間： Step: 19.2（天）Step: 28（天）Step: 46.6（天） 92%的疼痛患者因?yàn)殒?zhèn)痛效果不佳而從二階梯藥物改換為三階

8、梯藥物。,用藥時(shí)間（周）,患者比例,7. Vlttorlo v, Marcello t, Augusto C, et al. J Cancer. February 5, 1987 Vol. 59.,三階梯藥物安全性良好,只采用單一階梯藥物治療副作用,*：有顯著性差異,關(guān)鍵內(nèi)容： 只有瞌睡和便秘三階梯藥物與一、二階梯藥物有顯著性差異。,研究結(jié)論,證實(shí)了絕大多數(shù)患者會(huì)因?yàn)殒?zhèn)痛效果不佳而轉(zhuǎn)換為強(qiáng)阿片類藥物 證實(shí)了強(qiáng)阿片類藥物的安全性，僅有瞌睡、便秘與一、二階梯藥物有顯著性差異,7. Vlttorlo v, Marcello t, Augusto C, et al. J Cancer. Februar

9、y 5, 1987 Vol. 59.,羥考酮緩釋片用于NSAIDs治療無效的慢性疼痛研究,8. L Tessaro, E Bandieri, G Costa, et al. European review for medical and pharmacological sciences. 2010; 14: 113-121.,研究目的和設(shè)計(jì),研究目的：評價(jià)羥考酮緩釋片作為NSAIDs治療慢性癌痛或非癌痛無效時(shí)作為一線藥物的療效和安全性 研究設(shè)計(jì)：8中心，開放，前瞻性研究 研究人群：N=309，使用NSAID治療無效，中至重度（NRS:4-10分）慢性癌痛（55.7%）、非癌痛（39.4%）或混

10、合型（4.9%）的患者,8. L Tessaro, E Bandieri, G Costa, et al. European review for medical and pharmacological sciences. 2010; 14: 113-121.,一階梯后直接起始羥考酮緩釋片大部分患者有效鎮(zhèn)痛,患者比例,關(guān)鍵內(nèi)容： 用藥前超過90%患者疼痛控制不佳。 用藥4周后超過90%患者疼痛控制良好。,8. L Tessaro, E Bandieri, G Costa, et al. European review for medical and pharmacological scienc

11、es. 2010; 14: 113-121.,伴隨用藥時(shí)間和劑量增加患者平均疼痛評分持續(xù)減低,平均疼痛評分,平均羥考酮緩釋片劑量（mg/天）,NRS評分,羥考酮緩釋片劑量（mg/天）,8. L Tessaro, E Bandieri, G Costa, et al. European review for medical and pharmacological sciences. 2010; 14: 113-121.,生活質(zhì)量隨羥考酮緩釋片用藥時(shí)間延長而不斷改善,平均BPI分?jǐn)?shù),睡 眠 質(zhì) 量,運(yùn) 動(dòng),食 欲,自理能力,日?；顒?dòng),情 緒,注 意 力,8. L Tessaro, E Bandie

12、ri, G Costa, et al. European review for medical and pharmacological sciences. 2010; 14: 113-121.,與基線相比羥考酮緩釋片疼痛控制更加滿意,患者比例,非常有效,有 效,部分有效,無 效,基線水平,第28天,8. L Tessaro, E Bandieri, G Costa, et al. European review for medical and pharmacological sciences. 2010; 14: 113-121.,研究結(jié)論,證實(shí)了羥考酮緩釋片用于不同類型的中至重度慢性疼痛的療

13、效和安全性 證實(shí)了從WHO一階梯直接到WHO三階梯鎮(zhèn)痛方案的可行性及有效性,8. L Tessaro, E Bandieri, G Costa, et al. European review for medical and pharmacological sciences. 2010; 14: 113-121.,使用強(qiáng)阿片類藥物治療晚期癌痛,9. Franco M, Alessandra C, Marco L, et al. Journal of Pain and Symptom Management. Vol. 27 No. 5 May 2004,研究目的和設(shè)計(jì),研究目的：比較直接起始強(qiáng)阿片

14、類藥物治療與遵循WHO三階梯治療之間的有效性和耐受性 研究設(shè)計(jì)：對照研究 研究人群：N=100，所有患者均為輕到中度疼痛,9. Franco M, Alessandra C, Marco L, et al. Journal of Pain and Symptom Management. Vol. 27 No. 5 May 2004,中度疼痛起始強(qiáng)阿片藥物鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于WHO三階梯按階梯治療,與基線相比變化,試驗(yàn)結(jié)果： 1.由于癌癥的快速進(jìn)展，與基線相比，患者生活質(zhì)量(QOL)和KPS體力狀態(tài)都明顯下降。兩組之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異； 2.疼痛緩解，強(qiáng)阿片組顯著優(yōu)于按照三階梯給藥組(P=0.041),9

15、. Franco M, Alessandra C, Marco L, et al. Journal of Pain and Symptom Management. Vol. 27 No. 5 May 2004,中度疼痛起始強(qiáng)阿片藥物治療滿意程度優(yōu)于WHO三階梯按階梯治療,累積的治療周數(shù),WHO 三 階 梯,強(qiáng)阿片類藥物,試驗(yàn)結(jié)果： 3.整個(gè)隨訪過程中，累積為“滿意”的周數(shù)比例，強(qiáng)阿片組顯著優(yōu)于對照組(85.6% vs 80.5%,P=0.041); 4.累積無治療方案調(diào)整周數(shù)比例，強(qiáng)阿片組顯著優(yōu)于對照組(48.9% vs 59.3% ,p=0.001),9. Franco M, Alessan

16、dra C, Marco L, et al. Journal of Pain and Symptom Management. Vol. 27 No. 5 May 2004,VAS評分,組 A,組 B,組 A,組 B,前一星期,后一星期,中度疼痛起始強(qiáng)阿片藥物治療患者整體狀況優(yōu)于WHO三階梯按階梯治療,疼 痛 程 度,整 體 狀 況,試驗(yàn)結(jié)果： 5.與治療方案調(diào)整前比較，一周后的兩組患者的疼痛強(qiáng)度(患者自評)均顯著降低(P=0.0001)；與三階梯治療組比較，強(qiáng)阿片組疼痛降低程度更顯著(P=0.0001); 6.與治療方案調(diào)整前比較，僅強(qiáng)阿片組顯著提高了患者的綜合狀況(P=0.0001)。,要點(diǎn)

17、： 晚期癌癥患者疾病進(jìn)展較快，在鎮(zhèn)痛方面，治療方案或劑量的調(diào)整的幾率較高，也是影響患者情緒和治療依從性非常重要的影響因素； 三階梯治療方案組，49.4%的調(diào)整為藥物的更換，50.6%為同一藥物劑量的調(diào)整；與之相對應(yīng)的，強(qiáng)阿片治療方案，僅3.7%為藥物的更換，96.3%為同一藥物劑量的調(diào)整；,9. Franco M, Alessandra C, Marco L, et al. Journal of Pain and Symptom Management. Vol. 27 No. 5 May 2004,兩種治療方案的安全性,兩種治療方案副作用發(fā)生數(shù)量,9. Franco M, Alessandra C, Marco L, et al. Journal of Pain and Symptom Management. Vol. 27 No. 5 May 2004,研究結(jié)論,證實(shí)了輕到中度癌痛患者起始強(qiáng)阿片類藥物治療在鎮(zhèn)痛效果、生活質(zhì)量提高方面的優(yōu)勢 證實(shí)了輕到中度癌痛患者起始強(qiáng)阿片類藥物治療的安