1、概述,高血壓腎病已成為西方國家終末期腎臟疾病(ESRD)的第二大原因。 1997年美國腎病資料庫(USRDS)報告，由高血壓導致的ESRD例數持續(xù)增長，已占ESRD人群28.5%； 歐洲的發(fā)病率從20年前至今的7%升至13% 亞洲人群中，在日本高血壓導致ESRD占6%,1999年度我國透析移植登記報告指出，慢性腎衰竭透析患者原發(fā)病中，高血壓腎病已上升至第3位，而在老年人中，則高居慢性腎功能不全發(fā)病原因之首位。 南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟病研究所對13519 例腎活檢病例分析發(fā)現(xiàn)：良性/惡性高血壓腎硬化占0.46%，隨著疾病譜的變化，高血壓腎硬化發(fā)生率逐漸上升。,概述,原發(fā)性高血壓造成的腎臟結構和功

2、能改變，稱為高血壓腎損害，是導致終末期腎病的重要原因之一。 腎硬化根據高血壓和腎小動脈病理特征的不同分為良性腎小動脈硬化和惡性小動脈腎硬化。 臨床上所見絕大多數為良性腎小動脈硬化，患者臟器受累的急性癥狀并不常見，但與心血管疾病關系密切，尤其是蛋白尿、微量白蛋白尿與死亡率相關。,概述,發(fā)病機制,良性腎小動脈硬化,血流動力學改變 血壓使血管內壓力和切應力增高，腎血管反應性增高，超過腎血管自身調節(jié)極限后，隨之發(fā)生腎血管結構的損害。 在原發(fā)性高血壓的早期階段，由于腎血流增加，腎血管對血管收縮因子的反應增強，腎血管收縮，出球大于入球， RVR增加，使RPF下降，濾過分數增加，以暫時保持GFR在正常范圍。

3、 當血壓持續(xù)增高時，血管壁肥厚、管腔狹窄到一定程度，RPF不斷下降，GFR亦平行下降，最終導致腎小球和腎小管缺血性損害。,腎臟代償學說 一種是缺血性低灌注的腎單位，另一種是高灌注、高壓力及高濾過的腎單位，早期血流分布，維持GFR，隨著血壓的升高兩種腎單位比例變化。 這種比例變化的綜合作用決定了腎素的總分泌量，循環(huán)和局部的RAS活化程度。,RAS系統(tǒng) 缺血激活腎臟局部腎素-血管緊張索系統(tǒng)(RAS系統(tǒng))。血管緊張素II(AngII)引起出球小動脈收縮, 腎內激活的RAS使相鄰腎單位出現(xiàn)高灌注。通過分子調控機制，影響腎臟細胞的生長和功能，最終發(fā)展為腎硬化。 足細胞上含有豐富的AngII受體，目前認為

4、蛋白尿主要是由于RAS活性增高導致足細胞裂隙膜損害，濾過膜通透性增加。,血管內皮細胞功能障礙 NOPGI2ET 局部RAS 轉化生長因子（TGF-）纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1） 在高血壓負荷壓力作用下，血管內皮細胞最先受到影響，內皮細胞功能障礙，出現(xiàn)血管舒縮物質，促生長因子異常，引起血管反應性異常，血管舒縮功能失衡和血液凝血功能障礙等一系列病理生理改變，進而導致腎損害。 如NO與AngII的相互拮抗作用，NO的釋放不足或水平下降，使AngII的表達升高，促進腎臟血管收縮和水鈉潴留 。,PAI-1表達增加能夠抑制纖溶系統(tǒng)，引起局部血流血異常和微血栓形成。 TGF-能刺激上皮細胞向間充質細胞

5、轉分化，使上皮細胞死亡，細胞外基質（ECM）合成增加，導致腎臟纖維化。,腎小球內高壓力 高灌注，高壓力，高濾過的腎小球會影響腎小球固 有細胞的增值和生物功能的改變，誘導局部細胞因子， 血管活性物質產生，進而導致腎小球結構損傷。,高壓力,AngII，醛固酮增多,刺激ET, PDGF， PAI-1等,系膜細胞增生，ECM沉積,微血栓形成,足細胞損傷,蛋白尿,非血流動力學因素 (1)性別與種族 男性比女性更易于發(fā)生高血壓性小動脈病變。 多項研究表明高血壓腎硬化與種族相關，在美國，原發(fā)性高血壓伴腎功能損害者，黑人為白人的56倍。,(2)基因異常: 血管緊張素轉換酶抑制基因(ACEI/D)的多態(tài)性與原發(fā)

6、性高血壓腎硬化明顯相關。 血管緊張素II1型受體(AT1R)基因型對高血壓患者腎臟功能有顯著性影響，AC基因型或C等位基因可能導致腎功能惡化。,(3)代謝異常: 如胰島素抵抗、高尿酸血癥、高脂血癥等因素，均可促進高血壓患者血管病變的發(fā)展。,(4)氧化應激 是指體內活性氧（ROS）產生增加或者抗氧化能力減弱導致細胞和組織病理性損害，主要發(fā)生在血管內皮 氧化應激引起的血管損害可進一步反饋放大氧化應激，形成惡性循環(huán)。,惡性腎小動脈硬化,嚴重高血壓壓力學說 RAS的激活 血管中毒學說 血管內皮損傷 惡性高血壓對血管壁的機械性壓力和RAS系統(tǒng)的活化是惡性腎小動脈硬化發(fā)生的最關鍵的兩個因素。,病理改變,良

7、性腎小管硬化,腎小動脈透明樣變：主要累及入球小動脈。光鏡下可見血管壁增厚，有均質的嗜伊紅透明樣物質沉積于血管壁，血管腔變窄。 小動脈肌內膜增厚：主要見于小葉間動脈和弓形動脈。 腎實質損害：隨著高血壓進展，進一步出現(xiàn)腎小球缺血，光鏡下表現(xiàn)為腎小球毛細血管襻坍塌和基底膜皺縮，毛細血管壁增厚，繼而腎小球硬化。,惡性腎小管硬化,腎臟小動脈病變：主要是入球小動脈纖維素樣壞死和小葉間動脈及弓狀動脈肌內膜高度增厚，血管橫切面呈“蔥皮樣”外觀。 腎實質損害：腎小球可呈現(xiàn)兩種病變，一種類似于良性腎小動脈硬化的缺血性病變，另一種為其特征性改變，即節(jié)段壞死增生性病變，表現(xiàn)為受累腎小球節(jié)段性纖維素樣壞死，壞死的毛細血

8、管襻與腎小球囊粘連，毛細血管腔內血栓形成。,診斷要點 良性腎小動脈硬化,長期高血壓病史，病程常在510年以上。 突出表現(xiàn)為腎小管功能的損害，如夜尿增多、腎小管性蛋白尿、尿 NAG及2微球蛋白增高等，部分存在中度蛋白尿及少量紅細胞尿，以及腎功能進行性減退。24小時尿蛋白定量一般不超過1g1.5g。 排除其他引起尿檢異常和腎功能減退的原因。,影像學檢查腎臟大小早期正常，晚期縮小，腎臟大小與高血壓病程長短和嚴重程度相關。 必要時行腎穿刺活檢，腎臟病理表現(xiàn)以腎小動脈硬化為主，包括入球小動脈玻璃樣變，小葉間動脈及弓狀動脈壁肌內膜肥厚，血管腔變窄,并常伴有不同程度的腎小球缺血性硬化、腎小管萎縮以及腎間質纖

9、維化，免疫熒光無免疫復合物在腎組織的沉積。,高血壓損害,原發(fā)性高血壓,明確高血壓原因,繼發(fā)性高血壓,無腎損害臨床表現(xiàn),有腎損害臨床變現(xiàn),微量白蛋白 2微球蛋白 尿NAG 血尿酸測定 尿沉渣紅細胞計數 眼底檢查 心電圖檢查,持續(xù)性蛋白尿 持續(xù)性高血壓5年 視網膜改變 腎小管損害 左心室肥厚 血尿酸增高 腎臟病理有高血壓腎損害改變,診斷流程,鑒別診斷,良性腎小動脈硬化 慢性腎小球腎炎 高血壓家族史 有 無 腎炎既往史 無 有 年齡 4060 2030 高血壓與尿檢異常 高血壓在先 尿檢異常在先 水腫 少見 常見 尿檢異常 輕中度蛋白尿 可見較多見蛋白尿 腎功能與眼底 眼底病變重， 眼底病變輕， 病

10、變關系 腎功能較好 腎功能較差,左心室肥厚 多見 少見 腎性貧血 較重 相對輕 血尿酸升高 較明顯 程度與Scr，BUN平行 高血壓心臟病 可能有 少見 腦血管病 病程進展 慢，進入尿毒癥期 比較快 前多數已死于心腦 血管并發(fā)癥,臨床表現(xiàn),腎損害前期 此期常無臨床癥狀的出現(xiàn)，常用比較靈敏的檢查指標：尿微量白蛋白尿2微球蛋白尿NAG血尿酸 腎小管功能異常期 首發(fā)癥狀常為夜尿增多，反映了腎小管濃縮功能開始減退，此期尿常規(guī)腎小球功能仍然正常。 腎小球功能異常期 出現(xiàn)不同程度的蛋白尿，一般不超過1g/24h，與高血壓程度相關。個別患者可因腎小球毛細血管破裂出現(xiàn)一過性肉眼血尿。 腎功能不全期,診斷要點

11、惡性腎小動脈硬化,排除繼發(fā)性惡性高血壓。 出現(xiàn)惡性高血壓（血壓迅速增高，舒張壓130mmHg）。 腎臟損害表現(xiàn)為蛋白尿（亦可有大量蛋白尿）、鏡下血尿（甚至肉眼血尿）、管型尿（透明管型和顆粒管型等），并可出現(xiàn)無菌性白細胞尿；病情發(fā)展迅速者腎功能進行性惡化，甚至進入終末期腎衰竭。,惡性高血壓的其它臟器損害，如心衰、腦卒中、眼底損害（第或級高血壓視網膜病變），甚至突然失明等。 腎臟病理可見壞死性小動脈炎和增生性小動脈內膜炎，包括入球小動脈、小葉間動脈及弓狀動脈纖維素樣壞死，以及小葉間動脈和弓狀動脈高度肌內膜增厚（血管切面呈“洋蔥皮”樣外觀），小動脈管腔高度狹乃至閉塞。部分患者腎小球可出現(xiàn)微血栓及新月

12、體。,治療,根據JNC7和2004年中國高血壓防治指南，良性腎小動脈硬化的主要防治措施： 及早進行腎損害的預防和監(jiān)測 充分有效地控制血壓 使其穩(wěn)定在目標值范圍內 積極保護靶器官功能,控制血壓（核心）,惡性腎小動脈硬化的治療注意事項：,平穩(wěn)降壓，避免降壓速度過快，造成心腦腎等重要臟器的缺血； 避免用對腎臟有害的藥物； 注意糾正患者的應激狀態(tài)和穩(wěn)定細胞膜，如CCB，-受體阻滯劑； 注意糾正水電解質紊亂和低血容量； 對已存在慢性腎功能不全的患者，在應用降壓藥物時應注意調整監(jiān)測藥物的劑量和藥物的不良反應。,指南推薦合并高血壓的CKD患者三大治療目標,Journal of Hypertension 20

13、07,25:1105-1187. JAMA. 2003 May 21;289(19):2560-72. Am J Kidney Dis. 2004 May;43(5 Suppl 1):S1-290. .,JNC7,2007ESC/ESH 高血壓指南,K/DOQI 慢性腎病高血壓 和降壓藥物指南,嚴格控制血壓 目標血壓: 130/80mmHg 如果蛋白尿1g/天: 目標血壓則更低,保護腎臟， 延緩腎病進展,降低心血管 事件風險,JAMA 21,2003 Vol 289,No.2560-72. Journal of Hypertension 2003, Vol 21 No 1011-53 Hebe

14、rt LA. Curr Hypertens Rep 1999 Oct; 1(5): 454-60. Rossert J, Ronco P. Rev Prat 2001 Feb 28; 51(4):378-84,保護腎臟需要更嚴格的血壓控制目標,腎臟疾病時降壓藥物的選擇原則,具有平穩(wěn)、持久的降壓效果 不用短效鈣通道組滯劑 慎用-受體阻滯劑 能有效降低中心動脈壓，改善血管彈性 兼顧腎臟保護作用(如ACEI、ARB) 對糖、脂肪、尿酸代謝有益/無害者 大劑量利尿劑及受體組滯劑影響胰島B細胞敏感性；可引起糖代謝紊亂 長期大量應用利尿劑可升高尿酸水平 降壓藥物由一種多種；小量大量 降壓不可過快、過猛損傷

15、腎臟小動脈自身調節(jié)能力,常用降壓藥物的選擇,（1）CCB （2）ACEI （3）ARB （4）利尿劑 （5）-受體阻滯劑 （6）1-受體阻滯劑,腎臟腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng),血管緊張素原,血管緊張素（Ang ),腎素,血管緊張素（Ang ),血管緊張素AT1受體,血管緊張素AT2受體,Ace,其他酶,血管收縮,血壓,ACEI,ARB,血壓,腎臟,腎素抑制劑,腎上腺,醛固酮,保鈉排鉀,血容量,ACEI的優(yōu)勢,有效降低腎小球內高壓 降低系統(tǒng)高血壓降低球內高壓(間接作用) 擴張出球小動脈擴張入球小動脈降低球內高壓(直接 作用) 改善腎小球濾過膜選擇通透性 Ang能改變腎小球濾過膜孔徑

16、屏障,增加大孔物質通透性 ACEI 阻斷了Ang生成，故能減少尿蛋白、尤其大分子蛋白濾過 延緩腎衰竭進程 改善胰島素抵抗,ACEI使出球小動脈擴張，從而降低球內高壓、高灌注及高濾過(“三高”),ACEI擴張腎出球小動脈,球內壓,出球小 A擴張,入球小動脈,毛細血管袢,腎小囊,出球小動脈,尿蛋白,ACEI/ARB 劣勢,腎動脈狹窄： 雙側腎動脈狹窄患者禁用ACEI。單側腎動脈狹窄對側正常患者可用，但需從最小量用起，并應密切監(jiān)測血壓及SCr 變化 腎臟缺血： SCR265mmol/L(3mg/dl)即不宜用 使用后血清肌酐(SCr)上升， 兩種情況： SCr升高幅度50，12周內自行恢復 SCr升

17、高幅度50、或1.5mg/dl，且兩周未能恢復 前者為正常反應，后者提示腎臟缺血 咳嗽、支氣管痙攣、血管性水腫等 妊娠、嚴重高血鉀（5.5mmol/L）禁用,一般認為血肌酐大于350mol/L應用ACEI不安全 2006年1月廣州南方醫(yī)院候凡凡教授在新英格蘭醫(yī)學雜志文章 ： Efficacy and Safety of Benazepril for Advanced Chronic Renal Insufficiency 血管緊張素轉換酶抑制劑可延緩腎功能惡化 N Engl J Med. 2006 Jan 12;354(2):131-40,貝那普利（洛汀新）對血清肌酐水平在265442mol/

18、L的第4期非糖尿病晚期慢性腎臟病患者具有明顯腎臟保護作用。 該研究采用較大劑量貝那普利口服，使上述晚期腎功能不全患者發(fā)展至終末期腎衰竭和進入腎臟替代治療的危險性減少43。 未增加高鉀血癥等不良反應的發(fā)生率。,ARB,降壓作用基本同ACEI 無干咳副作用 ACEI和ARB聯(lián)合應用能更有效地減緩腎功能衰退，減少尿蛋白。,CCB的優(yōu)勢,CCB可以與ACEI、ARB、受體阻滯劑、利尿劑等聯(lián)合使用而增強降壓療效，臨床應用范圍廣 適用于腎動脈狹窄患者、老年人等高危人群, 耐受性好 可以用于合并糖尿病、脂質紊亂、呼吸系統(tǒng)疾病以及外周血管疾病的慢性腎臟疾病患者. 對鉀、尿酸、脂質及糖的代謝沒有不良影響 安全，副作用少，無絕對禁忌癥,長效CCB在慢性腎病高血壓治療中的優(yōu)勢,降壓效果明確,受種族,年齡,個體差異影響較小,療效不受食鹽攝入量的影響,可與各類抗高血壓藥聯(lián)合使用而增強降壓療效,對糖、脂、電解 質代謝沒有不良影響,腎功能受損時無需調整劑量,具有明確的抗動脈粥樣硬化作用,優(yōu) 勢,2006年長效二氫吡啶類鈣通道阻滯劑在慢性腎臟