1、人類染色體與染色體病,1.1888年，Weldeyer提出染色體這一名稱；1956年Tjio和Leven確定人類染色體46條，開始科學(xué)系統(tǒng)的染色體研究；1960年，丹拂體制建立，是識別和分析染色體及各類染色體畸變的基礎(chǔ)。 2.染色體（chromosome） 是遺傳物質(zhì)(基因)的載體。由DNA和蛋白質(zhì)等構(gòu)成，具有儲存和傳遞遺傳信息的作用 如果染色體的數(shù)目異常或結(jié)構(gòu)畸變，就會導(dǎo)致某些基因的數(shù)目增減或位置異常，直接影響著生物的某些性狀。,前 言,第一節(jié) 人類染色體,在間期細胞核內(nèi)易被堿性染料著色的物質(zhì)稱為染色質(zhì)。它是由核酸和蛋白質(zhì)的復(fù)合物組成的一種復(fù)雜物質(zhì)結(jié)構(gòu)，含有大量的DNA和組蛋白，較少量的RN

2、A和非組蛋白。,一、常染色質(zhì)與異染色質(zhì),二、人類染色體的 基本特征,（一）、人類染色體的數(shù)目 染色體的數(shù)目具有物種特異性，同一物種染色體數(shù)目是相對很恒定的。染色體的形態(tài)特征和數(shù)目是物種鑒定的重要標志之一。 人類體細胞具有46條染色體，其中44條（22對）為常染色體，另兩條與性別分化有關(guān)，為性染色體。性染色體在女性為XX，在男性為XY。生殖細胞中卵細胞和精子各有23條染色體，分別為22+X和22+Y。,染色體組（genome）：遺傳學(xué)上把二倍體生物配子中所含的全部染色體稱為一個染色體組。 單倍體(2n=x)：指含有一個染色體組的細胞或由這樣的細胞組成的生物個體。 二倍體(2n=2x)：指含有兩個

3、染色體組的細胞或個體。 多倍體(2n=mx，m為3的整數(shù))：指含有三個或三個以上染色體組的細胞或個體。,（二）、人類染色體的形態(tài)結(jié)構(gòu),每一中期染色體都有兩條染色單體構(gòu)成，它們各含一條DNA雙螺旋鏈。兩條單體僅在著絲粒處互相連接，該處為染色體的縮窄處，又稱為主縊痕。著絲粒將染色體分為長臂（q）和短臂（p），兩個臂的末端各有一特化部位，稱端粒。有些染色體的長、短臂上還可見縊縮區(qū)次縊痕 。,中期染色體模式圖,中央著絲粒 染色體,亞中著絲粒 染色體,近端著絲粒 染色體,（三）、人類染色體的類型（據(jù)著絲粒位置分）,三、 人類的染色體核型,核型（karyotype） 一個體細胞中的全部染色體，按其長短、大

4、小和著絲粒位置順序排列并編號、分組所構(gòu)成的圖形。 （一）、非顯帶染色體核型 非顯帶染色體標本 用吉姆薩常規(guī)染色的方法使染色體均勻著色，這樣制成的染色體標本稱為,人類染色體非顯帶核型圖,非顯帶核型：把非顯帶染色體從照片上一一剪下，按其大小、形態(tài)特征順序配對，分組排列，貼在核型紙上所構(gòu)成的圖像即為非顯帶核型 非顯帶核型分析：,對這些圖形進行染色體數(shù)目及形態(tài)特征的分析,染色體分組 A、B、C、D、E、F、G七組,人類非顯帶染色體核型描述,正常核型描述: “染色體總數(shù)，性染色體組成” 例：46，XX ； 46，XY 異常核型的描述方法不同，例： 45, X：一個體細胞有45條染色體，只有一條X染色體。

5、 47, XXY：一個體細胞中有47條染色體，常染色體正常，性染色體為XXY。 47, XX, +21：一個體細胞中有47條染色體，性染色體正常，21號常染色體有三條。 69, XXY：具有69條染色體的三倍體，有66條常染色體，其性染色體為XXY。,（二）顯 帶 技 術(shù),使用不同的染色方法，使染色體在顯微鏡下呈現(xiàn)寬窄不一和亮度不同的橫紋即為帶，顯示染色體帶紋的技術(shù)，稱為顯帶技術(shù)。通過顯帶技術(shù)每條染色體都可被準確的識別和鑒定，從而也可檢出異常的染色體結(jié)構(gòu)。 常用的染色體顯帶技術(shù)所得條帶有：Q顯帶、G顯帶、R顯帶、C顯帶、高分辯G顯帶。,人類染色體帶的描述,帶的標示： 染色體號 臂號 區(qū)號 帶號

6、 例：1p31 ；2q24；1p31.12 （在帶和亞帶之間用點號隔開）,Y染色質(zhì),X染色質(zhì),臨床上，可利用口腔上皮細胞、羊水細胞和絨毛細胞等的X染色質(zhì)與Y染色質(zhì)的檢查，對疑為性染色體數(shù)目異常的個體及胎兒進行臨床鑒別診斷；并能進行性別鑒定,四、性染色質(zhì)（sex chromatin）與Lyon假說,X染色質(zhì)A、B、C、D、E分別為含0、1、2、3、4個X染色質(zhì),Lyon假說,女性體細胞內(nèi)只有一條X染色體是有活性的； 失活發(fā)生在胚胎發(fā)育早期（人類晚期囊胚期）； X染色體的失活是隨機的； 失活是永久的和克隆式繁殖的。,人類X染色體上約有1/3的基因可能逃避完全失活 （20世紀90年代）,性別決定,同

7、型性染色體,異型性染色體,XX,XY,母親,父親,第二節(jié) 染色體畸變及其發(fā)生機制,染色體畸變（chromosome aberration）是指體細胞或生殖細胞內(nèi)染色體發(fā)生的異常改變。 數(shù)目畸變 染色體畸變 結(jié)構(gòu)畸變,整倍體改變,非整倍性改變,一、染色體畸變發(fā)生的原因,自發(fā)畸變（spontaneous aberration） 誘發(fā)畸變（induced aberration） 物理因素：電離輻射、電磁輻射 化學(xué)因素：藥物、農(nóng)藥、工業(yè)毒物、食品添加劑 生物因素：生物類毒素 、病毒等 遺傳因素：如父母有異常的染色體三體或單體 母親年齡：母親年齡大于35歲，先天愚型患兒增多,Down綜合征與母親年齡,染

8、色體數(shù)目畸變,染色體結(jié)構(gòu)畸變,整倍性改變,非整倍性改變,染色體畸變,染色體數(shù)目異常及其產(chǎn)生機制,二 整倍體改變（euploid） （指在正常染色體數(shù)（2n）的基礎(chǔ)上，體細 胞中染色體數(shù)目按染色體組（x）成倍數(shù)增 加或減少的現(xiàn)象） 非整倍體改變（aneupliod） （在正常染色體數(shù)（2n）的基礎(chǔ)上，體細胞中 的染色體數(shù)目增加或減少1條至數(shù)條的現(xiàn)象）,染色體數(shù)目畸變,1、整倍體改變的機理 三倍體（triploid） 患者的體細胞具有3個染色體組，每對染色體都增加了一條，染色體總數(shù)為69（3n） 四倍體（tetraploid） 患者的體細胞具有4個染色體組，每對染色體都增加了一條，染色體總數(shù)為92

9、（4n）,三倍體（triploid） ：3N=69,三倍體產(chǎn)生機理： 雙雄受精, 雙雌受精,三倍體形成原因：雙雌受精和雙雄受精,四倍體產(chǎn)生的機理, 核內(nèi)復(fù)制（DNA復(fù)制兩次，細胞分裂一次）：腫瘤,有絲分裂, 核內(nèi)有絲分裂,間期細胞,復(fù)制,分裂中期核膜未消失，無紡垂體形成，因此細胞分裂未進入后期和末期，沒有細胞質(zhì)的分裂,染色體數(shù)目畸變,染色體結(jié)構(gòu)畸變,整倍性改變,非整倍性改變,染色體畸變,非整倍體是指一個體細胞內(nèi)染色體數(shù)目比二倍體增加或減少一條或數(shù)條，而不是成倍的增減。染色體數(shù)目少于46條的細胞或個體稱亞二倍體，多于46條的稱超二倍體。在亞二倍體中，某對染色體少了一條（2n-1），稱某號染色體的

10、單體。在超二倍體中，某對染色體多了一條（2n+1），稱某號染色體的三體。,2 非整倍體,23單體 （45,x，-23）,三體型21三體,非整倍體改變的機制,染色體不分離（non-disjunction） 有絲分裂時不分離 減數(shù)分裂時不分離 染色體丟失（chromosome lose）,減數(shù)分裂（同源染色體分離）,減數(shù)分裂（姐妹染色單體分離）,精子（卵子）,精（卵）原細胞,生殖細胞形成過程（示減數(shù)分裂）（正常）,減數(shù)分裂中染色體不分離a 減數(shù)分裂I同源染色體不分離(例：21-三體綜合征)；b 減數(shù)分裂II姐妹染色單體不分離,減I,減II,例：第二次卵裂中X染色體不分離,47, XXX,45, X

11、,45, X / 46, XX / 47, XXX,第二次有絲 分裂后期染 色體不分離,例：第二次卵裂中X染色體丟失,46, XX,45, X,46, XX,45, X / 46, XX,X染色體 丟失,另一種情況是，合子細胞最初是正常的，但在以后的某次有絲分裂時發(fā)生了丟失或不分離，這也能導(dǎo)致染色體數(shù)目異常。這種異常細胞如能存活和繼續(xù)分裂，將構(gòu)成異常的細胞系，并與正常細胞系并存。一個同時存在兩種或兩種以上核型的個體稱為嵌合體。 例： 46，XX / 47，XX，+21 45，X / 46，XX / 47，XXX,三 染色體結(jié)構(gòu)畸變及其產(chǎn)生機制,染色體結(jié)構(gòu)畸變類型 缺失（deletion） 重復(fù)

12、（duplication） 倒位（inversion） 易位（translocation） 插入 （insertion） 等臂染色體（isochromosome） 環(huán)狀染色體 （ring chromosome） 雙著絲粒染色體（dicentric chromosome）,（一）染色體結(jié)構(gòu)畸變的產(chǎn)生的原因,斷裂及斷裂片段的重接是各種染色體結(jié)構(gòu)畸變產(chǎn)生的基本機制 正常重接愈合或重合，染色體恢復(fù)正常 異常重接染色體結(jié)構(gòu)畸變,（二）染色體結(jié)構(gòu)畸變類型,（1）核型的描述 一些常用符號的含義： ace 無著絲粒片段 r 環(huán)狀染色體 cen 著絲粒 rcp 相互易位 del 缺失 rea 重排 der 衍生

13、染色體 rob 羅氏易位 dic 雙著絲粒染色體 ： 斷裂 dup 重復(fù) ： 斷裂后重接 h 次縊痕 （ ） 括號內(nèi)為結(jié)構(gòu)異常的染色體 i 等臂染色體 ； 從排中用于分開染色體 ins 插入 / 嵌合體中用于分開不同的細胞系 inv 倒位 t 易位,染色體結(jié)構(gòu)畸變,p 短臂 ter 末端 q 長臂 從到 “+”和“-”當其放在相應(yīng)的符號之前，表示增加或丟失了整條染色體，例如：47，XX，+21；當其放在相應(yīng)符號之后，則表示染色體長度的增加或減少，例如：46，XY，5p-。 染色體結(jié)構(gòu)畸變可用簡式和詳式兩種方式進行描述。 簡式描述的內(nèi)容：染色體總數(shù)；性染色體組成；畸變的類型符號；受累染色體序號；

14、斷裂點的區(qū)帶號。 詳式還要加上重排染色體的組成。,（2）畸變類型,1 缺失（del） 染色體部分丟失稱為缺失。 末端缺失是指染色體長臂或短臂的末端發(fā)生一處斷裂，使該染色體缺少遠端片段，無著絲粒的片段丟失。,q 21,號,末端缺失：,46, XX,del,(1),( q21 ),染色體結(jié)構(gòu)畸變,中間缺失是指染色體發(fā)生兩次斷裂，兩斷裂點之間的片段丟失。,中間缺失：,1號,q 21 q 23,46, XX,del,(1),（q21 q23）,染色體結(jié)構(gòu)畸變,2 . 重復(fù)（dup),同一染色體某一區(qū)段含兩份或兩份 以上（發(fā)生在兩條同源染色體或兩條 姐妹染色單體上）,2號 2號,重復(fù),染色體結(jié)構(gòu)畸變,3

15、 倒位（inv） 一條染色體發(fā)生兩處斷裂，如果兩次斷裂形成的片段倒轉(zhuǎn)180度后重新接合，雖然沒有染色體物質(zhì)的丟失，但基因順序顛倒，稱為倒位。如果倒位發(fā)生在同一臂內(nèi)，稱為臂內(nèi)倒位；如果兩次斷裂分別發(fā)生在長臂和短臂，則稱為臂間倒位。,染色體結(jié)構(gòu)畸變,臂間倒位：,號,p 21,q 31,46, XY,inv,( 2 ),( p 21q 31 ),染色體結(jié)構(gòu)畸變,4 易位（t） 易位是指染色體片斷位置的改變。包括染色體內(nèi)易位（又稱移位）、染色體間易位（包括轉(zhuǎn)位和相互易位）。 相互易位是兩條染色體同時斷裂后，兩個斷片相互交換位置后重接，從而形成兩條新生的染色體，稱為衍生染色體。相互易位僅有位置的改變，沒

16、有可見的染色體片段的增減，又稱為平衡易位。,染色體結(jié)構(gòu)畸變,相互易位：,2號,q 21,5號,q 31,46，XY，,t,( 2 ; 5 ),(q 21 ; q 31),2號,5號,染色體結(jié)構(gòu)畸變,若兩條染色體同時發(fā)生斷裂，但僅一條染色體的斷片結(jié)合在另一條染色體上，則稱為轉(zhuǎn)位（單向易位）。,轉(zhuǎn)位,染色體結(jié)構(gòu)畸變,羅伯遜易位，是發(fā)生在兩條近端著絲粒染色體之間的一種特殊的易位形式。兩條近端著絲粒染色體在著絲粒處或其附近斷裂后形成兩條衍生染色體。一條由兩者的長臂構(gòu)成，幾乎具有全部遺傳物質(zhì)；而另一條由兩者的短臂構(gòu)成一條小染色體，由于缺乏著絲粒或因幾乎全由異染色質(zhì)組成，故常丟失，它的存在與否不引起表型異

17、常。羅氏易位通常又稱為著絲粒融合。,14 號,21號,45, XX,+t,（14q 21q ）, 14, 21,5插入（ins）：,一條染色體的某一中間片段插入 到同一染色體或另一條染色體中,染色體結(jié)構(gòu)畸變,6 等臂染色體（i） 等臂染色體是一條染色體的兩個臂在形態(tài)和遺傳結(jié)構(gòu)上完全相同。一次染色體斷裂如果發(fā)生在著絲粒區(qū)，使著絲粒橫斷，則形成兩條只有一種染色體臂的染色體，復(fù)制后形成有兩個短臂或兩個長臂組成的染色體。,X,46, X,i,( Xq ),p,q,染色體結(jié)構(gòu)畸變,7環(huán)狀染色體（ r）:,p 21,q 31,2號,46, XY,r,( 2 ),( p 21q 31 ),染色體臂發(fā)生兩次斷

18、裂后， 有著絲粒的斷端相接成環(huán),染色體結(jié)構(gòu)畸變,8 雙著絲粒染色體（dic） 當兩條染色體同時發(fā)生斷裂，帶有著絲粒的兩個片段相互連接，形成一個含有兩個著絲粒的新的染色體，這一染色體就叫做雙著絲粒染色體。兩個無著絲粒片段也可以連接成一個無著絲粒片段，但通常在細胞分裂時丟失。,第三節(jié) 常見的人類染色體病,概念：人類染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)畸變導(dǎo)致的遺傳性疾病稱為染色體?。ㄈ旧w異常綜合征）。 常見疾病 染色體畸變病因 早期胚胎死亡 33-67% 嬰兒、兒童死亡 5-7% 先天性心臟病 13% 智力低下（MR） 3-70%,常染色體病 一、先天愚型（Down綜合征、21三體綜合征，1866） 1、臨床特點

19、嚴重智力低下,生長發(fā)育遲緩；特殊面容 其他系統(tǒng)病變：先天性心臟病，肺部反復(fù)感染，白血病,伸舌樣癡呆：舌大外伸,2、發(fā)病率：1/800-1/600 男女；75%的胎兒在懷孕期發(fā)生自然流產(chǎn)，且大多在前3個月時；50%在5歲前死亡，只有 8%患者超過40歲，2.6%超過50歲，平均壽命16.2歲。,3、細胞遺傳學(xué)特征核型標準型： 47，XX（XY），+21 占 90%嵌合型 ： 46，XX（XY）/ 47，XX（XY），+21 易位型：46，XX（XY）， D（G）， +t（Dq/ Gq , 21q） 4、發(fā)生原因 多為卵子發(fā)生過程中21號染色體發(fā)生了不分離(95%)，一般來說，孕婦年齡越高越易發(fā)生

20、卵子的染色體不分離。,5、預(yù)后：預(yù)后很差，心臟畸形，呼吸道感染是主要死亡原因。,6、遺傳咨詢與預(yù)防： 35歲以上產(chǎn)婦應(yīng)做產(chǎn)前診斷； 檢出平衡易位攜帶者很重要； 育齡婦女懷孕前后應(yīng)避免接觸較大劑量射線；不服用藥物，預(yù)防病毒感染。 7、診斷： 臨床篩查； 染色體檢查（決定性）； 血液學(xué)變化（血細胞計數(shù)正常，中性粒細胞增多）； 酶的改變（SOD含量是正常人的50%）。 8、治療：無特效藥。可用葉酸、維生素B6,、谷氨酸等，對促進兒童精神活動，提高智力可能有一些作用。對先天性心臟病可用抗生素和心臟外科手術(shù)治療，以延長病人壽命。,二、18三體綜合征（ Edward綜合征，1960 ）,發(fā)病率為1/450

21、0，女性多于男性； 病因：一般與母親年齡有關(guān)； 95%的胎兒流產(chǎn)；出生后，1/3一個月內(nèi)死亡，50%患兒在兩個月內(nèi)死亡，90%患兒在1歲內(nèi)死亡，只要極個別活到兒童期，平均壽命71天。,臨床表現(xiàn)：嚴重畸形，出生不久死亡，宮內(nèi)發(fā)育遲緩，平均出生體重僅2243克，頭長、枕凸，眼距寬、眼球小，嘴小，頸短，皮膚松弛；95%有先天性心臟病。手呈特殊握拳狀，1/3為通貫手，搖椅足，智力嚴重低下。,核型：80%為純合型：47, XX(XY), +18； 10%為嵌合型：46，XX（XY）/47， XX（XY），+18 ； 10%為各種易位型,三、13-三體綜合征（ Patau綜合征，1960）,發(fā)病率：新生兒

22、中的發(fā)病率約1/7600，女性男性。99%以上的胎兒流產(chǎn)；90%在6個月內(nèi)死亡。 病因：母親高齡可能是原因之一。 臨床表現(xiàn)：發(fā)育畸形，較21-三體和18-三體更嚴重。小頭、小眼、唇腭裂（2/3）、多指（趾）、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、出生體重輕、低耳位、搖椅足、智力嚴重低下，存活較久的患兒還有癲癇發(fā)作和肌張力低下等。,搖椅足,核型：47, XX(XY), +13，80%為純合型，其次為易位型，少數(shù)為嵌合型。,四、5p-綜合征（ “貓” 叫綜合征，1963）,發(fā)病率為1/50000，在常染色體結(jié)構(gòu)畸變中占首位。 大部分患者能活到兒童期，少數(shù)可到成年。,臨床表現(xiàn)：患兒在嬰幼兒時期的哭聲似小貓叫，生長發(fā)育遲緩，

23、智力嚴重低下；喉部畸形、松弛；小頭，滿月臉、鼻塌、低耳位、牙錯位咬合；手足小，扁平足；腎畸形，腦積水，肌張力亢進，1/5有先天性心臟病。 核型：46, XX(XY), del(5)(p15) 病因：患者父母之一5p15的缺失,二 性染色體病,性染色體（X或Y）數(shù)目或結(jié)構(gòu)畸變引起的疾病稱為性染色體病。占所有染色體病的1/3。總發(fā)病率為1/500。大多數(shù)到青春期因第二性征發(fā)育時才顯現(xiàn)出癥狀。 性染色體病的共同特征： 性發(fā)育不全或兩性畸形、智力較低。,（一） Klinefelter綜合征 又稱克蘭費爾特綜合征、先天性睪丸發(fā)育不全或原發(fā)性小睪丸征，患者性染色體為XXY，即比正常男性多了一條X染色體，絕

24、大多數(shù)患者的核型為47，XXY。因此本病亦常稱為XXY綜合征。 發(fā)病率約占男性的1/8001/700，在精神病患者中和收容所中達1/100，不育男性中1/10。在整個染色體病中位居第三位。,一、性染色體的數(shù)目異常,核型：47，XXY（85%）和嵌合型,臨床癥狀,陰莖和睪丸小、身材高、第二性征差、四肢修長、有部分女性特征， 胡須少、無/小喉結(jié)、部分伴有尿道下裂和隱睪。1/4患者有乳房發(fā)育。純合體中97%不育，因曲精小管玻璃樣變性，無精子。少數(shù)有先天性心臟病，大部分患者智力正?；蜉p度低下。易患糖尿病、甲狀腺疾病、哮喘和乳腺癌。 凡有Y染色體而性腺不良者，易有性腺惡變，應(yīng)重視,（二）先天性卵巢發(fā)育不

25、全綜合征 （Turner綜合征）,發(fā)病率在女嬰中為1/5000，在自發(fā)流產(chǎn)中占18%20% ；本病在子宮內(nèi)不易存活，99%流產(chǎn) 核型： 45，X或45，X0 。55%的病例為純合型，其他為各種嵌合型（ 46，X X / 45，X ）和結(jié)構(gòu)異常，嵌合型表現(xiàn)輕者可生育。 發(fā)病原因：父母形成配子時發(fā)生了丟失。,臨床表現(xiàn)：性發(fā)育幼稚，身材矮小(120m-140m)，肘外翻，上眼瞼下垂，后發(fā)際低，50%有蹼頸，乳間距寬，皮膚色素增多。性腺為纖維條索狀，無濾泡，子宮、外生殖器和乳房幼稚型，原發(fā)閉經(jīng)，智力正?；蜉p度障礙。 治療：應(yīng)用激素（女性激素、生長激素）在14歲之前治療,（三）XYY綜合征,發(fā)病率為1/

26、900 核型為47, XYY 發(fā)病原因為父親減數(shù)分裂產(chǎn)生了Y染色體不分離。 臨床表現(xiàn)：表型一般正常，身材高大，偶見尿道下裂、睪丸發(fā)育不良、生育力下降，但大多數(shù)可以生育。具有攻擊傾向和反社會行為。在監(jiān)獄中調(diào)查發(fā)現(xiàn)本病患者較多。,（四）多X綜合征（ XXX綜合征）,Jacob首先發(fā)現(xiàn)一例47, XXX女性，稱為“超雌”。發(fā)病率在女嬰中為1/1000。 臨床表現(xiàn)：大多數(shù)正常，可生育，少數(shù)卵巢功能低下、原發(fā)或繼發(fā)閉經(jīng)、乳房發(fā)育不良，1/3患者患有先天性心臟病，部分有精神障礙。2/3患者智力稍低。X染色體越多智力越低，畸形也越重。 發(fā)病原因：主要是母方X染色體不分離（母親年齡增高）,二、性染色體的結(jié)構(gòu)異常 脆性X染色體綜合征（fragile X syndrome）,把Xq27處有脆性位點的X染色體稱為脆性X染色體（fragile X，fra X），由其所致的疾病稱為 發(fā)病率：男性較高，為1/10001/1500，在染色體病中位居第二位。 核型：46，fra X（