1、病例報(bào)告表的設(shè)計(jì),張利芳,什么是病例報(bào)告表,病例報(bào)告表（Case Report Form, CRF），指按試驗(yàn)方案所規(guī)定設(shè)計(jì)的一種文件，用以記錄每一名受試者在試驗(yàn)過(guò)程中的數(shù)據(jù)中國(guó)2003藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范GCP 一種印刷的、可視的或者是電子版的文件,用于記錄并向申辦者報(bào)告每個(gè)受試者的所有試驗(yàn)方案要求的信息人用藥品注冊(cè)技術(shù)國(guó)際協(xié)調(diào)組織(ICH)的GCP,病例報(bào)告表(CRF)的功能,是臨床試驗(yàn)中獲取研究資料的重要手段，是收集數(shù)據(jù)的工具，是收集、記錄和保存臨床試驗(yàn)資料的載體 記錄了試驗(yàn)方案中對(duì)受試者要求的所有信息,是研究方案（protocol）的準(zhǔn)確體現(xiàn) 方便記錄和計(jì)算機(jī)整理、分析，是該研究統(tǒng)

2、計(jì) 、總結(jié)、報(bào)批的重要依據(jù) ,是今后申辦者和臨床研究人員惟一能夠有權(quán)保留的試驗(yàn)數(shù)據(jù)資料,CRF設(shè)計(jì)的重要性,臨床研究的過(guò)程就是臨床研究人員完成CRF的過(guò)程,如果所有的數(shù)據(jù)填寫經(jīng)核查合格 ,進(jìn)入統(tǒng)計(jì)階段,這試驗(yàn)就基本結(jié)束了。 至于這一新藥是否有效或這新的治療方法是否有效,完全由試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)決定 。 但如果CRF設(shè)計(jì)不合理、填寫混亂 ,各種數(shù)據(jù)無(wú)法統(tǒng)計(jì) ,即使是個(gè)好藥或一個(gè)十分漂亮的試驗(yàn)方案 ,也不能得出科學(xué)、可靠的結(jié)論來(lái) ,這樣不僅使一個(gè)好藥失去了上市的機(jī)會(huì) ,還浪費(fèi)了很多資源和人力物力 。 正確設(shè)計(jì)CRF是保證收集的資料是否完整準(zhǔn)確和臨床試驗(yàn)質(zhì)量的重要內(nèi)容之一,各個(gè)國(guó)家包括 國(guó)際組織對(duì)CRF 在

3、設(shè)計(jì)形式上沒(méi)有一致的要求 ,但總的原則是一致的 ,即要符合臨床研究的各種需要,CRF的設(shè)計(jì)原則（一）,完全遵循臨床試驗(yàn)方案 在臨床研究中盡管方案設(shè)計(jì)得很完善, 但若CRF設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn) , 也將影響統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的完整與可靠 , 進(jìn)而影響研究結(jié)論的可靠性和準(zhǔn)確性 , 如主要數(shù)據(jù)遺漏，將造成難以彌補(bǔ)的損失 臨床試驗(yàn)方案中涉及的問(wèn)題必須在CRF中體現(xiàn), 方案中不關(guān)注的信息一定不要出現(xiàn)在CRF中 可能非預(yù)期的或少見(jiàn)的不良反應(yīng)，可以記錄在“其他 ”部分。 如果方案做出修改 ,且其修改的內(nèi)容影響到資料的記錄 ,CRF也要做相應(yīng)的修改,CRF的設(shè)計(jì)原則（二）,全面完整，簡(jiǎn)明扼要 GCP規(guī)定 ,在統(tǒng)計(jì)分析中發(fā)現(xiàn)有遺漏

4、 、未用或多余的數(shù)據(jù)要加以說(shuō)明 ,所以CRF中不應(yīng)收集和該項(xiàng)研究無(wú)關(guān) 的數(shù)據(jù) 。否則應(yīng)注明理由 只包括與研究目的有關(guān)的信息, 避免收集不必要的信息，減少重復(fù)和交互檢查 某些臨床試驗(yàn) ,區(qū)分不必要的指標(biāo)和必要指標(biāo)需要根據(jù)方案的要求 、疾病的特點(diǎn) 、藥物的特性和臨床上的實(shí)際情況認(rèn)真考慮 ,既不漏項(xiàng)也避免設(shè)置過(guò)多的重復(fù) ,造成填表工作繁瑣和增加出錯(cuò)的機(jī)會(huì) ,監(jiān)查員的多次檢查,數(shù)據(jù)管理員的核查等一系列人員均增加了很多工作量 。,CRF內(nèi)容中各項(xiàng)目、各指標(biāo)的選取和設(shè)計(jì)需要精雕細(xì)琢，考慮全面 總之，需要的數(shù)據(jù)一個(gè)也不能少，不需要的數(shù)據(jù)一個(gè)也不要多,CRF的設(shè)計(jì)原則（三）,易于理解, 方便填寫 CRF中的問(wèn)

5、題要簡(jiǎn)單明了、意義明確、無(wú)歧義, 容易理解,易于回答。 格式和順序編排要合理, 符合醫(yī)療業(yè)務(wù)習(xí)慣和臨床試驗(yàn)流程, 便于研究人員填寫 便于統(tǒng)一性、容易量化 必要時(shí)提供一份填寫CRF的指南供使用者參考。,CRF的設(shè)計(jì)原則（四）,便于數(shù)據(jù)錄入和統(tǒng)計(jì)分析 要盡量避免意義不明確的問(wèn)題，要盡量采用客觀化、量化的問(wèn)題，有些可在旁邊設(shè)計(jì)有助于記憶的提示內(nèi)容或注釋。 如“咳嗽: 無(wú)+ + + +” 這時(shí)各個(gè)等級(jí)的含義為：+ :間斷咳嗽,不影響正常生活和工作;+ + :介于輕度及重度咳嗽之間;+ + + :晝夜咳嗽頻繁或陣咳,影響工作和睡眠 盡量少設(shè)計(jì)開(kāi)放性問(wèn)題, 減少文字書寫 條目的設(shè)計(jì)形式有2種 ,封閉式和開(kāi)

6、放式的；前者只需研究人員進(jìn)行選擇,而后者則要求研究人員用文字填寫具體內(nèi)容；前者的好處是可以減少臨床研究人員填表的復(fù)雜程度 ,減少出錯(cuò)的機(jī)會(huì) ,提高工作效率 對(duì)于選擇項(xiàng)均用“”表示,每個(gè)空格必須填寫完整，不能缺項(xiàng),指標(biāo)的分類,一般分為四類:數(shù)值變量、分類變量、日期/時(shí)間變量和文本變量 數(shù)值變量一般用于記錄其值可以連續(xù)變化的數(shù)據(jù), 如身高、體重和一些實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。盡量確定該變量所占位數(shù), 并在CRF上將位數(shù)明確標(biāo)出 如體重. Kg、身高cm 如不同研究中心檢測(cè)值單位不同時(shí)， 可采用,指標(biāo)的分類,分類變量： 兩值指標(biāo):“性別 男女” “既往手術(shù) 是否” 多值指標(biāo)：將所有問(wèn)題的備選答案提供給研究者，

7、各選項(xiàng)間互相排斥不重疊，增加“不清楚”、“未測(cè)量”和“其他”等選項(xiàng)； 如“某項(xiàng)檢查 正常 不正常 未檢” 如“疼痛 無(wú)輕 中 重”，不要設(shè)計(jì)成，“疼痛有無(wú), 輕中重” 對(duì)于復(fù)合問(wèn)題的設(shè)計(jì), 應(yīng)設(shè)計(jì)成多個(gè)變量。如“你是否吸煙喝酒? 是, 否”；應(yīng)設(shè)計(jì)成“您是否吸煙? 是, 否” 問(wèn)題應(yīng)使用肯定句 ,多重否定容易使回答錯(cuò)誤。如“受試者是否沒(méi)有按方案完成治療？”等容易答錯(cuò)。 盡量減少關(guān)聯(lián)性問(wèn)題，如必需，應(yīng)適當(dāng)歸類集中。,指標(biāo)的分類,日期變量格式：如記錄出生日期, 訪視日期,發(fā)病時(shí)間等。 年月日 文本變量：用下劃線表示 文本變量在CRF 中屬于開(kāi)放型問(wèn)題, 統(tǒng)計(jì)中對(duì)于文字處理是比較困難的, 文字對(duì)于錄

8、入工作也會(huì)帶來(lái)很多麻煩 建議在CRF 設(shè)計(jì)時(shí)盡可能減少開(kāi)放型問(wèn)題的設(shè)計(jì), 減少文字描述, ，指標(biāo)量化。將文字變量的回答分類，轉(zhuǎn)變成分類變量，盡量用數(shù)字說(shuō)明問(wèn)題。,什么人設(shè)計(jì)和質(zhì)控,主要涉及三方：研究醫(yī)生/研究護(hù)士、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員/統(tǒng)計(jì)師 研究者：根據(jù)受試者的原始觀察記錄，將數(shù)據(jù)正確、完整、清晰、及時(shí)地載入病例報(bào)告表。 監(jiān)查員：搜集、核對(duì)、傳遞CRF，研究者和數(shù)據(jù)管理員信息交流的橋梁 數(shù)據(jù)管理員：根據(jù) CRF建立數(shù)據(jù)庫(kù)、將CRF上的數(shù)據(jù)輸入并整理，以供分析,CRF 設(shè)計(jì)不是一項(xiàng)孤立的工作, 與前后的方案設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)庫(kù)設(shè)計(jì)密切相關(guān) 。 在CRF設(shè)計(jì)的同時(shí), 必須有數(shù)據(jù)管理/生物統(tǒng)計(jì)學(xué)者的參與和配

9、合, 充分考慮CRF 的數(shù)據(jù)錄入、統(tǒng)計(jì)分析的需要。,一般是無(wú)碳復(fù)寫紙，一式三聯(lián)；申辦者、研究中心、組長(zhǎng)單位各保留一聯(lián) 每一頁(yè)的識(shí)別標(biāo)識(shí):頁(yè)碼編號(hào) 每一頁(yè)均要有授權(quán)許可的填表人簽名和填寫日期 可選擇一個(gè)設(shè)計(jì)較好的CRF作為標(biāo)準(zhǔn)模式,以它為參照并按實(shí)際需要和特殊性調(diào)整、修改。,CRF的幾大部分內(nèi)容,首頁(yè) 篩選期/基線情況 用藥觀察部分 療效的測(cè)量及評(píng)價(jià)部分 合并用藥表 不良事件 SAE 完成、及提前終止試驗(yàn)表 簽字確認(rèn)頁(yè),首頁(yè),顯示臨床試驗(yàn)名稱、受試者、研究者等的基本信息, 便于快速查找。 內(nèi)容包括研究題目、試驗(yàn)名稱、申辦單位、受試者姓名縮寫、受試者編號(hào)、研究單位、研究者、研究起止日期。 頁(yè)眉頁(yè)腳

10、包括: 臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)文號(hào)(限于新藥研究)、臨床試驗(yàn)單位編號(hào)、受試者編號(hào)、打印日期號(hào)、版本號(hào)等。,正文,CRF 每頁(yè)中 頁(yè)眉包括:臨床試驗(yàn)批件號(hào)(限于新藥研究)、臨床試驗(yàn)單位編號(hào)、受試者編號(hào)、受試者姓名縮寫 頁(yè)腳包括: 研究者簽名、填寫日期、頁(yè)碼、版本號(hào)等。,填表說(shuō)明,目的:詳細(xì)說(shuō)明CRF 填寫的總體原則和要求, 指導(dǎo)研究者正確填寫CRF，并進(jìn)行必要的培訓(xùn)。 內(nèi)容包括：填寫時(shí)用的“筆”、用明確的醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)填寫、勿用縮寫或簡(jiǎn)稱、填錯(cuò)時(shí)的修改原則、受試者拼音縮寫、日期格式、時(shí)間格式、允許使用的縮略語(yǔ)表等相關(guān)規(guī)定。 強(qiáng)調(diào)填寫表格不留空白項(xiàng)的重要性 ,若數(shù)據(jù)缺失或未知 ,則填入 “缺失/未知或不知道”,填

11、寫和修改的要求,填寫清晰、認(rèn)真、盡量不留空 如未知填入“UK” 、未做填入“ND” 、不適用填入“NA” CRF內(nèi)容不應(yīng)涂改，如需更正，應(yīng)用正確的修改方法： 原數(shù)據(jù)用橫線劃去，保留原數(shù)據(jù)記錄清晰可見(jiàn)，在旁邊填上更正的數(shù)據(jù)并簽名及日期（只有研究者及其授權(quán)的人員可以修改CRF）。,受試者姓名的填寫,病例報(bào)告表中受試者姓名的寫法 不得出現(xiàn)病人的姓名全名，用拼音字母縮寫 姓名拼音縮寫四格必須填滿，兩字姓名填寫兩字拼音前兩個(gè)字母，三字姓名填寫三字首字母及第三字第二字母，四字姓名填寫每一個(gè)字的首字母。舉例：張紅ZHHO 張紅旗ZHQI 歐陽(yáng)校風(fēng)OYXF,臨床試驗(yàn)流程,在臨床試驗(yàn)中, 每一個(gè)關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)上研究

12、者所應(yīng)該進(jìn)行的工作, 以確保研究進(jìn)程正確, 防止遺漏。 以列表方式列出臨床試驗(yàn)的研究流程及試驗(yàn)項(xiàng)目。如,治療前的信息、治療過(guò)程中觀察的項(xiàng)目、治療結(jié)束后隨訪觀察的項(xiàng)目。,篩選期/基線情況,入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn) 人口學(xué)特征（姓名拼音縮寫、性別、年齡、民族等），疾病一般情況（住院號(hào)、診斷、分期等） 既往病史、既往治療（用藥名稱、時(shí)間、劑量 等） 體格檢查和生命體征 實(shí)驗(yàn)室檢查 影像學(xué)評(píng)價(jià)、病灶大小，療效評(píng)價(jià) 入組情況 .,給藥期,根據(jù)試驗(yàn)流程圖，確定每個(gè)周期應(yīng)該任何給藥、做什么檢查，各項(xiàng)問(wèn)題應(yīng)與方案中規(guī)定的檢查次序保持一致 不同隨訪階段所做的檢查, 應(yīng)列在不同隨訪日期頁(yè)上，Visit by visit

13、 生命體征、系統(tǒng)體格檢查、血尿常規(guī)、生化肝功電解質(zhì)、心電圖、免疫指標(biāo)、標(biāo)記物、. 影像學(xué)檢查：B超、CT、MR,隨訪日期規(guī)定,一般對(duì)于一周隨訪的日期安排允許 7 2 天即 59 天都是有效隨訪日期;二周隨訪時(shí)間允許 14 3天,一月隨訪時(shí)間允許 30 5 天。 這種隨訪時(shí)間上允許變動(dòng)范圍稱為時(shí)間窗。,相同檢測(cè)方法的數(shù)據(jù)不應(yīng)重復(fù)收集 ,以免給試驗(yàn)機(jī)構(gòu)造成不必要的工作量和易錯(cuò) ,而且需要檢查兩個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)的一致性。 最好收集原始數(shù)據(jù) ,避免收集原始數(shù)據(jù)的同時(shí)又收集基于原始數(shù)據(jù)的計(jì)算結(jié)果。 例如 ,應(yīng)避免既收集每隔2 min測(cè)量的5次血壓 ,又收集這5次血壓的均值。,相關(guān)的結(jié)局指標(biāo)/療效評(píng)價(jià),根據(jù)療效評(píng)

14、價(jià)標(biāo)準(zhǔn)確定 如腫瘤專業(yè)的Recist標(biāo)準(zhǔn) 近期療效 病灶部位 確認(rèn)療效，如完全緩解CR、部分緩解PR、穩(wěn)定SD、進(jìn)展PD 遠(yuǎn)期療效 3年生存率、無(wú)復(fù)發(fā)生存率、無(wú)病生存率,合并用藥,用于判斷有無(wú)違反合并用藥的規(guī)定 包括藥物名稱（通用名）、使用時(shí)間、劑量。 采用規(guī)范的術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn) UMLS (Unified Medical、Language System)、SNOMED、HL-7和ICD-10 的編碼系統(tǒng),不良事件,需首先填寫 不良反應(yīng): 有無(wú) 內(nèi)容包括臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo) 盡量采用行業(yè)規(guī)范的不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 如美國(guó)NCI CTC3.0 ICH 和 WHO 倡導(dǎo)的主要用于藥品不良反應(yīng)報(bào)告的臨

15、床醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)編碼系統(tǒng)（Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA） 名稱、起止時(shí)間、嚴(yán)重程度分級(jí)、和試驗(yàn)研究用藥品有無(wú)的關(guān)系(分為有關(guān)、 可能有關(guān)、 可能無(wú)關(guān)、 無(wú)關(guān)、 不能判斷)、處理措施轉(zhuǎn)歸等,嚴(yán)重不良事件,嚴(yán)重不良事件Serious adverse event, SAE 如有SAE , 應(yīng)填寫專門的嚴(yán)重不良事件報(bào)告表 , 向管理部門、申辦者、研究負(fù)責(zé)單位倫理委員會(huì)報(bào)告并簽名、注明日期,完成、及提前終止試驗(yàn)表,試驗(yàn)完成情況小結(jié)：受試者研究中途退出的原因 如因不良事件而終止,因并發(fā)其他疾病而終止,違反研究方案終止,失訪,和依從性差,受試者主動(dòng)退出等、 退出日期 非選項(xiàng)之外的可在“其他”部分用文字描述清楚,審核記錄或聲明,試驗(yàn)結(jié)束CRF完成后的審核及