1、化療引起惡心嘔吐（CINV） 防治重要性,1,學(xué)習(xí)交流PPT,惡心嘔吐的臨床分級,Bayo J, et al. Clin Transl Oncol. 2012; 14(6): 413-22.,按照美國國立癌癥研究所不良事件通用標(biāo)準(zhǔn)第4.0版，對惡心嘔吐進行分級,影響嘔吐的因素,化療藥物： 種類，劑量，給藥途徑和方法 既往化療史: 是否合理有效應(yīng)用止吐藥 性別：女性比男性病人嘔吐重 年齡：年輕人嘔吐重 兒童和老年人嘔吐輕 體質(zhì)：體質(zhì)弱的人嘔吐重 飲酒量：常大量飲酒者嘔吐輕,2014年NCCN止吐臨床實踐指南： 化療的致吐風(fēng)險分級1,1.National Comprehensive Cancer

2、Network.Clinical Practice Guidelines in Oncology-V.1.2014:Antiemesis.,2014年NCCN止吐臨床實踐指南： 臨床中應(yīng)用的高致吐性化療藥物/方案1,*AC方案：多柔比星/表柔比星+環(huán)磷酰胺,1.National Comprehensive Cancer Network.Clinical Practice Guidelines in Oncology-V.1.2014:Antiemesis.,情感、社會和體力功能產(chǎn)生明顯的負(fù)面影響 生活質(zhì)量 治療依從性 代謝紊亂 營養(yǎng)失調(diào) 體重 治療恐懼感,CINV的臨床危害,嚴(yán)重時不得不終止抗

3、腫瘤治療,目前二聯(lián)止吐方案（5-HT3受體拮抗劑+糖皮質(zhì)激素）尚不能滿足順鉑化療患者的需求2,接受高度致吐化療患者在止吐治療后仍有33%發(fā)生急性惡心，60%發(fā)生遲發(fā)性惡心。,出現(xiàn)惡心、嘔吐的高致吐性化療患者比例（%）,遲發(fā)性第25天,急性第1天,N67 可評估患者,2.Grunberg SM,et al.Incidence of chemotherapy-induced nausea and emesis after modern antiemetics.Cancer.2004 May 15;100(10):2261-8.,一項關(guān)于首次接受中高致吐性化療患者的前瞻性觀察性臨床研究。研究目的為明

4、確接受中高致吐性化療患者的急性CINV和遲發(fā)性CINV發(fā)生率。共納入298例接受化療的合格患者（其中HEC67例）；97%患者接受5-HT3受體拮抗劑治療，78%患者接受糖皮質(zhì)激素治療?；颊哂枰灾雇轮委熀笸瓿沙掷m(xù)6天的日志（包括嘔吐發(fā)作、惡心評估及止吐藥物應(yīng)用）。研究終點為：急性和遲發(fā)性惡心嘔吐發(fā)生率。,HEC：高致吐性化療,P物質(zhì)與NK-1受體在CINV中的關(guān)鍵作用3,4,5,化療藥物同時通過中樞和外周兩條通路作用于嘔吐中樞： 中樞通路：主要由P物質(zhì)調(diào)節(jié)，作用于在大腦嘔吐中樞高度聚集的NK-1受體，該通路主要與遲發(fā)性惡心嘔吐均相關(guān)。 外周通路：主要由5-羥色胺調(diào)節(jié)，作用于腸道部位的5-HT3

5、受體，該通路主要與急性惡心嘔吐相關(guān)。,3.Hesketh PJ,et al.Differential involvement of neurotransmitters through the time course of cisplatin-induced emesis as revealed by therapy with specific receptor antagonists. Eur J Cancer.2003;39:1074-1080. 4.Tavorath R,et al.Drug treatment of chemotherapy-induced delayed emesis.

6、 Drugs. 1996;52(5):639-648. 5.Diemunsch P,et al.Potential of substance P antagonists as antiemetics. Drugs. 2000;60(3):533-546.,CINV:各時間段不同神經(jīng)遞質(zhì)的參與3,3.Hesketh PJ,et al.Differential involvement of neurotransmitters through the time course of cisplatin-induced emesis as revealed by therapy with specifi

7、c receptor antagonists. Eur J Cancer.2003;39:1074-1080.,阿瑞匹坦: 首個 NK-1受體拮抗劑3,6,7,8,人NK-1受體的選擇性、高親和力拮抗劑10 可穿過血腦屏障10 阻斷人體大腦內(nèi)NK-1受體，高效拮抗P物質(zhì)13,14 抑制順鉑等細(xì)胞毒性化療藥物引起的嘔吐15,3.Hesketh PJ,et al.Differential involvement of neurotransmitters through the time course of cisplatin-induced emesis as revealed by therap

8、y with specific receptor antagonists. Eur J Cancer.2003;39:1074 -1080. 6.Bergstrm M,et al.Human positron emission tomography studies of brain neurokinin 1 receptor occupancy by aprepitant.Biol Psychiatry.2004 May 15;55(10):1007-12. 7.Hargreaves R.Imaging substance P receptors (NK-1) in the living hu

9、man brain using positron emission tomography.J Clin Psychiatry.2002;63 Suppl 11:18-24. 8. Tattersall FD,et al.The novel NK-1 receptor antagonist MK-0869 (L-754,030) and its water soluble phosphoryl prodrug, L-758,298, inhibit acute and delayed cisplatin-induced emesis in ferrets.Neuropharmacology.20

10、00 Feb 14;39(4):652-63.,口服阿瑞匹坦可結(jié)合NK-1受體90%以上9,2項單盲、隨機、安慰劑對照研究，納入人群為健康志愿者。第1項研究目的為評估不同劑量阿瑞匹坦（口服10mg、30mg、100mg、300mg、安慰劑，用藥14天，n=12）的血漿濃度與結(jié)合率的關(guān)系。第二項研究目的為評估不同劑量阿瑞匹坦（30mg、安慰劑，用藥14天，n=4）的血漿濃度與結(jié)合率的關(guān)系。對2項研究的數(shù)據(jù)進行綜合分析。紋狀體/小腦比值根據(jù)末次阿瑞匹坦用藥24小時后的受體結(jié)合率（PET影像）計算得出。,給予阿瑞匹坦（100mg/d，持續(xù)14d）后，紋狀體NK-1受體占用率達94%，示蹤劑與NK-1

11、受體結(jié)合率大幅下降。,給藥前，示蹤劑與NK-1受體廣泛結(jié)合。,PET示蹤劑與NK-1受體結(jié)合程度：藍色提示結(jié)合度低，黃色和橘色提示結(jié)合度高,9.Bergstrm M,et al.Human positron emission tomography studies of brain neurokinin 1 receptor occupancy by aprepitant.Biol Psychiatry. 2004 May 15;55(10):1007-12.,阿瑞匹坦治療高致吐性CINV的臨床研究（052注冊研究）12,研究目的： 評估阿瑞匹坦預(yù)防急性、遲發(fā)性化療引起的惡心嘔吐療效。 研究方法

12、： 一項隨機雙盲安慰劑對照臨床研究，共有521例順鉑化療患者接受止吐治療，隨機分入阿瑞匹坦三聯(lián)方案組和標(biāo)準(zhǔn)治療組。 研究終點： 主要終點為化療后1-5天的完全有效率（無嘔吐且未予以挽救性治療）。耐受性通過記錄不良事件發(fā)生率評估。,完全有效：無嘔吐且未予以挽救性止吐治療。,12.Hesketh PJ,et al.The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a multinational, randomized, double-

13、blind, placebo-controlled trial in patients receiving high-dose cisplatin-the Aprepitant Protocol 052 Study Group.J Clin Oncol.2003 Nov 15;21（22）:4112-9.,給藥方案12,12.Hesketh PJ,et al.The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a multinati

14、onal, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients receiving high-dose cisplatin-the Aprepitant Protocol 052 Study Group.J Clin Oncol.2003 Nov 15;21（22）:4112-9.,阿瑞匹坦三聯(lián)方案的完全有效率顯著高于二聯(lián)方案12,12.Hesketh PJ,et al.The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemothera

15、py-induced nausea and vomiting: a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients receiving high-dose cisplatin-the Aprepitant Protocol 052 Study Group.J Clin Oncol.2003 Nov 15;21（22）:4112-9.,完全有效率(%),P0.001,P0.001,P0.001,阿瑞匹坦三聯(lián)方案組：n=259，急性期； n=260，總體及遲發(fā)期 二聯(lián)方案組：n=260,阿瑞

16、匹坦三聯(lián)方案與二聯(lián)方案的不良事件發(fā)生率相似12,12.Hesketh PJ,et al.The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients receiving high-dose cisplatin-the Aprepitant Protocol 052 Study Grou

17、p.J Clin Oncol.2003 Nov 15;21（22）:4112-9.,不良事件發(fā)生率(%),（ 1）,（ 1）,意美（阿瑞匹坦）使用方法,順鉑治療的肺癌患者,臨床背景 研究顯示超過半數(shù)的順鉑治療肺癌患者在使用當(dāng)前止吐方案后仍然發(fā)生惡心嘔吐，會讓患者懼怕化療，年齡小于65歲是獨立風(fēng)險因素 CINV會影響到患者對于化療的依從性，從而會影響到治療效果,意美療效和指南中的地位 從D1C1開始，意美三聯(lián)療法可以使70%的患者在整個化療周期內(nèi)不發(fā)生一次嘔吐 意美三聯(lián)療法是指南中推薦的用于預(yù)防高致吐性化療方案CINV的標(biāo)準(zhǔn)方案 意美聯(lián)合目前止吐藥物可以提高患者對于化療的依從性,用藥方法 1天順

18、鉑方案: D1: 125mg 化療前1小時 D2: 80mg, D3: 80mg 3天順鉑（指南推薦） : D1: 125mg 化療前1小時 D2-D5: 80mg/天,獨特機制 強效預(yù)防 指南推薦,20,學(xué)習(xí)交流PPT,臨床背景 研究顯示超過半數(shù)的AC方案治療的乳腺癌患者在應(yīng)用當(dāng)前止吐方案后仍會發(fā)生惡心嘔吐，而女性是CINV高危因素 CINV會影響到患者對于化療的依從性，影響到治療效果,意美療效和指南中的地位 從D1C1起，意美三聯(lián)療法可以使70%的患者在整個化療周期內(nèi)不發(fā)生一次嘔吐 意美三聯(lián)療法是指南中推薦的用于預(yù)防高致吐性化療方案CINV的標(biāo)準(zhǔn)方案 意美聯(lián)合目前止吐藥物可以提高患者對于化

19、療的依從性,用藥方法 D1: 125mg 化療前1小時 D2: 80mg, D3: 80mg,AC方案治療的乳腺癌患者,獨特機制 強效預(yù)防 指南推薦,21,學(xué)習(xí)交流PPT,國際權(quán)威指南一致推薦阿瑞匹坦三聯(lián)止吐方案用于高致吐性化療1,10,11,1.National Comprehensive Cancer Network.Clinical Practice Guidelines in Oncology-V.1.2014:Antiemesis. 10.Basch E,et al.Antiemetics: American Society of Clinical Oncology clinical