1、Immunology,免疫學,Immunology,第一章 免疫學概論,第一節(jié) 免疫概念的演變,免疫（Immune）,免疫是immunis衍生而來的，在微生物學和病毒學上是指免除瘟疫。 在醫(yī)學上，免疫（Immunity）是指機體接觸抗原性異物的一種生理反應。,免疫的現(xiàn)代定義,機體針對外源物質(zhì)的一種反應，其作用是識別和排除抗原性異物，以此維持機體的生理平衡。,免疫學（Immunology）,免疫學是研究抗原性異物，進入機體后發(fā)生的細胞和分子的反應，以及各種免疫現(xiàn)象、理論規(guī)律及其相關技術的一門生物科學。,免疫的功能,機體的免疫功能體現(xiàn)在對抗原特異性的識別和消除，保持機體相對的自身穩(wěn)定（homeos

2、tasis） 生物體對自己 和非已的識別,免疫應答可分為： 固有性免疫（非特異性免疫） 獲得性免疫（特異性免疫）,免疫應答的分類,動物體防衛(wèi)線,固有免疫 I 第一道防線 皮膚、粘膜及其分泌物,動物體防衛(wèi)線,固有免疫 I I 第二道防線 抗菌成分、吞噬細胞、 NK細胞、免疫反應 （細胞因子、巨噬細胞 嗜中性粒細胞）,動物體防衛(wèi)線,獲得免疫 第三道防線 淋巴細胞、抗體,獲得性免疫的特點,能特異性有選擇地清除外來的病原體和分子, 是受病毒感染或接種疫苗獲得的, 具有特異性、多樣性、記憶性、識別自我和非自我四個明顯的特征。,獲得性免疫和固有免疫不是獨立存在的 固有免疫中的吞噬細胞，尤其是巨噬細胞與獲得

3、性免疫的激活密切相關，獲得性免疫的產(chǎn)生和許多活性因子可以增強吞噬細胞的活性。,獲得性免疫和固有免疫的關系,免疫學的基礎方面的研究,微生物學 生物化學 細胞生物學 遺傳學 數(shù)學 物理學 化學 生物學 醫(yī)學,免疫學在應用方面的研究,免疫生物學 分子免疫學 免疫遺傳學 生殖免疫學 老年免疫學 免疫藥理學 免疫病理學 臨床免疫學 腫瘤免疫學 移植免疫學 抗感染免疫學 中醫(yī)免疫學,免疫學與醫(yī)學,免疫學的發(fā)展及其向醫(yī)學各學科的滲透，產(chǎn)生了許多相關學科和交叉學科，如免疫病理學，神經(jīng)免疫學，臨床免疫學，免疫遺傳學，腫瘤免疫學，免疫藥理學，移植免疫學，免疫毒理學，生殖免疫學等。,免疫學與疾病,免疫學的發(fā)展必將在

4、惡性腫瘤的防治、器官移植、傳染病的預防、免疫性疾病的防治、生殖的控制，以及延緩衰老等方面推動醫(yī)學的進步。,免疫學與生物學,免疫系統(tǒng)對自己與非己的識別，都涉及到細胞間的信息傳遞，細胞內(nèi)信息的傳導，能量轉(zhuǎn)換等生命過程的基本特征。 免疫系統(tǒng)的功能受遺傳因子控制。 免疫細胞在發(fā)育成熟過程中伴隨有膜表面標志的變化 免疫細胞及其分子的結構與功能， 免疫球蛋白基因表達與調(diào)控的研究 豐富了分子生物學研究內(nèi)容，基因 及其表達產(chǎn)物的定量、定性、定位 的研究中免疫學發(fā)揮重要作用。,免疫學與生物技術的發(fā)展,免疫學在抗感染方面的巨大成功，促進了生物制品產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。 主動和被動免疫的應用，控制了多種傳染病的傳播。 細胞工

5、程產(chǎn)生的單克隆抗體，基因工程產(chǎn)生的細胞因子為臨床醫(yī)學提供了一類新型免疫調(diào)節(jié)藥物。,生物技術產(chǎn)業(yè)化的進展,FDA批準的生物治療藥物種類,目前上市的抗體藥物,FDA批準上市的抗體藥物(11種) CD3-鼠單抗171A -鼠單抗 CD25-嵌合抗體CD20 -嵌合抗體 GPIIIB/2A -嵌合抗體TNFa -嵌合抗體 CD52-全人抗體 F-蛋白-嵌合抗體 HER2-全人抗體 CD33-全人抗體 CD52-全人抗體 目前，臨床前有87個，其中I期18個，II期53個，III期16個，F(xiàn)DA審定中3個。,Schematic representation of several different fo

6、rmats of Ig fragments.,抗體工程類藥物的發(fā)展情況,抗體工程已在生物技術領域占有很大的份額，據(jù)美國藥品研究與制造者（PRMA）調(diào)查報告，在1998-1999年的兩年間，幾如臨床試驗的生物技術制品的數(shù)量達284種。單抗的品種數(shù)量超過所有其它類產(chǎn)品，占77種。 抗體產(chǎn)業(yè)化發(fā)展較為迅速的國家是美、英、德、法、俄、日等，目前也作為我國生物高技術發(fā)展計劃的一個重要部分。,免疫學發(fā)展成為一門獨立的生物學科,免疫是immunis衍生而來的，在微生物學和病毒學上是指免除瘟疫。在醫(yī)學上，免疫（Immunity）是指機體接觸抗原性異物的一種生理反應。 免疫的現(xiàn)代定義是：機體針對外源物質(zhì)的一種反

7、應，其作用是識別和排除抗原性異物，以此維持機體的生理平衡。,諾貝爾生理醫(yī)學獎,傳染媒介和殺蟲劑9 免疫學12 化學療法和藥物的發(fā)展4 光線療法和熱療法2 癌癥 6 經(jīng)典遺傳學 3 細胞生物學 3 分子生物學分子遺傳學 10 外科學 2,發(fā)育生物學2 中間代謝 13 激素7 維生素 5 消化循環(huán)與呼吸 5 神經(jīng)生物學13 感覺生理學5 行為學1 診斷方法 1,諾貝爾生理醫(yī)學獎(免疫學部分）,1901年,血清療法及其治療白喉的應用 1908年,免疫性 1908年,噬菌作用 1913年,過敏性反應 1919年,免疫反應中的抗原與抗體 1930年,血型 1960年,獲得性免疫耐受性 1972年,抗體結

8、構 1980年,免疫反應調(diào)節(jié) 1984年,免疫系統(tǒng)控制和單克隆抗體 1987年,抗體多樣性的遺傳機制 1996年,細胞介導的免疫（組織相容抗原）,G,第二節(jié) 免疫學的發(fā)展史,免疫學的經(jīng)驗時期,中國宋朝 瘟疫的預防,經(jīng)典免疫學時期,免疫學的創(chuàng)始人 Edward Jenner,Edward Jenner (1749-1822年) ，1796年5月14日他成功地完成了一次舉世聞名的實驗。他從擠奶女工接觸牛痘而不生天花這一現(xiàn)象得到了啟發(fā)，把牛痘(cowpox)的膿泡液接種于健康的男孩，待反應消退之后再用同樣方法接種天花，男孩不再發(fā)病。1798年他發(fā)表了開創(chuàng)新紀元的牛痘疫苗的報告。 1980年5月8日在

9、日內(nèi)瓦召開的第33屆世界衛(wèi)生大會(WHO)上宣布全球消滅天花。,1.牛痘苗的發(fā)明,2減毒疫苗的發(fā)明 1880年，L Pasteur發(fā)現(xiàn)雞霍亂桿菌的接種方法 1881年，L Pasteur制備了炭疽桿菌減毒疫苗 1885年，L Pasteur制備了狂犬病疫苗,Louis Pasteur,3抗毒素 1890年，德國E von Behring 和日本的北里（S Kitasato）應用免疫血清治療白喉患者的被動免疫治療獲得成功。1902年，獲得諾貝爾醫(yī)學獎。,Emil von Behring & kitasato,4補體的發(fā)現(xiàn) 1894年，R Pfeiffer觀察到溶菌現(xiàn)象 1895年，J Borde

10、t 發(fā)現(xiàn)溶菌現(xiàn)象中補體和抗體的作用,5血清學方法的建立,1900年，P Ehrlich 抗體形成概念， 1897年，P Kraus 沉淀反應 1896年，M von Gruber，HE Durham 凝集反應 1906年，AP von Wassermann 補體結合反應,6免疫化學的研究,1917年，K Landsteiner 應用人工抗原研究抗原抗體反應的特異性 1929年，M Heidelberger 抗原抗體反應的定量研究 1934年，JR Marrack 抗原抗體反應格子學說 1938年，AW Tiselius, EA Kabat 血清蛋白電泳技術 丙種球蛋白 1942年，JT Fre

11、und 佐劑 1941年，AH Coons 免疫熒光技術 1955年，P Grabar 免疫電泳 抗體分子不均一性,免疫化學研究的創(chuàng)始人，他用偶氮蛋白人工抗原研究抗原抗體反應的特異性。1901年他在研究抗紅細胞抗體時發(fā)現(xiàn)人有同種凝集素系統(tǒng)，即ABO血型系統(tǒng)。1940年他與A.Wiener發(fā)現(xiàn)了Rh抗原，此后又發(fā)現(xiàn)了許多其他的紅細胞抗原。Landsteiner也因此于1930年獲得諾貝爾生理和醫(yī)學獎。,Karl Landsteiner （奧地利，美，18681943）,7抗體生成理論,1897年，P Ehrlich抗體生成學說 抗毒素分子存在于細胞表面上，當外毒素進入體內(nèi)后與之特異性結合，并刺激

12、細胞產(chǎn)生更多的抗毒素分子，自細胞表面脫落進入血流，即是抗毒素。,Paul Ehrlich,細胞免疫的倡導者，他在研究游走細胞即海星幼蟲細胞的游走作用時，發(fā)現(xiàn)能吞噬外來的異物，并觀察到水蚤的血液細胞能殺滅霉菌孢子，后來在兔及人體中用各種細胞進行實驗，也發(fā)現(xiàn)白細胞有吞噬各種細菌的作用。因此認為機體的免疫機制，主要就是以增強了吞噬功能的白細胞所發(fā)揮的吞噬作用，即細胞學說。1908年他與Paul Ehrlich以關于抗體形成的側鏈學說共獲1908年的諾貝爾生理和醫(yī)學獎。,Elie Metchnikoff （俄，18461916）,1930年，F(xiàn) Haurowitz 抗體形成的模板學說 抗體分子結構是在

13、抗原直接影響下形成的，抗原是通過干擾細胞核DNA而間接影響抗體分子的構型。,抗體形成的模板學說,近代免疫學時期,1細胞轉(zhuǎn)移遲發(fā)型超敏性的成功 1942年，MW Chase證明除體液免疫外細胞免疫的存在 2免疫耐受現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn) 1945年，RD Owen 發(fā)現(xiàn)天然耐受現(xiàn)象 1953年，RE Billingham，PB Medawar免疫耐受證明，使免疫學進入生物學時期,3. 抗體生成克隆選擇學說,機體內(nèi)存在識別多種抗原的細胞系，其細胞表面具有識別抗原的受體。 抗原進入體內(nèi)后，選擇相應受體的免疫細胞使之活化。增殖形成抗體產(chǎn)生細胞及免疫記憶細胞。 胎生期免疫細胞與自身抗原相接觸則可被破壞，形成耐受狀態(tài)

14、。 免疫細胞系可突變，產(chǎn)生出同自身抗原發(fā)生反應的細胞因子，可形成自身免疫。,Macfarlane Burnet,1959年Burnet提出體內(nèi)有很多針對各種抗原的相應細胞系，抗原進入機體選擇相應細胞系與之結合，活化該細胞系，使之增殖并產(chǎn)生特異性抗體，因此稱為克隆選擇學說。若在胚胎期間由某抗原選擇相應細胞系接觸后，這些細胞系即被排除或失去活性，處于抑制狀態(tài)，稱此為禁忌克隆，而機體就失去了針對這種抗原的反應性，形成耐受，從而解釋了機體對自身抗原的耐受性。此假設不僅能說明抗體形成的機制，而且能解釋不少免疫生物學現(xiàn)象，如對抗原的識別、免疫的記憶、免疫耐受性和自身免疫等，對近代免疫學的發(fā)展起了很大的推動

15、作用。,1958年，提出抗體生成 克隆選擇學說：,Peter Medawar,Peter Medawar 1944年他和Burnet一起提出抗體形成的選擇學說，后來他進一步證實了Burnet-Fenner理論，并把這種現(xiàn)象稱為獲得免疫耐受性。在此基礎上，Medawar(1953)進一步人工誘導免疫耐受性。他事先用CBA系小鼠的脾細胞注射到另一品系A系胎鼠或新生鼠體內(nèi)，A系小鼠成長后可接受CBA系小鼠皮膚移植，而未經(jīng)上述處理的則發(fā)生排斥反應。由于對免疫耐受現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)和理論上的闡明，使Burnet和Medawar獲得1960年諾貝爾獎。,Medawar 與Burnet在諾貝爾頒獎典禮上,Burne

16、t和Medawar獲得1960年諾貝爾生理醫(yī)學獎。,現(xiàn)代免疫學時期,60年代的重要發(fā)現(xiàn) 1. 在此期間證明了胸腺和淋巴細胞的免疫功能，建立了高等動物體內(nèi)免疫系統(tǒng)的組織學和細胞學基礎。 1957年，Glick 早期摘除雞的腔上囊組織可影響抗體的產(chǎn)生 1961年，Miller，Good 胸腺與細胞免疫 1965年，Gowan 淋巴細胞的免疫功能 1969年，Claman，Mitchell T和B細胞亞群的概念,2. 在此期間對抗體分子的結構的研究取得了突破性進展,40年代，抗體的血清球蛋白性質(zhì) 50年代，RR Porter木瓜蛋白酶水解免疫球蛋白分子抗體活性片段； GM Edelman 證明球蛋白

17、是多肽鏈組成的 60年代，統(tǒng)一抗體名稱 和分類 IgG、IgM、IgA， 發(fā)現(xiàn)了IgD、IgE,Edelman 20世紀50年代他與Rodney. R. Porter(英，19171986)等利用多發(fā)性骨髓瘤患者的血清及尿液作為材料，用酶切等多種化學方法，研究了抗體的基本化學結構。1964年世界衛(wèi)生組織將其統(tǒng)一命名為免疫球蛋白。1969年Edelman完成了人類免疫球蛋白全部一級結構的測定，并于1972年獲得諾貝爾生理和醫(yī)學獎。,Edelman (1929 ),70年代的重要發(fā)現(xiàn),1.免疫應答細胞 機體的免疫應答是多細胞相互作用的結果，使免疫學進入了細胞生物學和分子生物學領域。 Pernis

18、淋巴細胞在抗體產(chǎn)生中的協(xié)同作用 Feldman T和B細胞在抗體產(chǎn)生中的協(xié)同作用 Unanue 巨噬細胞在免疫應答中作用,2.T細胞亞類的發(fā)現(xiàn),研究T細胞的發(fā)生，分化與功能，對T細胞亞類的鑒別，對T細胞抗原識別受體的研究。 Mitchison 輔助性T細胞 Gershon 抑制性T細胞 Cantor 膜抗原分析法，鑒定不同T細胞亞類。,3.免疫網(wǎng)絡學,1974年，NK Jerne提出免疫網(wǎng)絡學說 抗原刺激發(fā)生之前，機體處于一種相對的免疫穩(wěn)定狀態(tài)。 抗原進入機體后，打破了這種平衡，產(chǎn)生特異性抗體分子。 當達到一定量時將引起抗Ig分子獨特型的免疫應答，即抗獨特型抗體。使增殖的克隆受到抑制，而不是無

19、休止的增殖，藉以維持免疫應答的穩(wěn)定平衡。,Niels Kaj Jerne,1974年N.K.Jerne繼Bernet“克隆選擇學說”后提出免疫系統(tǒng)內(nèi)部調(diào)節(jié)的獨特型和抗獨特型的網(wǎng)絡理論。他指出免疫球蛋白分子的異質(zhì)性不僅表現(xiàn)在分子上有特殊的能結合抗原的互補位，而且表現(xiàn)在分子的可變區(qū)上許多不同的抗原決定簇。這些被稱為獨特位的抗原決定簇能被另外的抗體，即抗獨特型抗體所識別。由于Jerne深入的研究，他于1984年獲得諾貝爾獎。,1975年Koehler及Milstein用雜交瘤技術解決了此問題，并能大量制備單克隆抗體，這對免疫學的研究起了很大的推動作用。用單克隆做分子探針進行免疫鑒定及免疫治療和治療藥

20、物的抗體導向運載等研究和應用得到迅速的發(fā)展，對分子生物學、細胞學、免疫學、醫(yī)學等許多學科領域的發(fā)展也起了重要的推動作用。,Georges J. F. Kohler （德，1946 ）,Dr. Milstein （英，阿根廷，1927 ）,80年代的重要發(fā)現(xiàn),1.抗體多樣性遺傳控制,日本的利根川進等應用分子雜交技術證明并克隆出Ig分子V區(qū)和C區(qū)基因。 同時應用克隆cDNA片段為探針，證明了B細胞在分化發(fā)育過程中編碼Ig的基因結構，闡明了Ig抗原結合部位多樣性的起源，以及遺傳和體細胞突變在抗體多樣性形成中的作用。,利根川進， S.Tonegawa (日，1939 ),利根川進：闡明了免疫球蛋白的基

21、因結構，證實了其基因的重排和突變是抗體多樣性的根據(jù)，使免疫球蛋白多樣性的遺傳控制找到了依據(jù)。1987年，他獲得諾貝爾生理和醫(yī)學獎。,2. T細胞抗原受體的證明,1983年 Meur證明小鼠和人T細胞表面受體的存在（異二聚體肽鏈組成） 1984年 Davis分離出小鼠T細胞受體基因,Snell & Benacerraf & Dausset,GSnell 在1948年發(fā)現(xiàn)了組織相容性抗原；J. Dausset 1950年在人的血液中發(fā)現(xiàn)了具有與H-2同樣作用的人類白細胞抗原即HLA，以后他把大量工作集中在對這類抗原的結構與功能以及控制這類抗原的基因-主要組織相容性復合體的研究上；B. Benacerraf 在1963年發(fā)現(xiàn)了免疫應答基因。此三人共同因?qū)χ饕M織相容性復合體的研究獲得了1980年的諾貝爾生理和醫(yī)學獎。,3. 細胞因子的研究進展,細胞