1、 DNA 甲基化、 組蛋白去乙?；c基因表達(dá)抑制 林 潔， 來茂德 關(guān)鍵詞： 表遺傳； DNA 甲基化； 組蛋白去乙?；?甲基化 DNA 結(jié)合蛋白； DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶； 文獻(xiàn)綜述 中圖分類號： R 394 文獻(xiàn)標(biāo)識碼： A 文章編號： 1001 -7399 （2006） 03 -0353 -05 收稿日期： 2005 -10 -14 修回日期： 2006 -01 -09 作者單位： 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)與病理生理學(xué)系， 杭州 310006 作者簡介： 林 潔 （1977 - ） ， 女， 博士研究生 來茂德 （1960 - ） ， 男， 教授， 博士生導(dǎo)師， 主要從事腫瘤分 子病理學(xué)的研究

2、， 通訊作者。Tel：（0571） 87217134， E- mail： lmp zju. edu. cn DNA 甲基化是指由 S-腺苷甲硫氨酸 （SAM） 提供甲基基 團(tuán)， 在 DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶 （DNA methyltransferases，DNMTs） 的 作用下， 將 CpG 二核苷酸的胞嘧啶 （C） 甲基化為5-甲基化胞 嘧啶 （5-mC） 的一種化學(xué)反應(yīng)。DNA 甲基化是調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄 表達(dá)的一種重要的表遺傳的修飾方式。一些抑癌基因由于 啟動子的甲基化而使該基因表達(dá)失活從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的 理論已經(jīng)被廣泛認(rèn)可 1。已有研究發(fā)現(xiàn)， 選擇性地結(jié)合于甲 基化 DNA 的特異性的轉(zhuǎn)錄抑制子

3、 MeCP2 （methyl-CpG bind- ing protein 2） ， 即甲基化 CpG 結(jié)合蛋白 （methyl-CpG binding proteins） ， 與組蛋白去乙酰化酶 （histone deacetylase，HDAC） 在細(xì)胞中共存于一個復(fù)合物中 2。因而有理由認(rèn)為 DNA 甲 基化調(diào)節(jié)基因表達(dá)與組蛋白去乙?；g有密切的關(guān)系。 1 甲基化 CpG 結(jié)合蛋白、 DNMTs 與 HDAC 1.1 甲基化 CpG 結(jié)合蛋白與 HDAC 甲基化 CpG 結(jié)合蛋 白是一組序列特異性的 DNA 結(jié)合蛋白 3， 其靶序列僅僅由 2 個堿基組成： 5-甲基化胞嘧啶及緊跟 其 后

4、 的 鳥 嘌 呤 （5mCpG） 。目前已知在哺乳動物中有 5 種甲基化 DNA 結(jié)合 蛋白 （圖 1） ， 其中 4 種是 MeCP2、 MBD1、 MBD2、 MBD4， 它們 通過一種保守的蛋白質(zhì)基序即甲基化 DNA 結(jié)合結(jié)構(gòu)域 （methylated DNA-binding domain，MBD） 而結(jié)合 5mCpG 4。 MeCP2 是最早發(fā)現(xiàn)的甲基化 DNA 結(jié)合蛋白。1998 年 Nan 等 2在研究中發(fā)現(xiàn)， MeCP2 能募集 （recruit） HDAC。這一發(fā) 現(xiàn)有機(jī)地把 DNA 甲基化和組蛋白去乙?；墓δ苈?lián)系起 來。MeCP2 含有 2 個結(jié)構(gòu)域， 1 個是甲基化 DN

5、A 結(jié)合結(jié)構(gòu) 域， 另一個是轉(zhuǎn)錄抑制結(jié)構(gòu)域 （transcriptional - repression do- main，TRD） 。MeCP2 以甲基化依賴的方式結(jié)合到染色質(zhì) 上， 通過 TRD 與橋蛋白 Sin3A 和 HDAC 的共同抑制復(fù)合體 緊密聯(lián)系。該復(fù)合體包含有至少 7 種蛋白， 其中有轉(zhuǎn)錄抑制 子 Sin3A， HDAC1 和 HDAC2 等 2， Sin3A 是一種基因轉(zhuǎn)錄抑 制因子， 它的參與可引起基因失活。該復(fù)合體將 DNA 甲基 化與組蛋白去乙?；?lián)系起來。MBD1、 2、 4 主要在 MBD 基 序上與 MeCP2 有同源性， 具有優(yōu)先結(jié)合甲基化 CpG 的能力。 M

6、BD1 在體外主要優(yōu)先結(jié)合高密度的甲基化 DNA， 在轉(zhuǎn)染的 細(xì)胞中， 它通過 HDAC 依賴的方式抑制轉(zhuǎn)錄 5。與這4 種蛋 白相似， MBD3 也包含有高度保守的 MBD 基序。盡管它與 MBD2 蛋白有大于 70% 的氨基酸相似性，卻沒有特異性結(jié) 合甲基化 DNA 的能力 6。 目前已知 MBD3 是轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合體 Mi2/ NuRD （nucleo- some - remodelling histione deacetylase） 的組成成分。Mi2/ NuRD 同時具有染色體重構(gòu)和組蛋白去乙酰化的活性， 通過 MBD3-MBD2 間的相互作用而聚集到甲基化區(qū)域并發(fā)揮作 用 7。第 5

7、 種是 Kaiso， 它不具備 MBD 基序， 通過鋅指基序 結(jié)合甲基化的 DNA （主要是 CGCG） ， 從而發(fā)揮作用 8。在 這 5 種甲基化 CpG 結(jié)合蛋白中， MBD1、 MBD2、 MeCP2 和 Kaiso 具有轉(zhuǎn)錄抑制子的功能， 并且這種抑制作用絕大部分 是通過與 HDAC 復(fù)合體的相互作用而實現(xiàn)的 8， 提示甲基 化抑制基因轉(zhuǎn)錄有賴于抑制性的染色質(zhì)環(huán)境。與其他 MBD 家族成員不同的是， MBD4 并不具有抑制基因轉(zhuǎn)錄的功能， 具有 G/ T 錯配糖基化酶的活性和 5-甲基化胞嘧啶 DNA 糖 基化酶的活性 9， 因而起著 DNA 修復(fù)的作用10。MBDs 是 DNA 甲基

8、化模式與組蛋白修飾之間的橋梁， 在腫瘤發(fā)生的 表遺傳通路上起重要的作用 11。 圖 1 哺乳動物中的甲基化 CpG 結(jié)合蛋白 上排方框是包含 MBD 結(jié)構(gòu)的蛋白， 下排方框的 Kaiso 通過鋅指 結(jié)構(gòu)結(jié)合 DNA。蛋白質(zhì)按功能分類： 結(jié)合甲基化 CpG 的轉(zhuǎn)錄抑制子 有 MBD1、 MBD2、 MeCP2 和 Kaiso； MBD3 是 Mi/ NuRD 共同抑制子復(fù) 合物的非 DNA 結(jié)合成分； MBD4 是 G - T 錯配糖基化酶 1. 2 DNMTs 與 HDAC DNMTs 是 DNA 甲基化反應(yīng)的催 化劑， 在染色質(zhì)重構(gòu)和基因表達(dá)調(diào)控中起關(guān)鍵作用 12。DN- MTs 的結(jié)構(gòu)主要

9、由 3 部分組成， 即 N 端調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域、 C 端催 化結(jié)構(gòu)域和中間的連接部分 12。目前， 在真核生物中發(fā)現(xiàn) 353臨床與實驗病理學(xué)雜志 J Clin Exp Pathol 2006 Jun； 22 （3） 生 物 秀 了 3 類 DNMTs 13， 即 DNMT1、 DNMT2、 DNMT3A/ DNMT3B。 DNMT1 主要是維持 DNA 的持續(xù)甲基化狀態(tài) （maitenance methylation） ， 即使半甲基化的雙鏈 DNA 變成完全甲基化的 雙鏈 DNA 14； DNMT3 主要是參與 DNA 的從頭甲基化 （de novo methylation） ， 即催化非甲基化的

10、 DNA 成為甲基化的 DNA 狀態(tài) 15； DNMT2 具有催化區(qū)域， 可與 DNA 上的特異位 點結(jié)合， 但它沒有完整的調(diào)節(jié)區(qū)域， 因而不具備甲基轉(zhuǎn)移酶 活性。DNMT1 和甲基化 CpG 結(jié)合蛋白之間的物理聯(lián)系已經(jīng) 報道。DNMT1 能與 MBD2 和 MBD3 免疫共沉淀成為 1 個潛 在的復(fù)合體。MBD2 和 MBD3 是大分子 MeCP1 抑制子復(fù)合 體的成分。該復(fù)合體在體外能優(yōu)先結(jié)合、 重建和去乙?；?有甲基化 DNA 的核小體 16。DNMT1 還能直接與 HDAC1/2 相互作用 17。MBD2-MBD3 復(fù)合體以去乙?；敢种苿┣?古抑菌素 TSA 敏感的方式在半甲基化和

11、完全甲基化的 DNA 以及抑制的轉(zhuǎn)錄中顯示了結(jié)合親和力。因而， 這些結(jié)果提示 存在最大的 “all-in-one” 型轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合體的可能性。也就 是說， 由 1 個 DNA 修飾單位 （DNMT） 、 1 個甲基化胞嘧啶識 別單位 （甲基化 CpG 結(jié)合蛋白） 和 1 個組蛋白修飾單位 （HDAC） 共同組成了 1 個 “all in one” 型的轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合體， 并且該復(fù)合體通過 3 個亞單位間的相互作用， 在指引 DN- MT1 募集到 DNA 復(fù)制后半甲基化的序列、 在 S 期使基因表 達(dá)沉默、 或者使新組裝的組蛋白去乙?；确矫嫫鹬匾?用 13。 2 DNA 甲基化抑制基因表達(dá)的

12、機(jī)制 在非腫瘤細(xì)胞研究中， 至少有 3 組功能性研究的實驗數(shù) 據(jù)支持 DNA 甲基化是導(dǎo)致基因靜止的原因 18： 首先， 體外 構(gòu)建甲基化啟動子的報告基因， 可以抑制該基因在隨后轉(zhuǎn)染 的細(xì)胞中的表達(dá)； 其次， 用甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑 5-aza-dC 去除 甲基化可以導(dǎo)致原先甲基化的基因再表達(dá)； 最后， Dnmt1 純 合缺失的小鼠胚胎可以再表達(dá)很多基因， 包括通常靜止的一 些印跡基因、 大量存在但通常抑制的內(nèi)源性的逆轉(zhuǎn)錄病毒序 列等， 而在雜合性的同窩出生的小鼠中， 這些基因是甲基化 并且不表達(dá)的。 DNA 甲基化主要在轉(zhuǎn)錄水平抑制基因的表達(dá)。DNA 甲 基化引起基因轉(zhuǎn)錄抑制的機(jī)制主要有以下 3

13、 種 19： （1） DNA 甲基化直接干擾特異性轉(zhuǎn)錄因子與各基因啟動子中識別位 置的結(jié)合。DNA 軸的主溝是許多蛋白因子與 DNA 結(jié)合的 部位， 當(dāng)胞嘧啶被甲基化后， 5-mC 突出至主溝中， 干擾轉(zhuǎn)錄 因子與 DNA 的結(jié)合。目前已知許多轉(zhuǎn)錄因子都對其同源結(jié) 合位點的甲基化敏感， 如 E2F、 AP2、 NFkB 等。當(dāng)然也有一 些轉(zhuǎn)錄因子不受甲基化的影響， 如 SP1、 CTF 等， 它們被稱為 甲基化非依賴性結(jié)合因子。由于含有 CG 結(jié)合位點的轉(zhuǎn)錄 因子并不多， 所以這種機(jī)制并不常見。 （2） 序列特異性的甲 基化 DNA 結(jié)合蛋白與啟動子區(qū)甲基化 CpG 島結(jié)合， 募集一 些蛋白，

14、 形成轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物， 阻止轉(zhuǎn)錄因子與啟動子區(qū)靶 序列的結(jié)合， 從而影響基因的轉(zhuǎn)錄。如甲基化胞嘧啶結(jié)合蛋 白 1 和 2 （MeCP1 和 MeCP2） 及 MBDs。早期的研究曾認(rèn)為 MeCP1 是甲基化結(jié)合蛋白， 但是后來發(fā)現(xiàn)它不是 1 個單一的 蛋白質(zhì)， 而是 1 個蛋白的復(fù)合體， 即主要由 MBD3、 MBD2、 HDAC1/2 和 RbAp46/48 （Rb - associated histone - binding protein 46/48） 等所組成 7。因而本文未將它歸為甲基化 DNA 結(jié)合蛋白中。MeCP1 需與 12 個甲基化 CpG 位點結(jié)合， 才能起轉(zhuǎn)錄抑制的作用，

15、 因而它的抑制轉(zhuǎn)錄的作用比較 弱 20。而 MeCP2 只需與 1 個甲基化 CpG 位點結(jié)合就能發(fā) 揮抑制轉(zhuǎn)錄的作用 21， 并且 MeCP2 含有2 個結(jié)構(gòu)域， 即染色 體定位必需的甲基化 CpG 結(jié)合結(jié)構(gòu)域和在一定距離內(nèi)可抑 制啟動子轉(zhuǎn)錄的轉(zhuǎn)錄抑制結(jié)構(gòu)域 （TRD） ， 因而它抑制轉(zhuǎn)錄的 作用就比較強(qiáng)。MeCP2 也可以與轉(zhuǎn)錄因子競爭結(jié)合位點， 通 過不依賴于 HDAC 的方式抑制基因的轉(zhuǎn)錄 22。 （3） DNA 甲 基化通過改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)， 抑制基因表達(dá)。染色質(zhì)構(gòu)型的變 化伴隨著組蛋白的乙?；腿ヒ阴；?。目前已證實， DNA 甲基化與組蛋白去乙?；嚓P(guān)。而乙?；揎椪钦{(diào)節(jié) 基因表

16、達(dá)的另一重要方式 23。 圖 2 甲基化所致的轉(zhuǎn)錄抑制的可能機(jī)制 3 DNA 甲基化與組蛋白去乙酰化協(xié)同抑制基因轉(zhuǎn)錄 3. 1 組蛋白的乙?；腿ヒ阴；{(diào)節(jié) 染色質(zhì)的基本單位 是核小體， 而核小體是由核心組蛋白 （H2A、 H2B、 H3 和 H4） 、 H1 及 DNA 組成。在核小體組裝成八聚體的過程中， 核心組蛋白 C 端的疏水氨基酸相互結(jié)合， 而 N 端的堿性氨 基酸則向四面伸出， 以便與 DNA 分子相互作用。當(dāng) DNA 處 于轉(zhuǎn)錄活性狀態(tài)時， 組蛋白氨基末端從核小體核心伸出， 其 特定部位 - 氨基酸的乙?；梢灾泻推渌鶐У恼姾?， 減 弱核小體中堿性氨基酸與 DNA 的靜電吸引力

17、， 影響 DNA 間 的相互附著， 降低相鄰核小體之間的聚集， 使染色質(zhì)處于開 放狀態(tài)， 有利于轉(zhuǎn)錄因子的進(jìn)入， 從而促進(jìn)基因的轉(zhuǎn)錄。 通常情況下， HDAC 和 HAT （histone acetylase， 組蛋白乙 ?；D(zhuǎn)移酶） 調(diào)節(jié)著組蛋白的乙酰化狀態(tài)， 以控制著基因轉(zhuǎn) 錄的 “開” 和 “關(guān)” 。當(dāng)組蛋白在 HDAC 的作用下發(fā)生去乙酰 化時， 由于核心組蛋白富含帶正電荷的堿性氨基酸， 與 DNA 453臨床與實驗病理學(xué)雜志 J Clin Exp Pathol 2006 Jun； 22 （3） 生 物 秀 具有高度親和性。因此 DNA 與核心組蛋白緊密結(jié)合， 從而 阻礙了基本轉(zhuǎn)錄單位

18、蛋白質(zhì)復(fù)合物進(jìn)入啟動子結(jié)合位點， 導(dǎo) 致轉(zhuǎn)錄功能受到抑制。而組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶 （HAT） 則具 有乙?；淖饔?， 它將乙酰輔酶 A 上的疏水乙酰基轉(zhuǎn)移到 組蛋白 N 端賴氨酸的 -氨基上， 從而中和了其正電荷， 增加 了疏水性， 使 DNA 與組蛋白之間的靜電引力和空間位阻增 大， 削弱了 DNA 與組蛋白的相互作用， 有利于轉(zhuǎn)錄因子與 DNA 的結(jié)合， 從而促進(jìn)轉(zhuǎn)錄。因而， 組蛋白的乙酰化修飾在 基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控中起著非常重要的作用。 3. 2 DNA 甲基化與組蛋白去乙酰化協(xié)同抑制基因轉(zhuǎn)錄 在 DNA 甲基化抑制基因轉(zhuǎn)錄的三種機(jī)制中， 組蛋白去乙酰 化參與了后兩種機(jī)制的運(yùn)作。以 MeCP2

19、 為例， 當(dāng)啟動子區(qū) 的 CpG 發(fā)生甲基化時， MeCP2 與甲基化的 CpG 結(jié)合后， 再與 Sin3A 結(jié)合， 進(jìn)一步與異二聚體 Mad/ Max 形成復(fù)合物， 該復(fù) 合物募集 HDAC， 形成一個共同轉(zhuǎn)錄抑制因子。HDAC 使組 蛋白去掉乙酰基， 恢復(fù)核心組蛋白所帶的正電荷， 與帶負(fù)電 荷的 DNA 緊密結(jié)合， 染色質(zhì)變得結(jié)構(gòu)緊縮， 從而阻礙了基本 轉(zhuǎn)錄單位蛋白質(zhì)復(fù)合物進(jìn)入啟動子結(jié)合位點， 導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄抑 制 24。Faks 等17通過實驗證明了 DNMT1 能直接與 HDAC 結(jié)合， 并確定了特異性結(jié)合位點， 這一發(fā)現(xiàn)更直接地證明 DNA 甲基化與組蛋白去乙?；g的協(xié)調(diào)作用。 可見，

20、啟動子區(qū) DNA 甲基化與組蛋白去乙?；g具 有協(xié)同抑制基因轉(zhuǎn)錄的作用。但是組蛋白去乙?；种苹?因轉(zhuǎn)錄的作用依賴于甲基化 CpG 位點的數(shù)目 25。Currdi 等 25在研究中發(fā)現(xiàn)， 當(dāng)發(fā)生甲基化改變的啟動子區(qū)域的 CpG 位點的數(shù)量不足以引起長距離的基因抑制的時候， 組蛋 白去乙?；谝种苹虮磉_(dá)上將發(fā)揮重要的作用。如當(dāng)靠 近啟動子的地方僅有幾個二核苷酸發(fā)生甲基化時， 這些甲基 化的 CpG 能提高 MBD 的活性及與他們相聯(lián)系的 HDAC 的 活性。此時， 組蛋白發(fā)生去乙?；?， 并使核小體的結(jié)構(gòu)緊縮， 于是轉(zhuǎn)錄抑制。在這種情況下， 組蛋白去乙?；膮f(xié)同抑制 發(fā)揮著決定性的作用， 因為

21、用 TSA 處理可以使因甲基化而 靜止的基因恢復(fù)表達(dá)， 抑制被解除。說明了甲基化所致的染 色質(zhì)結(jié)構(gòu)的緊縮不夠穩(wěn)定， 不足以維持這種緊縮的狀態(tài)。因 而在啟動子區(qū) mCpG 低密度的情況下， 轉(zhuǎn)錄抑制主要?dú)w功于 組蛋白去乙?；緩健?當(dāng)發(fā)生甲基化的啟動子區(qū)域的 CpG 位點的數(shù)目增大至 可以引起基因廣泛靜止的閾值的時候， 這種抑制的機(jī)制將會 有明顯的不同。在這種情況下， 通過 MBD 蛋白和其他結(jié)構(gòu) 性和重建性的活性所形成的特異的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)將會在改變 的 DNA 上形成。接著， 這種染色質(zhì)結(jié)構(gòu)緊縮并向周邊未改 變的 DNA 蔓延。此時， 組蛋白去乙?；瘜D(zhuǎn)錄抑制的作用 是次要的了， 因為用 TSA

22、 處理， 轉(zhuǎn)錄水平仍明顯低于未甲基 化的對照。說明在這種情況下， 高密度的甲基化使染色質(zhì)結(jié) 構(gòu)高度緊縮并且相當(dāng)穩(wěn)定。 此外， 在結(jié)直腸癌和白血病細(xì)胞系的研究中發(fā)現(xiàn)， 高甲 基化的、 轉(zhuǎn)錄靜止的基因通過組蛋白去乙?；敢种苿?TSA 和 DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑 5-aza-dC 處理后能再活化， 但僅 使用 TSA 則不能使其激活 26。這一研究同樣提示了 DNA 甲基化在轉(zhuǎn)錄調(diào)控中占主導(dǎo)地位， 它可以通過不依賴于組蛋 白去乙?；姆绞揭种苹虻霓D(zhuǎn)錄。 3. 3 轉(zhuǎn)錄抑制模型的建立 Robertson 13提出了 HDAC、 ATP 依賴的染色質(zhì)重構(gòu)酶及 DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶是如何共同合 作建立

23、區(qū)域特異性的 DNA 甲基化模式的模型 （圖 3） 。首 先， 位于轉(zhuǎn)錄區(qū)域或轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)域的組蛋白首先去乙?；?（和潛在的甲基化） ， 這樣可能起始轉(zhuǎn)錄靜止。然后， 染色質(zhì) 重構(gòu)子識別這個染色質(zhì)， 以 ATP 依賴的方式移動核小體， 并 允許 DNMT 接近它的靶 DNA 位點或產(chǎn)生一個特殊的染色質(zhì) 標(biāo)記 （signature） 或表位 （epitope） ， 使它能被 DNMT 或包含 DNMT 的復(fù)合體所識別。一旦這個區(qū)域甲基化， 甲基化的胞 嘧啶會恢復(fù)甲基化 DNA 結(jié)合蛋白和相關(guān)的共同抑制子的活 性來進(jìn)一步強(qiáng)化轉(zhuǎn)錄靜止和染色質(zhì)緊縮狀態(tài)。 圖 3 去乙?；?、 染色質(zhì)重構(gòu)、 甲基化和轉(zhuǎn)錄抑

24、制的模型 4 臨床應(yīng)用 DNA 甲基化和組蛋白去乙酰化都可以引起基因的轉(zhuǎn)錄 抑制， 這種調(diào)控機(jī)制是可逆的， 因而對腫瘤臨床治療來說是 非常令人振奮的靶點。目前， DNA 甲基化酶抑制劑和組蛋 白去乙酰化酶抑制劑都已經(jīng)應(yīng)用于臨床 27 30。例如， 應(yīng)用 DNA 甲基化酶抑制劑治療鐮狀細(xì)胞貧血病可使患者的血紅 蛋白和 球蛋白顯著增加 31， 在治療骨髓增生異常綜合征 方面也取得顯著療效 32。組蛋白去乙?；敢种苿┍蕉∷?在臨床上已用于治療白血病和一些實體瘤患者 33， 34。因 此， 通過 DNA 去甲基化和組蛋白乙?；耐緩街委熌[瘤具 有廣闊的前景。 5 結(jié)論 已有較多的研究指出通過 DNA

25、 甲基化所致的基因轉(zhuǎn)錄 抑制涉及到組蛋白去乙?；?。MeCP2 和具有去乙?；M蛋 白能力的多蛋白復(fù)合體之間的聯(lián)系為基因轉(zhuǎn)錄抑制提供了 一種可能的分子機(jī)制。當(dāng)然也有一些研究指出， 由 CpG 島 553臨床與實驗病理學(xué)雜志 J Clin Exp Pathol 2006 Jun； 22 （3） 生 物 秀 甲基化所致的基因靜止在沒有用去甲基化劑 5-aza-dC 使 DNA 部分去甲基化之前不能被 TSA 恢復(fù)活性。這也說明了 甲基化所起的作用較組蛋白去乙?；佑谥鲗?dǎo)地位。 CpG 二核苷酸中的胞嘧啶甲基化是人類基因組中最主 要的表遺傳改變。抑癌基因啟動子區(qū)域 CpG 島的甲基化通 過一個涉及組蛋

26、白去乙?；腿旧|(zhì)緊縮的復(fù)雜過程而導(dǎo) 致轉(zhuǎn)錄抑制。表遺傳改變也是一個致癌事件， 在功能上等同 于遺傳改變?nèi)鐗A基的突變和缺失。但是與遺傳學(xué)改變不同 的是， 表遺傳學(xué)的改變是可逆的。通過使用 DNA 甲基化酶 抑制劑和 HDAC 抑制劑可以使因表遺傳靜止的基因恢復(fù)活 性， 從而逆轉(zhuǎn)腫瘤的惡性表型或延緩腫瘤的進(jìn)展。表遺傳修 飾可逆的特性提示它可作為腫瘤患者進(jìn)行治療的靶標(biāo)， 因而 對導(dǎo)致腫瘤的表遺傳機(jī)制將進(jìn)一步認(rèn)識為腫瘤治療提供新 的方法， 并且啟發(fā)我們更合理地使用抗癌藥物。 參考文獻(xiàn)： 1 Es teller M.Dormant hypermethylated tumor suppressor ge

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