1、5. 細(xì)胞通訊: 第三節(jié)名詞,1. 受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase, RTKs),RTKs 是最大的一類酶聯(lián)受體, 它既是受體,又是酶, 能夠同配體結(jié)合,并將靶蛋白的,酪氨酸殘基磷酸化。所有的 RTKs 都是由三個(gè)部分組成的:含有配體結(jié)合位點(diǎn)的細(xì)胞 外結(jié)構(gòu)域、單次跨膜的疏水 螺旋區(qū)、含有酪氨酸蛋白激酶(RTK)活性的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu),域。,已發(fā)現(xiàn) 50 多種不同的 RTKs,主要的幾種類型包括: 表皮生長因子(epidermal growth factor, EGF) 受體; 血小板生長因子(platelet-derived growth factor, PDGF)

2、 受體和巨噬細(xì)胞集落刺激,生長因子(macrophage colony stimulating factor, M-CSF);,胰島素和胰島素樣生長因子-1 (insulin and insulin-like growth factor-1, IGF-1) 受,體;,神經(jīng)生長因子(nerve growth factor, NGF) 受體; 成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor, FGF) 受體; 血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelial growth factor, VEGF)受體和肝細(xì)胞生長,因子 (hepatocyte growth fact

3、or, HGF) 受體等。,1,受體酪氨酸激酶在沒有同信號分子結(jié)合時(shí)是以單體存在的，并且沒有活性;一旦 有信號分子與受體的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，兩個(gè)單體受體分子在膜上形成二聚體，兩 個(gè)受體的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的尾部相互接觸，激活它們的蛋白激酶的功能，結(jié)果使尾部 的酪氨酸殘基磷酸化。磷酸化導(dǎo)致受體細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的尾部裝配成一個(gè)信號復(fù)合物 (signaling complex)。剛剛磷酸化的酪氨酸部位立即成為細(xì)胞內(nèi)信號蛋白 (signaling protein)的結(jié)合位點(diǎn)，可能有 1020 種不同的細(xì)胞內(nèi)信號蛋白同受體尾部磷酸化部 位結(jié)合后被激活。信號復(fù)合物通過幾種不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,擴(kuò)大信息，激活細(xì)胞內(nèi) 一

4、系列的生化反應(yīng)；或者將不同的信息綜合起來引起細(xì)胞的綜合性應(yīng)答（如細(xì)胞增 殖）。,2. 胰島素受體(insulin receptor),胰島素受體是一個(gè)四聚體，由兩個(gè) 亞基和兩個(gè) 亞基通過二硫鍵連接。兩個(gè) ,亞基位于細(xì)胞質(zhì)膜的外側(cè)，其上有胰島素的結(jié)合位點(diǎn)；兩個(gè) 亞基是跨膜蛋白，起 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。無胰島素結(jié)合時(shí)，受體的酪氨酸蛋白激酶沒有活性。當(dāng)胰島素與受體 的 亞基結(jié)合并改變了 亞基的構(gòu)型后，酪氨酸蛋白激酶才被激活，激活后可催化,2,兩個(gè)反應(yīng)使四聚體復(fù)合物中 亞基特異位點(diǎn)的酪氨酸殘基磷酸化,這種過程稱為 自 我 磷 酸 化 (autophosphorylation) ； 將 胰 島 素 受 體 底

5、 物 (insulin receptor substrate，IRSs)上具有重要作用的十幾個(gè)酪氨酸殘基磷酸化，磷酸化的 IRSs 能夠結(jié) 合并激活下游效應(yīng)物。,3. 胰島素受體底物(insulin receptor substrate，IRSs),能夠被激活的胰島素受體酪氨酸激酶作用的底物, 其上具有十幾個(gè)酪氨酸殘基可,被磷酸化，磷酸化的 IRSs 能夠結(jié)合并激活下游效應(yīng)物。,IRSs 在被胰島素受體磷酸化以后，如同一塊“磁鐵”與那些具有 SH2 結(jié)構(gòu)域的,蛋白結(jié)合，根據(jù)所結(jié)合蛋白的具體結(jié)構(gòu)產(chǎn)生不同的效應(yīng)，如激活 SH2 蛋白的酶活性、,改變蛋白質(zhì)構(gòu)型并同另外的蛋白結(jié)合或者引起蛋白質(zhì)從細(xì)胞的

6、一個(gè)部位轉(zhuǎn)移到另一,個(gè)部位。,已知有三種胰島素受體酪氨酸激酶作用的底物(IRSs)。第一種是胰島素受體底物,1(IRS1),是一種蛋白質(zhì),其上有多個(gè)(至少 8 個(gè))可被受體激酶磷酸化的位點(diǎn),磷酸化后 可同多種效應(yīng)物結(jié)合,包括:PI(3)K、Syp(一種磷酸酪氨酸磷酸酶)、Nck(一種連接蛋白)、,GRB2(growth factor receptor-bound protein 2,一種通過 SH2 同磷酸化的酪氨酸結(jié)合的,3,連接蛋白)。第二種是 Shc(是通過 cDNA 克隆篩選到的編碼 SH 結(jié)構(gòu)域的基因的蛋白 產(chǎn)物),也是一種連接蛋白。Shc 的酪氨酸被磷酸化后能夠同 GRB2 結(jié)合,

7、然后激活 Ras, 觸發(fā)細(xì)胞的增殖。第三種底物是 IRS2。IRS2 的酪氨酸被磷酸化后能夠同磷脂酰肌醇- 3-激酶結(jié)合，將該酶激活,并影響磷脂的代謝。,4. SH 結(jié)構(gòu)域(SH domain),SH 結(jié)構(gòu)域是“Src 同源結(jié)構(gòu)域”(Src homology domain)的縮寫(Src 是一種癌基因,最初在 Rous sarcoma virus 中發(fā)現(xiàn))。這種結(jié)構(gòu)域是能夠與受體酪氨酸激酶磷酸化殘基,緊緊結(jié)合,形成多蛋白的復(fù)合物進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。,SH2 大約由 100 個(gè)氨基酸組成。SH2 結(jié)構(gòu)域能夠與生長因子受體(如 PDGF 和,EGF)自我磷酸化的位點(diǎn)結(jié)合。,含有 SH2 結(jié)構(gòu)域的蛋白也常常含有 SH3 結(jié)構(gòu)域。SH3