1、急性呼吸窘迫綜合征 ( acute respiratory distress syndrome, ARDS) , 新生兒呼吸窘迫綜合征 ( neonatal respirato ry distreessyndrome, NRDS),NRDS和ARDS的異同及固爾蘇在兩者的應(yīng)用價值,NRDS: 主要是由于缺乏PS 引起，呼氣末肺泡萎陷,致使生后不久出現(xiàn)進行性加重的呼吸窘迫和呼吸衰竭. 病理上以肺不張和肺透明膜形成為特征。發(fā)生與胎齡密切相關(guān)，即胎齡愈小RDS 發(fā)生率愈高。,RDS發(fā)病與年齡關(guān)系,26w 90% 28w 80% 30w 70% 32w 55% 34w 25% 36w 12% term

2、 12%,肺表面活性物質(zhì)缺乏 肺泡萎陷、肺不張 肺透明膜形成 II 型細胞代謝障礙 通氣不足、V/P比例失調(diào) 肺泡液、蛋白外漏 PaCO2、PaO2 肺泡上皮 肺泡血流減少 毛細血管內(nèi)皮損傷 呼吸+代謝性酸中毒 肺血管收縮,發(fā)病機制,RDS易感因素,臨床表現(xiàn),生后26小時呼吸窘迫：呼吸急促、發(fā)紺、鼻扇、吸氣性三凹征、呼氣呻吟；呼吸窘迫呈進行性加重； 胸廓扁平，呼吸音減低，可聞及細濕啰音； 恢復(fù)期動脈導(dǎo)管開放：喂養(yǎng)困難、呼吸暫停、水沖脈、心率胸骨左緣2肋間收縮期雜音，心力衰竭； 3天后病情明顯好轉(zhuǎn)，有并發(fā)癥者病程長。,輔助檢查,泡沫試驗：胃液1ml加95%酒精1ml，振蕩15s，靜置15min后

3、沿管壁有多層泡沫表明PS多，可除外RDS，無泡沫表明PS少可考慮為RDS，在兩者之間為可疑； 卵磷脂/鞘磷脂（L/S）比值：2提示肺成熟，1.52可疑，1.5為肺未成熟 血氣分析：PaO2PaCO2酸中毒,X線毛玻璃樣改變、支氣管充氣征、白肺 彩色Doppler超聲 持續(xù)肺動脈高壓PPHN、 動脈導(dǎo)管開放PDA,雙肺呈普遍性透過度降低 可見彌漫性均勻一致的細顆粒網(wǎng)狀影,4h after birth,6h after birth 1h after intubate,ARDS:新生兒ARDS是指由心源性以外的各種病理刺激(如窒息缺氧、羊水胎糞吸入、感染、休克等)后發(fā)生的急性、進行性呼吸困難和缺氧、

4、呼吸衰竭。 1989 年Faix 等首先報道了11 例足月新生兒ARDS, 并首次提出了ARDS可以而且確實在新生兒中存在。,圍生期窒息、敗血癥是導(dǎo)致新生兒間接肺損傷的最常見高危因素, 而胎糞吸入綜合征(MA S)、肺炎則是導(dǎo)致新生兒直接肺損傷的最常見高危因素。此外, 在致直接肺損傷的高危因素中，高濃度氧、呼吸機相關(guān)性肺損傷亦是新生兒期、尤其是早產(chǎn)兒肺損傷的重要原因。,肺表面活性物質(zhì)缺乏 肺透明膜形成 滲出物沉積在裸露的基底膜上 肺泡滲出富含蛋白質(zhì)的水腫液 肺微血管通透性增高 ， 型肺泡上皮細胞發(fā)生壞死、脫落 肺泡腔內(nèi)炎性細胞浸潤 窒息、感染、缺氧等 肺部彌散性損害 高濃度氧、 呼吸機相關(guān)性肺

5、損傷,型肺泡上皮細胞分化為型肺泡上皮細胞,間質(zhì)成纖維細胞增殖并遷入肺泡腔纖維性滲出物中,肺順應(yīng)性降低,通氣不足、V/P比例失調(diào),肺泡萎陷、肺不張,PaCO2、PaO2,呼吸困難、缺氧,ARDS 發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)是多種損傷因素導(dǎo)致的瀑布式炎癥級聯(lián)反應(yīng)。 1. 中性粒細胞(PMN)介導(dǎo)的肺損傷 早期, IL8 等趨化因子使PMN 遷移至肺內(nèi), 在IL6 等作用下, 通過黏附分子和受體間作用黏附于內(nèi)皮細胞表面而滯留在肺內(nèi)。此后,PMN 脫顆粒釋放活性氧、蛋白水解酶和細胞毒素, 使肺血管內(nèi)皮和肺泡上皮受損, 富含蛋白水腫液進入肺間質(zhì)和肺泡腔, PS被滅活, 肺順應(yīng)性降低, 導(dǎo)致肺通氣和換氣功能障礙。

6、,2. 細胞因子介導(dǎo)的肺損傷 ARDS不僅僅是單純意義上的肺部疾病, 也是全身炎性反應(yīng)在肺部的突出表現(xiàn)。炎癥反應(yīng)和炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)失控導(dǎo)致多形核白細胞、肺泡巨噬細胞等細胞激活, 引起TNF、IL1、IL6、血栓素A2 等促炎因子釋放, 通過細胞間信息傳導(dǎo), 炎癥反應(yīng)進一步放大, 導(dǎo)致肺損傷惡化。研究發(fā)現(xiàn), ARDS患兒支氣管肺泡灌洗液( BALF)中IL8、TNF、IL1和IL6 等促炎因子水平顯著增高, 且持續(xù)時間長, 下降緩慢；同時, 抗炎因子IL4、10等缺乏或不規(guī)律分泌, 致使肺部炎癥反應(yīng)失控并持續(xù)存在。,3. 內(nèi)皮細胞和上皮細胞損傷 肺泡毛細血管屏障功能的完整性是保證氣體交換正常進行的必

7、要條件。ARDS發(fā)生后部分肺泡上皮細胞發(fā)生壞死, 緊密的細胞屏障受到破壞,PS分泌和肺泡液轉(zhuǎn)運功能受損, 富含蛋白的水腫液聚集在肺泡腔內(nèi), 同時肺泡間隙血清蛋白和蛋白水解酶也進一步加重其損傷, 導(dǎo)致肺不張和低氧血癥。此外, 型肺泡上皮細胞凋亡增加也促進ARDS的發(fā)展。,4. 氧中毒 臨床和動物實驗均表明, 肺直接暴露于高濃度氧中, 引起肺泡毛細血管通透性增高、肺泡液滲出增多、炎性損傷、纖維蛋白沉積及PS活性降低等非特異性改變；同時吸入高濃度氧后機體產(chǎn)生大量氧自由基, 由于新生兒抗氧化酶系統(tǒng)發(fā)育不成熟, 當(dāng)氧自由基的產(chǎn)生超過機體清除能力時, 氧自由基可干擾細胞代謝, 損害細胞結(jié)構(gòu), 導(dǎo)致肺損傷。

8、,5. 機械通氣誘導(dǎo)的肺損傷 吸氣峰壓過高或高潮氣量可直接破壞氣管、支氣管樹結(jié)構(gòu), 引起PS 缺乏, 觸發(fā)炎性因子瀑布反應(yīng), 致使肺細支氣管上皮損傷及大部分終末肺泡萎陷。新生兒、尤其是早產(chǎn)兒肺間質(zhì)和肺泡結(jié)構(gòu)不成熟, 肺彈力纖維和結(jié)締組織發(fā)育不全, 呼吸道順應(yīng)性高, 峰壓過高易造成肺泡破裂, 氣體進入肺間質(zhì), 導(dǎo)致肺間質(zhì)氣腫。,病理生理改變以肺順應(yīng)性降低和彌散性滲出，肺內(nèi)分流增加及通氣血流比失調(diào)為主要特征。 若滲出物被完全吸收, 則肺泡結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常,否則發(fā)生間質(zhì)性纖維化改變,因此, 當(dāng)臨床上遇到足月新生兒窒息、吸入性肺炎、胎糞吸入綜合征(MAS)、敗血癥、休克后出現(xiàn)進行性呼吸困難、頑固性低氧血癥

9、、用頭罩和CPAP供氧不能糾正, 胸片表現(xiàn)彌漫性肺浸潤影或白肺, 在排除其他呼吸系統(tǒng)、心血管疾病和腦部病變的基礎(chǔ)上, 應(yīng)高度懷疑ARDS的存在。,臨床表現(xiàn),新生兒ARDS具有以下特點: 宮內(nèi)窘迫、窒息、吸入綜合征、宮內(nèi)感染性肺炎等是新生兒ARDS最常見的高危因素。 發(fā)病快, 病程進展迅速。生后不久即表現(xiàn)為進行性呼吸困難, 且病情發(fā)展快, 病情危重, 預(yù)后兇險。 頑固性低氧血癥, 一般供氧難以糾正， PaO2 /F iO2200mmHg,X 線表現(xiàn),ARDS 早期( 臨床出現(xiàn)呼吸窘迫后12 24h) 胸部X 線表現(xiàn): 正常或兩肺紋理增多、模糊, 可伴有散在斑片影; 中期( 發(fā)病24 48h) 表

10、現(xiàn): 兩肺透光度降低呈毛玻璃樣改變, 顯示彌漫性間質(zhì)水腫, 但無肺淤血和小葉間隔線征象; 晚期( 發(fā)病48 72h以后) 表現(xiàn): 病變多為雙側(cè)性, 波及兩肺大部或呈白肺狀。,足月兒ARDS 肺部X 線表現(xiàn)特點與NRDS不同: 肺部X 線改變嚴重程度與原發(fā)病有關(guān); ARDS 是繼發(fā)性病變, 在ARDS 前由于原發(fā)性病變, 肺部已存在原發(fā)灶、阻塞性肺氣腫或代償性肺氣腫征象, 右膈肌可在第8 9 肋間; ARDS 在病變發(fā)展極期, 胸片可呈白肺表現(xiàn), 它的初期病理基礎(chǔ)是肺水腫, 肺容積可稍大; ARDS 早期看不到細顆粒網(wǎng)狀影, 早期表現(xiàn)為肺紋理增粗模糊, 可見小片狀浸潤陰影, 提示伴有泡性肺水腫;

11、,ARDS 胸片表現(xiàn)的支氣管充氣征比NRDS 粗大, 可能因為肺泡支氣管與細支氣管在病變早期即已沖滿液體, 僅可見2 3 級支氣管的充氣征象; ARDS 胸片表現(xiàn)變化快。在機械通氣數(shù)小時后肺透亮度可明顯改善。這是因為正壓通氣可使肺內(nèi)液體吸收, 改善肺泡型細胞功能,而NRDS肺發(fā)育不成熟肺泡不可能迅速擴張。NRDS早期看到細顆粒網(wǎng)狀影, 無肺氣腫征, 肺容積不變,新生兒ARDS 診斷標準為Demirakca等參照1994年NAECC的ALI /ARDS診斷標準所制訂 主要內(nèi)容包括: 急性起?。?PaO2/FiO2 34 周, 有敗血癥或MAS等明確病史并除外原發(fā)性PS 缺乏者。,診斷標準,199

12、4 年美國和歐洲ARDS 評審會議制訂的急性肺損傷( acute lung injury, ALI ) 和ARDS 的診斷標準。ARDS 的診斷標準: 1.均為急性起病; 2.正位X 線胸片呈雙肺有彌漫性浸潤影; 3.肺動脈楔壓18mmHg 或無左心房壓力增高的臨床證據(jù); 4.PaO2 / FiO2 的比值200mmHg 。,ARDS 治 療,對于新生兒ARDS的治療尚無統(tǒng)一規(guī)范的方案, 其治療原則主要是采取針對原發(fā)病、糾正組織缺氧、降低肺動脈壓等綜合治療。,1. 糾正組織缺氧 機械通氣是治療AL I/ARDS的基礎(chǔ),但也是單一的、最重要的致肺損傷危險因素, 因此, 應(yīng)采取各種措施, 盡量減少

13、插管機會。應(yīng)重視鼻塞持續(xù)呼吸道正壓通氣的應(yīng)用, 注意維持PEEP在合適水平, 以維持足夠的FRC，防止肺不張。,機械通氣是治療新生兒ARDS的最重要也是最基礎(chǔ)的手段, 但也是最重要的致肺損傷的危險因素。ARDS時肺的機械力學(xué)改變主要表現(xiàn)為功能殘氣量及肺的順應(yīng)性明顯降低, 往往需要較高的呼吸機參數(shù)。隨之而來的氣壓/容量傷、氧中毒等會進一步加重肺損傷, 從而使ARDS的癥狀加重, 形成惡性循環(huán), 使患兒對呼吸機的壓力及氧濃度等參數(shù)的要求越來越高, 極容易產(chǎn)生如氣漏、肺出血、IVH 等嚴重并發(fā)癥。,機械通氣時潮氣量、吸氣峰壓、氧濃度應(yīng)控制在最低限度； 維持組織可耐受的最低PaO2 6. 677. 3

14、3 kPa)和最高PaCO2 6. 67 8. 0 kPa, 即所謂允許性高碳酸血癥, 以減少氣壓/容量傷、氧中毒發(fā)生。 近年來臨床研究表明, 高頻通氣在提高平均呼吸道壓和改善氧合方面優(yōu)于常頻呼吸機, 且心排出量不受影響, 氣漏的發(fā)生率也未增加, 因此, 當(dāng)常頻通氣不能改善氧合時應(yīng)盡早選用高頻通氣。氧療過程中應(yīng)監(jiān)測血氣, 并根據(jù)結(jié)果作適當(dāng)調(diào)整。,2. 降低肺動脈壓力,(1)吸入NO: ARDS 時常伴持續(xù)性肺動脈高壓( PPHN)。iNO是目前唯一的高度選擇性的肺血管擴張劑。它主要是通過增加血管平滑肌cGMP水平,使肺血管舒張, 在不影響全身循環(huán)的情況下, 降低肺動脈高壓( PH ), 減少肺

15、內(nèi)分流, 改善肺通氣/血流比例, 增加氧合;同時能減弱ARDS早期白細胞聚集, 減少PMN 釋放炎癥介質(zhì), 因此還具有潛在的抗感染作用。,( 2)磷酸二酯酶( PDE5 ) : 盡管iNO 可有效降低肺動脈壓, 但iNO的撤離可出現(xiàn)反跳性肺血管痙攣和PH。大量研究表明, 同時聯(lián)合應(yīng)用iNO和PDE5 抑制劑如雙嘧達莫或扎普司特, 會起到進一步增強iNO 療效并減少吸入量、提高iNO血氧體積分數(shù)的效果, 同時可預(yù)防反跳性肺血管痙攣及PH 的發(fā)生。,但雙嘧達莫對肺血管缺乏特異性, 且有抑制血小板聚集的作用, 與iNO聯(lián)合使用可能導(dǎo)致有顱內(nèi)出血傾向的新生兒尤其早產(chǎn)兒病情惡化, 因此需謹慎對待。 近年

16、來, 另一種PDE5 抑制劑(西地那非(sildenafil) 又稱萬艾可( viagra)被試用于新生兒PPHN 的治療, 顯示出選擇性作用于肺血管床、降低PH、對體循環(huán)壓無顯著影響等特點, 且可改善部分iNO治療無效患兒的臨床癥狀, 與iNO合用可預(yù)防前者停藥后的反跳。但因該藥尚未被批準用于兒科及新生兒, 特別是近年有報道早產(chǎn)兒應(yīng)用后加速視網(wǎng)膜病(ROP)進展, 因此需進一步臨床研究。,(3)前列環(huán)素( PGI2 ) : PGI2 可使cAMP 增加, 引起血管舒張。近年已證實氣管內(nèi)應(yīng)用PGI2 能選擇性降低肺血管阻力。因cAMP和cGMP是PDE5 的共同底物, 故PGI2與iNO或PD

17、E5抑制劑聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用?？伸F化吸入,(4) PS: 研究表明, PS功能異常是導(dǎo)致ARDS患者肺功能障礙的重要原因之一。給予外源性PS能使肺泡均一擴張, 肺血管阻力下降而改善氧合、降低肺動脈壓,PS功能異常主要是由于: (1)肺部嚴重病變直接損傷肺泡型細胞, 使PS合成減少; 炎性反應(yīng)過程中產(chǎn)生的TNF和過氧化氫均可抑制PS中磷脂的合成, 從而導(dǎo)致內(nèi)源性PS 總量減少。 (2)ARDS患者肺灌洗液卵磷脂和磷脂酰甘油占總磷脂比例減少, 而磷脂酰肌醇、鞘磷脂的比例增加, 肺表面活性蛋白A水平減少。PS的成分改變可能是導(dǎo)致PS功能障礙的原因之一。,( 3) PS 在肺泡內(nèi)多以不同密度、成分及功

18、能的聚合體形式存在, 較大的聚合體可有效地降低氣液表面張力, 而小的聚合體功能很差。ARDS患者肺灌洗液中小聚合體與大聚合體的比例明顯高于健康人群。( 4)炎性滲出或漿液滲出物中的蛋白成分對PS活性具有抑制作用, 這種抑制作用是可逆的, PS水平低時, 蛋白抑制作用增強。,關(guān)于PS的用藥劑量不等, 總的趨勢是大劑量用藥療效優(yōu)于小劑量, 因藥在滴入呼吸道時, 會有一部分PS被消耗, 另一部分PS被抑制性物質(zhì)所抑制。還有的研究表明, 重復(fù)用藥優(yōu)于單次用藥,3. 其他治療 ( 1)抗氧化治療: ARDS時激活的炎癥細胞包括巨噬細胞和PMN 呼吸爆發(fā)可產(chǎn)生氧自由基; 此外, 高濃度氧也可產(chǎn)生大量氧自由

19、基。因此, 給予抗氧化治療, 通過清除氧自由基、降低肺內(nèi)脂質(zhì)過氧化反應(yīng), 從而對肺損傷有保護作用。N乙酰半胱氨酸( NAC ) 為谷胱苷肽的前體, 補充NAC可減少ARDS持續(xù)時間、改善氧合和減少通氣支持, 但對預(yù)后無影響。其他抗氧化劑如維A 酸、維生素(V it)E和V it C在處理全身性炎癥反應(yīng)綜合征中已得到重視, 但在ARDS患者中的作用尚未得到廣泛研究。因此, 在疾病早期或預(yù)防性應(yīng)用這些抗氧化劑,可能會有益處。,(2)限制液體量: ARDS患兒對液體耐受性差, 即使攝入正常量的液體也可導(dǎo)致毛細血管漏和肺泡水腫, 肺功能惡化, 因此應(yīng)嚴格控制液體量和鈉攝入, 將血容量維持在能為全身各組

20、織提供充分灌注的低限。,NRDS 治 療,一、產(chǎn)前處理-建議1、應(yīng)將存在早產(chǎn)高危因素的孕婦轉(zhuǎn)運到有新生兒RDS搶救經(jīng)驗的圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)中心2、給所有孕周23-35周有可能發(fā)生早產(chǎn)危險的產(chǎn)婦產(chǎn)前使用一個療程的激素 3、對胎膜早破的產(chǎn)婦應(yīng)使用抗生素，以降低發(fā)生早產(chǎn)的危險性,一、產(chǎn)前處理-建議 4、可以短期使用抗分娩藥，以爭取時間完成一個療程產(chǎn)前皮質(zhì)類固醇的使用和/或?qū)⒃袐D安全轉(zhuǎn)運到圍產(chǎn)中心 5、由于產(chǎn)前皮質(zhì)激素的長期不良反應(yīng)還不確定，如果仍存在發(fā)生RDS的危險，可以使用第二療程，例如在多胎，激素可能利大于弊,PS防治的意義： 1、過去20年，PS革命性地改變了新生兒呼吸治療 2、PS使用被多中心隨機試驗

21、證實，已進行Meta分析 3、PS預(yù)防或治療可以降低氣胸，減少新生兒死亡 4、PS治療的最佳劑量、使用時機、使用方法和制劑 等方面都已進行了相應(yīng)的臨床研究,PS成分、產(chǎn)生及作用,6h after birth 1h after intubate,15h after birth,25h after birth,肺表面活性物質(zhì)的應(yīng)用-建議1、對已患有或有RDS高危因素者，應(yīng)使用天然型PS 2、所有胎齡26w早產(chǎn)兒，應(yīng)在生后15min內(nèi)預(yù)防性使用PS。對需要氣管插管的所有早產(chǎn)兒RDS，也應(yīng)使用PS預(yù)防 3、對未曾治療的患兒，如存在RDS證據(jù)，應(yīng)早期使用PS。每個NICU應(yīng)根據(jù)胎齡、產(chǎn)前激素使用情況、R

22、DS進展等制定具體方案,肺表面活性物質(zhì)的應(yīng)用-建議 4、如果有證據(jù)提示RDS在進展，持續(xù)吸氧，需要機械通氣，應(yīng)使用第 2 劑，有時需要第 3 劑PS 5、對中重度RDS患兒，開始治療時豬肺PS 200mg/kg比100mg/kg效果更好 6、如果患兒使用PS后情況穩(wěn)定，應(yīng)盡早拔管撤離呼吸機，改為無創(chuàng)的呼吸支持CPAP,氧療-建議 1、吸氧的患兒，血氧飽和度應(yīng)維持在85-93%之間 2、應(yīng)用PS后，應(yīng)盡快降低FiO2，避免發(fā)生血氧高峰 3、新生兒應(yīng)避免發(fā)生SaO2波動,CPAP的作用-建議 1、對所有存在RDS高危因素的患兒，如胎齡30周未使用機械通氣者都應(yīng)使用CPAP，直到臨床狀況被進一步評估

23、 2、為減少機械通氣的使用，RDS患兒應(yīng)早期聯(lián)合使用PS和CPAP 3、應(yīng)使用比較短的雙鼻孔鼻塞CPAP（而不是單鼻孔鼻塞）以減少氣管插管，CPAP壓力至少 5 cm H2O,機械通氣策略-建議 1、呼吸衰竭的患兒應(yīng)使用機械通氣提高存活率 2、應(yīng)盡可能縮短機械通氣使用時間，以減少發(fā)生肺損傷 3、低碳酸血癥會增加BPD和腦室周圍白質(zhì)軟化的危險性，應(yīng)盡可能避免,敗血癥的防治-建議 1、RDS患兒應(yīng)使用抗生素，直到敗血癥被排除。通常使用青霉素或氨芐青霉素與氨基糖甙類聯(lián)合。但是，每個NICU應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)卦绨l(fā)性敗血癥的病原情況，建立自己的抗生素使用規(guī)范 2、根據(jù)當(dāng)?shù)卣婢腥镜陌l(fā)生率和危險因素，每個NICU應(yīng)建立早產(chǎn)兒預(yù)防性使用抗真菌藥的方案,（一）體溫控制 為使RDS患兒達到最好治療效果 適合的支持療法是必要的 包括維持體溫、液體療法、營養(yǎng)支持、治療PDA 及穩(wěn)定循環(huán)功能維持合適的血壓 在任何情況下體溫要維持在36.5-37