糖尿病腎病DiabeticNephropathy,WHOReport1997.WorldHealthOrganisation.Geneva1997,Estimatedprevalence(millions),1995,2000,2025,0,10,20,30,40,50,60,70,80,Africa,America,Europe,SoutheastAsia,Estimatesofdiabetesprevalenceinworldregions,50,100,World,150,200,250,300,350,流行病學(xué),糖尿病腎病約占糖尿病的1/3新診斷的ESRD中糖尿病腎病接近一半USRDS2000AnnualDataReport在2001年,41,312位糖尿病患者因合并終末期腎病開始接受治療2001年用于治療腎衰的花費是$228億,IncidenceRatesofReportedESRDbyPrimaryDiagnosis,UnitedStatesRenalDataSystem(USRDS)2000AnnualDataReportWWW.USRDS.ORG,Diabetes50%,Hypertension27%,Glomerulonephritis13%,Other10%,PrimaryDiagnosesforPatientsWhoStartDialysis,UnitedStatesRenalDataSystem(USRDS)2000AnnualDataReportWWW.USRDS.ORG,流行病學(xué),致ESRD病因中糖尿病所占比例中國5%臺灣26%日本28%,評估流行病學(xué)中存在的問題,既往T2DM使用胰島素治療的部分患者被歸為T1DM接受了腎移植治療的T2DM患者中25%患其他慢性腎?。ㄔ心I病基礎(chǔ)者，DM加快其腎病進程）,T2DM患者致ESRD升高的可能原因,T2DM患病率高（部分原因是由于人口年齡）糖尿病診斷延遲高血糖、高血壓控制不理想心血管死亡率減低，病人生存時間延長轉(zhuǎn)診至腎專科醫(yī)生的比例增高,DN病因及發(fā)病機理,多因素綜合作用糖代謝異常血流動力學(xué)改變細胞因子的作用基因背景,發(fā)病機理-基因背景,致病基因易感基因ACE基因DD型和GLUT1基因XBa-I（-）等位基因與中國人糖尿病腎病的發(fā)生明顯相關(guān)不同基因背景導(dǎo)致的鈉-鋰反轉(zhuǎn)運體活性異常與糖尿病腎病的發(fā)生有關(guān),發(fā)病機理-糖代謝異常,多元醇（山梨醇）代謝通路的激活蛋白激酶C（PKC）糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（GLUT1）,發(fā)病機理-血流動力學(xué)改變,全身高血壓影響腎內(nèi)血流動力學(xué)改變,發(fā)病機理-細胞因子的作用（1）,腎小球血流動力學(xué)胰島素樣生長因子（IGF-1）、血小板來源生長因子（PDGF）細胞肥大轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-）、IGF-1細胞外基質(zhì)代謝TGF-、IGF-1、PDGF,發(fā)病機理-細胞因子的作用（2）,細胞增殖PDGF、成纖維細胞生長因子（FGF）胰島素信號傳遞腫瘤壞死因子（TNF-）、IGF-1細胞凋亡TNF-、TGF-1,發(fā)病機理-TGF-1,TGF-1為細胞因子網(wǎng)絡(luò)中的核心因子促使腎臟細胞肥大增加系膜細胞胞外基質(zhì)產(chǎn)生；增加基質(zhì)降解酶抑制物活性、抑制基質(zhì)降解酶合成而減少細胞外基質(zhì)的降解,RoleofAngiotensinIIinChronicRenalDisease,AdhesionmoleculesChemotacticfactorsCellgrowthApoptosisTGF-,CTGFPAI-1,GlomerularcapillarypressureSinglenephronGFR,Macrophageinfiltration,AngiotensinII,MechanicalstressMesangialchangesOxidativestressProteinuriaNF-Bactivation,Glomerulosclerosis&Tubulo-interstitialfibrosis,Renaldisease,Nephronloss,AdaptedfromBerkB.2001.,,AngiotensinII:RoleinRenalInjury,AngiotensinII,AT1R,AT2R,NF-B,TNFR1,TNFR2,Angiotensinogen,Fibroblasts,Proliferationanddifferentiation,Matrix,FIBROSIS,Inflammation,Cellularadhesionmolecules,Tubulecells,TNF-,+,+,Profibroticcytokines,,Ang-致DN的可能機制,糖尿病腎?。―N）的自然病程,DN病程中的主要特點是尿白蛋白排泄率（AER）和腎小球濾過率（GFR）改變Mogensen曾根據(jù)T1DM的病理生理過程將DN分為5期，它在一定程度上也適用于T2DM,糖尿病腎病期-高功能/腎肥大期,腎臟肥大，RBF、GFR增加1型GFR增加20%40%2型GFR增加15%（PimaIndian），可能與年齡有關(guān)尿蛋白排泄率正常，應(yīng)激時（運動、血糖控制不良、發(fā)熱、高血壓）增加血壓正常胰島素治療后，腎臟肥大、高灌注、高GFR可逆轉(zhuǎn)1型糖尿病GFR150170ml/min者易發(fā)生糖尿病腎病,糖尿病腎病期-正常白蛋白尿期,GFR正常或增高尿蛋白排泄率（UAE）正常，劇烈運動后可增高病程大于2年者運動后UAE可明顯增加病程小于2年者UAE無明顯增加血壓正?；啄ぴ龊?，系膜基質(zhì)增加,糖尿病腎病期-早期糖尿病腎病,糖尿病10年以上進入早期糖尿病腎病固定的微量白蛋白尿（尿AER30mg/24h或20g/min）腎小球和腎小管基底膜增厚，腎小球和腎小管上皮細胞肥大，系膜基質(zhì)增寬（最有意義）,小動脈壁玻璃樣變GFR升高或正常血壓可升高但仍在正常范圍（140/90mmHg），夜間血壓不降57年后進入第期,糖尿病腎病期-臨床糖尿病腎病期（1）,糖尿病15年后大量白蛋白尿，尿AER300mg/24h或蛋白尿500mg/24h血壓升高腎組織呈彌漫性或結(jié)節(jié)性腎小球硬化，小管間質(zhì)纖維化和早期動脈粥樣硬化GFR降低，血肌酐仍正常，腎功能進行性減退,糖尿病腎病期-臨床糖尿病腎病期（2）,經(jīng)4-6年后發(fā)展至晚期糖尿病腎?。ㄆ冢┠I綜水平的蛋白尿明顯高血壓腎功能減退速度受血壓高和蛋白尿程度影響未經(jīng)治療者，GFR下降速度約10-12ml/min/year糾正代謝紊亂和降壓治療后，GFR下降速度約5.3-5.7ml/min/year,糖尿病腎病期-終末期腎功能衰竭,再經(jīng)13年發(fā)展至ESRD由于腎小球閉鎖，尿蛋白可減少,糖尿病腎病伴其他表現(xiàn)（1）,腎動脈狹窄（加速型動脈粥樣硬化）惡性高血壓，應(yīng)用ACEI后發(fā)生ARF泌尿系反復(fù)細菌和真菌感染，可并發(fā)腎乳頭壞死、腎內(nèi)或腎周圍膿腫尿潴留（梗阻性腎病、糖尿病性膀胱病變、前列腺肥大）,糖尿病腎病伴其他表現(xiàn)（2）,高鉀血癥型腎小管酸中毒：易發(fā)生于原有高血壓和腎功能不全病人，由于低腎素、低醛固醛血癥或酮固酮對遠端腎小管泌鉀部位的作用障礙容量缺失、ACEI、肝素、NSAID、-B、儲鉀利尿劑可導(dǎo)致嚴(yán)重高鉀血癥,糖尿病腎病伴其他表現(xiàn)（3）,并發(fā)急性腎衰尿路感染、腎乳頭壞死梗阻性腎病造影劑腎病：伴高血壓和腎功能不全者發(fā)生率為100%ACEI，NSAID血容量、濫用利尿劑、胃腸麻痹致嘔吐、自主神經(jīng)障礙致腹瀉、高血壓、心力衰竭,功能改變GFR可逆性白蛋白尿腎體積,結(jié)構(gòu)改變腎小球基底膜厚度系膜擴張,DN的自然病程,DN的病理,DN早期（、期，臨床靜止期）期GFR、不伴或極少有腎結(jié)構(gòu)改變期腎小球基底膜增厚、系膜基質(zhì)擴張DN臨床期（期）腎結(jié)構(gòu)和功能改變可能被逆轉(zhuǎn)系膜基質(zhì)擴張進展、毛細血管腔閉塞形成結(jié)節(jié)（Kimmelstiel-Wilson）和彌散性腎小球硬化,DN的病理,DN臨床晚期（、期）腎結(jié)構(gòu)和功能改變不可被逆轉(zhuǎn)？入、出球動脈受累和細胞外蛋白及IgG沉積增多,GBMTHICKENINGMESANGIALSCLEROIS-DIFFUSE-NODULAR(KWL)FIBRINCAP/CAPULARDROP,ARTERIOLARHYALINOSISINTERSTITIALFIBROSISISHEAMICCHANGESPYELONEPHRITICCHANGES.,DN的病理,糖尿病腎病的臨床診斷（1）,DN期99TC-DTPA（99锝-二乙三胺五乙酸）一次性靜脈注射法測定GFRDN期腎活檢是最可靠的方法（腎小球基底膜增厚、系膜擴張）DN期微量白蛋白尿（24小時尿mg/24h、階段尿g/min、隨機尿g/mg肌酐）,糖尿病腎病的臨床診斷（2）,晨尿白蛋白/肌酐比值30mg/g作為檢測微量白蛋白尿的篩選方法微量白蛋白尿可以是高血壓的表現(xiàn)30%的2型糖尿病腎病病人可沒有視網(wǎng)膜病變20%糖尿病腎病病人可同時有原發(fā)性腎小球疾病糖尿病病人有白蛋白尿而無視網(wǎng)膜病變者應(yīng)作腎活檢、期糖尿病腎病伴有紅細胞管型、白細胞或白細胞管型者需除外多發(fā)性骨髓瘤、淀粉樣變、HIV相關(guān)性腎病，亦需腎活檢,2型糖尿病伴蛋白尿患者腎活檢的指征,病史小于5年腎炎性沉積物（異型紅細胞、棘紅細胞、各種管型、部分為紅細胞成分）無糖尿病腎病史蛋白尿快速增加（數(shù)周內(nèi)）蛋白尿5g/24h有蛋白尿但無視網(wǎng)膜或周圍神經(jīng)病變不伴蛋白尿但腎功能下降不明原因的腎功能快速減退,影響糖尿病腎病自然病程的因素,年齡、性別糖尿病病程基因（家族和種族）代謝紊亂的控制血壓吸煙蛋白質(zhì)攝入量血脂異常蛋白尿,糖尿病腎病的防治,DN防治措施控制高血糖治療高血壓飲食療法保護腎功能（包括減肥、戒煙、糾正血脂紊亂等）,控制高血糖,DCCT強化胰島素治療在初級預(yù)防中可使微量白蛋白尿發(fā)生率降低34%，但仍有16%的病人發(fā)生微量白蛋白尿，這些病人血糖控制仍不理想（15030mg/dl），未達到126mg/dl，也與遺傳因素有關(guān)UKPDS嚴(yán)格控制高血糖能使微量白蛋白尿發(fā)生率降低33%，降低2型糖尿病患者DN的發(fā)生,%relativeriskreduction,P=0.03,P0.01,P1Yr)總量減少減少下降*RavidetalAnnIntMed199394有有沒有LebovitzetalKidInt1994121有有沒有BakrisetalKidInt199652有有沒有AhmadetalDiabCare1996103有有沒有NielsenetalDiabetes199743有有沒有UKPDSetalBrMedJ1998758有有沒有FogarietalJHumHypertens1999107有有沒有ABCDDiabCare2000470有有沒有Ruggenentietal(REIN)352(27)*沒有有有*AmJKidDis2000MICRO-HOPE*Lancet20003577有沒有有*sAIPRIMaschioetalNEnglJMed1996504有有有,*終末期腎病的危險性下降(腎移植或透析)*352名患者中只有27位(8%)是2型糖尿病患者*研究中雷米普利與安慰劑相比腎透析的危險性沒有減少(p=0.70),ACEI對2型糖尿病是否可明顯降低ESRD的危險？,ARBs在糖尿病腎病中的臨床研究(ASH2001),2004年ADA治療指南（一）,1.ACE抑制劑和ARBs可用于治療白蛋白尿/腎?。簂對有高血壓的1型糖尿病伴不同程度白蛋白尿患者，ACE抑制劑能延緩腎病進程。（A）l對有高血壓的2型糖尿病伴微量白蛋白尿患者，ACE抑制劑和ARBs均顯示能延緩進展至大量白蛋白尿。（A）l2型糖尿病有高血壓、大量白蛋白尿、腎功能不全者（Scr1.5mg/dl），ARBs能延緩腎病進程。（A）2.如其中一類藥物不能耐受，可換用另一類藥物。（E）,2004年ADA治療指南（二）,3.有關(guān)減緩腎病進展方面，二氫吡啶類鈣通道抑制劑用于初始治療與安慰劑相比無明顯效果；在腎病中使用應(yīng)限于已用ACE抑制劑或ARBs治療而需要進一步降低血壓時。（B）4.涉及白蛋白尿或腎病，當(dāng)患者不能耐受ACE抑制劑和/或ARBs，可使用非二氫吡啶類鈣通道抑制劑、-受體阻滯劑或利尿劑。（E）5.一旦發(fā)展至臨床腎病期，應(yīng)限制蛋白質(zhì)攝入至0.8克/公斤體重/天（占每日熱卡的10%），即目前的成人推薦每日蛋白允許量。對選擇性病人進一步限制蛋白質(zhì)攝入量可能有助于延緩GFR的下降。（B）,2004年ADA治療指南（三）,6.若使用ACE抑制劑或ARBs，應(yīng)監(jiān)測血鉀水平以防發(fā)展成高鉀血癥。（B）7.當(dāng)GFR下降至60ml/min/1.73m2，或處理高血壓、高血鉀有困難時，應(yīng)請有經(jīng)驗的糖尿病腎病醫(yī)生會診。（B）,使用ACEI、ARB注意事項,監(jiān)測血鉀水平監(jiān)測腎功能，若Scr上升幅度35%時應(yīng)停藥,CCBs,CCB在糖尿病腎病防治中的作用不及ACEI明確非二氫吡啶類或長效制劑以擴張出球小動脈為主，有減少腎小球內(nèi)壓力、減少蛋白尿的作用，其療效與ACEI相近短效二氫吡啶類如心痛定以擴張入球小動脈為主，使腎小球內(nèi)壓力升高，加重蛋白尿的程度；抑制