1、For personal use only in study and research; not for commercial use妨1.計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)(computer aided design, CAD)將計(jì)算機(jī)的數(shù)據(jù)計(jì)算、存 儲(chǔ)、圖形處理等各種技術(shù)應(yīng)用到各種設(shè)計(jì)領(lǐng)域中,節(jié)省了大量的人力、物力, 且易于發(fā)揮設(shè)計(jì)師的智慧和創(chuàng)造力.蠅2.現(xiàn)代藥物研究的階段僵20世紀(jì)4060年代,主要藥物研究是從大量合成的化合物或天然產(chǎn)物中篩選 藥物,一般的概率是從幾萬個(gè)化合物中篩選由一個(gè)藥物.祎20世紀(jì)7080年代,隨著受體生物化學(xué)及計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的開展,除了 隨機(jī)篩選外,逐步向比較理性有效的方式尋找先

2、導(dǎo)化合物.如開展基于作用機(jī) 理及基于受體及靶酶結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì).蒂20世紀(jì)90年代現(xiàn)在,藥物研究主要依賴于分子生物學(xué)特別是基因組學(xué)、蛋 白質(zhì)組學(xué)、組合化學(xué)、高通量篩選及生物信息學(xué)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì).犀3.概念：量基因組(genome)即單倍體染色體上的全套基因,為生命體遺傳信息傳遞的 結(jié)構(gòu)和功能單位,決定了發(fā)育、生殖、生長(zhǎng)、疾病、衰老和死亡等所有生命現(xiàn) 象.蝸蛋白質(zhì)組學(xué)(proteomics)是一門研究細(xì)胞內(nèi)全部蛋白質(zhì)的組成及其活動(dòng)規(guī)律 的學(xué)科,它從整體的蛋白質(zhì)水平上,在貼近生命活動(dòng)的層次上來探討和揭示生 命活動(dòng)的規(guī)律和重要生理、病理現(xiàn)象的本質(zhì).蒙組合化學(xué)(combinatorial chemistr

3、y, 簡(jiǎn)寫為CombiChem)利用組合論的思 想和理論,將構(gòu)建塊通過化學(xué)合成、生物合成等手段,平行或交叉地、系統(tǒng)地、 反復(fù)地共價(jià)連接,產(chǎn)生分子多樣性的大量化合物群體,不需確證單一化合物的 結(jié)構(gòu)而是建立有序排列的組合化學(xué)庫(kù)(combinatorial library),并進(jìn)行優(yōu)化 選擇的方法學(xué)與技術(shù).腿高通量篩選(High throughput screening , HTS技術(shù)是指以分子水平和細(xì)胞 水平的實(shí)驗(yàn)方法為根底,以微板形式作為實(shí)驗(yàn)工具載體,以自動(dòng)化操作系統(tǒng)執(zhí) 行試驗(yàn)過程,以靈敏快速的檢測(cè)儀器采集實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù),以計(jì)算機(jī)對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù) 進(jìn)行分析處理,同一時(shí)間對(duì)數(shù)以千萬樣品檢測(cè),并以相應(yīng)的數(shù)據(jù)

4、庫(kù)支持整體系 運(yùn)轉(zhuǎn)的技術(shù)體系.芨生物信息學(xué)是利用計(jì)算機(jī)技術(shù)、信息科學(xué)、生物知識(shí)處理、收集、存儲(chǔ)、分 析、關(guān)聯(lián)生物數(shù)據(jù)并建立相關(guān)的模型,熟悉數(shù)據(jù)的生物意義,同時(shí)開展計(jì)算方 法解決生物學(xué)問題.勘新藥是指新劑型和新配方之外的,在結(jié)構(gòu)上、作用性質(zhì)上或治療學(xué)上具有新 穎性的新化學(xué)實(shí)體(newchemical entities , NCEs.新藥須具有有效性,安 全性,可空性.薄新藥研究大致分為 新藥發(fā)現(xiàn) 新藥臨床前研究 新藥臨床研究與應(yīng)用3個(gè)主要階段蕨藥物發(fā)現(xiàn)的主要途徑：蜩1藥物的偶然發(fā)現(xiàn)與隨機(jī)篩選肇2天然有效成分作為先導(dǎo)化合物；天然化合物的多樣性和生物有效性賦予一 些獨(dú)特類型結(jié)構(gòu)的化合物獨(dú)特的生物和藥

5、理活性.青蒿-青蒿素前3已有藥物作為先導(dǎo)化合物；以現(xiàn)有的臨床曾經(jīng)使用或正在使用的藥物為基 礎(chǔ),改造開展為另一類新藥.非那西丁-撲熱息痛蝕4組合化學(xué)方法產(chǎn)生先導(dǎo)化合物；通過組合化學(xué)合成技術(shù),同步合成大批量 數(shù)十萬個(gè)甚至數(shù)十億個(gè)化合物,以群集篩選和高通量篩選技術(shù),對(duì)化合物 同步地在原位作自動(dòng)篩選,尋找具有生物活性的先導(dǎo)化合物.五味子丙素f聯(lián) 苯雙酯芾5合理藥物設(shè)計(jì);是基于對(duì)疾病過程的分子病理生理學(xué)的理解,根據(jù)靶點(diǎn)的分 子結(jié)構(gòu),并參考效應(yīng)子的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征設(shè)計(jì)由對(duì)該疾病有治療作用的藥物分 子,同時(shí)從藥物結(jié)構(gòu)由發(fā),設(shè)計(jì)由藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)良好、選擇性作用于靶 點(diǎn)的藥物,從而引導(dǎo)設(shè)計(jì)走向合理化.由此設(shè)計(jì)生

6、的藥物往往活性強(qiáng),作用專 一,副作用較低,故稱之為合理藥物設(shè)計(jì).合理藥物設(shè)計(jì)是基于對(duì)疾病過程的 分子病理生理學(xué)的理解,根據(jù)靶點(diǎn)的分子結(jié)構(gòu),并參考效應(yīng)子的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征 設(shè)計(jì)由對(duì)該疾病有治療作用的藥物分子,同時(shí)從藥物結(jié)構(gòu)由發(fā),設(shè)計(jì)由藥效學(xué) 和藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)良好、選擇性作用于靶點(diǎn)的藥物,從而引導(dǎo)設(shè)計(jì)走向合理化.由 此設(shè)計(jì)生的藥物往往活性強(qiáng),作用專一,副作用較低,故稱之為合理藥物設(shè)計(jì).薄6先導(dǎo)化合物的優(yōu)化；電子等排體 模仿藥物(me-too drug)前藥 軟藥常受體概念的根本特征：蠅1受體具有識(shí)別特異性配基的水平；期2能與配基產(chǎn)生化學(xué)結(jié)構(gòu)和空間結(jié)構(gòu)互補(bǔ)的結(jié)合且具有親和性、特異性、飽 和性和可逆性；第3配

7、基與受體結(jié)合引發(fā)內(nèi)在活性,根據(jù)所產(chǎn)生的生物效應(yīng)可分為沖動(dòng)劑和拮 抗劑.蔻藥物受體相互作用力的類型 共價(jià)鍵,范德華力,氫鍵,疏水鍵,靜電作用, 電荷轉(zhuǎn)移,螫合作用賺QSAR定量地描述化合物的結(jié)構(gòu)和化學(xué)參數(shù)、物理參數(shù)、化學(xué)性質(zhì)、生物活 性.以統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析處理,以計(jì)算機(jī)作輔助,可以建立精確的結(jié)構(gòu)和生物活 性的相關(guān)關(guān)系,以此作指導(dǎo),進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化,設(shè)計(jì)由新的化合物分子.蔗藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系,簡(jiǎn)稱構(gòu)效關(guān)系(structure-activity relationships, SAR )* 1.二維化學(xué)信息治理軟件公司內(nèi)部軟件：普強(qiáng)公司：cousin被輝瑞公司收 購(gòu)ICI多樂士： CROSIN

8、Pfizer輝瑞公司：SOCRATE酶業(yè)化軟件： MDL:MACCS-I美Questel: DARC法2 .3 .節(jié)二維化學(xué)信息數(shù)據(jù)庫(kù) DARC-CHCD FCD ACD Aldrich CA MedChem4 .5 .芳三維化學(xué)信息治理軟件 CSDS CHEMDBs MACCS SYBYL THOR/MERLIN DISCOVERY-STUDIO6 .7 .蠅三維化學(xué)信息數(shù)據(jù)庫(kù)CSD FCD MDDR SDF裊Tripos SYBY7.3根本操作平臺(tái)包括開發(fā)平臺(tái)配體藥物設(shè)計(jì)藥效團(tuán)概 念、QSAR蒂藥物設(shè)計(jì)虛擬篩選和de novo設(shè)計(jì)組合化學(xué)化學(xué)庫(kù)設(shè)計(jì)和分子多樣 性結(jié)構(gòu)生物學(xué)大分子模擬和同源模

9、建信息學(xué)生物信息學(xué)和化學(xué)信 息學(xué)NMR®關(guān)模塊 ACCELRYS DISCOVERY STUDIO Discovery S?Ud尷 稱DS , ACCELRYSd品,基于Windows系統(tǒng)和個(gè)人電腦、面向生命科學(xué)領(lǐng) 域的新一代分子建模和模擬環(huán)境.螞DS目前的主要功能包括：蛋白質(zhì)的表征、同源建模、X-ray分析、基于結(jié)構(gòu) 藥物設(shè)計(jì)工具包括配體-蛋白質(zhì)相互作用、全新藥物設(shè)計(jì)和分子對(duì)接.膈DS可以應(yīng)用于生命科學(xué)以下研究領(lǐng)域：生物信息學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué) 酶學(xué) 免疫學(xué) 病毒學(xué)遺傳與發(fā)育生物學(xué)腫瘤研究新藥開發(fā) 薄Insight II 2005 Accelrys 公司的Insightll 三維圖形環(huán)境軟

10、件包,最權(quán) 威的生物分子模擬軟件.幫助研究人員了解生物大分子的結(jié)構(gòu)和功能.在蛋白 質(zhì)結(jié)構(gòu)功能關(guān)系、生物大分子模擬與計(jì)算、基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)、抗體設(shè) 計(jì)、生物大分子核磁共振等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用.蒞InsightII應(yīng)用的生命科學(xué)研究領(lǐng)域包括：酶學(xué)免疫學(xué)生物信息學(xué) 生物物理學(xué) 結(jié)構(gòu)生物學(xué)新藥開發(fā)病毒學(xué)遺傳與發(fā)育生物學(xué) 腫瘤研究蜜CAD瞅件簡(jiǎn)介 操作系統(tǒng) SYBYL LINUX; DS Windows ; LINUX妍INSIGHT : LINUX黃美國(guó)布魯海文國(guó)家實(shí)驗(yàn)室蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)(PDB；美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所(National Institute of Health, NIH )國(guó)家生物技術(shù)信

11、息中央(NCBI)的分子模型數(shù)據(jù)庫(kù)(MMDB美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所(NIH)國(guó)家生物技術(shù)信息中央(NCBI) 的基因序列數(shù)據(jù)庫(kù)(GenBanR膂量子力學(xué)(QuantumMechanics)量子化學(xué)是理論化學(xué)的一個(gè)分支學(xué)科,是應(yīng)用 量子力學(xué)的根本原理和方法,研究化學(xué)問題的一門根底科學(xué).從頭計(jì)算法(ab initio)根據(jù)量子力學(xué)的根本原理,利用Planck常量、電子質(zhì) 量和電量這3個(gè)根本物理常數(shù)以及元素的原子序數(shù),不借助于任何經(jīng)驗(yàn)參數(shù), 計(jì)算體系全部電子的分子積分,求解HF昉程.膂從頭計(jì)算法特點(diǎn)：計(jì)算結(jié)果精度高,可靠性大,計(jì)算量大,消耗計(jì)算機(jī)時(shí)多, 適用于中等大小的分子體系肇HF昉程1.HFR方程是

12、計(jì)算量子化學(xué)的根底,由薛定愕方程引入3個(gè)近似得 來.肆2.求解HF昉程的困難是計(jì)算量極大,需要極大的計(jì)算機(jī)內(nèi)存和計(jì)算時(shí)間, 計(jì)算量隨基函數(shù)數(shù)目的4次方遞增.荒3.由于引入了 3個(gè)根本近似,給計(jì)算帶來一定的誤差.范半經(jīng)驗(yàn)計(jì)算法(semiempirical methods)根本原理與從頭計(jì)算法相同,只是 在求解HFR方程時(shí)忽略一些雙電子積分或采用實(shí)驗(yàn)值擬合的經(jīng)驗(yàn)參數(shù)計(jì)算積 分值,在計(jì)算時(shí)僅計(jì)算價(jià)電子,而將內(nèi)層電子加人到有效勢(shì)能中去.荽半經(jīng)驗(yàn)計(jì)算法特點(diǎn)：計(jì)算速度快,比從頭計(jì)算法快100倍以上；所需的磁盤 空間和計(jì)算機(jī)內(nèi)存較?。话虢?jīng)驗(yàn)計(jì)算法可以用于計(jì)算較大的分子體系；計(jì)算精 度較差.扮子力學(xué)(mole

13、cular mechanics),又稱為力場(chǎng)方法(force field method) , 是基于經(jīng)典牛頓力學(xué)方程的一種計(jì)算分子的平衡結(jié)構(gòu)和能量的方法.芍1.分子力學(xué)將分子看作是一組靠彈性力或諧振力維系在一起的原子的集合, 其中每個(gè)化學(xué)鍵(相當(dāng)于彈簧)都有“自然的鍵長(zhǎng)和鍵角標(biāo)準(zhǔn)值,分子要調(diào)整 它的幾何形狀(構(gòu)象),必須使其鍵長(zhǎng)值和鍵角值盡可能接近標(biāo)準(zhǔn)值,同時(shí)使非鍵作用處于最小的狀態(tài)箴2.如果原子或基團(tuán)在空間上過于靠近,便會(huì)產(chǎn)生排斥力；如果過于遠(yuǎn)離,又 會(huì)使鍵長(zhǎng)伸長(zhǎng)或鍵角發(fā)生彎曲,引起能量相應(yīng)升高.膀3.實(shí)際上每一個(gè)真實(shí)的分子結(jié)構(gòu)是上述相互制約著的作用力的折衷表現(xiàn).因 而通過分子力學(xué)計(jì)算和能量

14、優(yōu)化,可對(duì)化合物的空間結(jié)構(gòu)加以確定.薇4.在藥物研究中,當(dāng)受體結(jié)構(gòu)時(shí),分子力學(xué)方法可以用來計(jì)算藥物一一 受體結(jié)合的能量；假設(shè)受體結(jié)構(gòu)未知時(shí),該方法可通過確定藥物分子的藥效構(gòu)象 來反映與藥效基團(tuán)相互作用的受體結(jié)構(gòu)特征.建分子力學(xué)的根本理論為：分子力場(chǎng)由分子內(nèi)相互作用和分子間相互作用兩大 局部構(gòu)成.分子力學(xué)從幾個(gè)主要的典型結(jié)構(gòu)參數(shù)和作用力來討論分子的結(jié)構(gòu)變 形,即用表征鍵長(zhǎng)、鍵角、二面角變化等內(nèi)部能量項(xiàng)以及非鍵相互作用等外部 能量項(xiàng)位能函數(shù)來描述分子結(jié)構(gòu)改變所引起分子內(nèi)部能量的變化.螂量子力學(xué)和分子力學(xué)都用于研究分子結(jié)構(gòu),二者的區(qū)別在于：覆(1)量子力學(xué)主要處理對(duì)象為電子,具運(yùn)動(dòng)服從量子力學(xué)規(guī)律,

15、可以研究反響 過程,如鍵的形成和斷裂、電子轉(zhuǎn)移過程等；而分子力學(xué)是經(jīng)驗(yàn)力場(chǎng)模型,以 原子為質(zhì)點(diǎn),服從經(jīng)典力學(xué)運(yùn)動(dòng)規(guī)律；芾(2)量子力學(xué)計(jì)算復(fù)雜,從頭計(jì)算法的耗機(jī)時(shí)間與分子軌道的4次方成正比, 即使使用半經(jīng)驗(yàn)的量子力學(xué)方法,耗機(jī)時(shí)間也至少與軌道數(shù)的2-3次方成正比,而分子力學(xué)的計(jì)算僅與原子數(shù)目的平方成正比.因此分子力學(xué)計(jì)算特別適 用于研究大分子體系,尤其是生物大分子體系；膈3分子力學(xué)在概念上較量子力學(xué)易于理解,分子總能量被分解成鍵長(zhǎng)伸縮、 鍵角彎曲、二面角扭轉(zhuǎn)和非鍵合作用等,比起量子化學(xué)的抽象概念更直觀；未勺4分子力學(xué)是在實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的經(jīng)驗(yàn)匹配根底上建立起來的,必須依賴大量實(shí)驗(yàn) 數(shù)據(jù),在對(duì)莫種分子計(jì)

16、算之前,必須要有一定量的此類化合物的實(shí)驗(yàn)結(jié)果作為 依據(jù),使得當(dāng)前感興趣的許多新類型的分子還不能進(jìn)行計(jì)算.聿由于兩種方法的特點(diǎn)不一,它們所適用的范圍也就不同.分子力學(xué)適用于復(fù) 雜分子及生物大分子的構(gòu)象分析,預(yù)示化合物的穩(wěn)定性、預(yù)測(cè)多種構(gòu)象間的構(gòu) 象平衡與能量分布并進(jìn)行生物活性分子的活性構(gòu)象的分析.量子化學(xué)計(jì)算那么適 用于與電子運(yùn)動(dòng)有關(guān)的性質(zhì),如化合物的電子結(jié)構(gòu)、光譜性質(zhì)、軌道的相互作 用和鍵的斷裂等反響水平的研究.蝴量子力學(xué)和分子力學(xué)聯(lián)合協(xié)調(diào)使用能相輔相成.芍1.在研究受體一配基相互作用時(shí),有時(shí)要牽涉到化學(xué)鍵的生成和斷裂,比方 酶催化反響和莫些抗癌藥物與DNA勺結(jié)合,必須以量子化學(xué)的計(jì)算方法來模

17、擬 和計(jì)算,但對(duì)于酶和DN腦么大的體系,因受到量子化學(xué)方法計(jì)算條件的限制.節(jié)2.用量子力學(xué)與分子力學(xué)相結(jié)合的方法,即QM/MMf法,可研究受體一配基 的相互作用和溶質(zhì)一溶劑的相互作用即溶劑效應(yīng).曹3,用量子力學(xué)方法處理體系中發(fā)生化學(xué)變化或電子轉(zhuǎn)移的區(qū)域,用分子力學(xué) 方法處理體系中的其他區(qū)域.QM/M微型計(jì)算中將研究體系分為量子力學(xué)(QM) 區(qū)域、分子力學(xué)(MMK域和邊界區(qū)域.蔻4.QM區(qū)域是體系中發(fā)生化學(xué)變化的局部,可以是受體的受點(diǎn)或配基,也可以 是溶質(zhì)分子,這是計(jì)算的核心局部,這個(gè)區(qū)域的原子采用原子核和電子表達(dá), 保證有一定的計(jì)算精度.輻MME域那么為受體的其他部位,也可以是溶劑分子,采用分

18、子力場(chǎng)方法簡(jiǎn)化計(jì) 算.筮5.邊界區(qū)域考慮體系的周圍環(huán)境,采用周期性或隨機(jī)性的邊界方式處理.初6.目前較多應(yīng)用于生化反響的研究,這些體系用單純的量子力學(xué)方法和分子 力學(xué)方法是無力處理的.侄新藥物設(shè)計(jì)(de novo drug design),亦譯從頭設(shè)計(jì),也可稱為三維結(jié)構(gòu)生 成或從頭構(gòu)造法.肄它根據(jù)受體受點(diǎn)的空間結(jié)構(gòu)和性質(zhì)要求,直接借助計(jì)算機(jī)自動(dòng)構(gòu)造由形狀和性質(zhì)互補(bǔ)的新的配基分子三維結(jié)構(gòu).唐全新藥物設(shè)計(jì)的生發(fā)點(diǎn)也是受體受點(diǎn)與配基之間的互補(bǔ)性,在受體的受點(diǎn)配 上根本構(gòu)建塊(building block), 然后通過數(shù)據(jù)庫(kù)的搜尋和計(jì)算,在構(gòu)建塊 上安置適宜的原子或原子團(tuán),得到與受體的性質(zhì)和形狀互補(bǔ)的

19、真正的分子.芾根據(jù)構(gòu)建塊的不同,全新藥物設(shè)計(jì)的方法可分為：模板定位法；原子生長(zhǎng)法;分子碎片法；SAR by NM法箍模板定位法,該法先在受體的受點(diǎn)用模板構(gòu)建由一個(gè)形狀互補(bǔ)的三維分子骨 架,再根據(jù)受體的性質(zhì)把分子骨架轉(zhuǎn)化為具體的分子結(jié)構(gòu).這一過程的第一步 稱為一級(jí)結(jié)構(gòu)生成,第二步稱為二級(jí)結(jié)構(gòu)生成.瞧原子生長(zhǎng)法是根據(jù)靶點(diǎn)的性質(zhì),如靜電、氫鍵和疏水性等,逐個(gè)地增加原子, 配上與受點(diǎn)形狀和性質(zhì)互補(bǔ)的分子,也就是說根本構(gòu)建塊為原子.袁在原子庫(kù)中含有原子生長(zhǎng)所需要的各種類型的原子,還有各種類型的化學(xué)鍵.蟆 根本步驟第一步是產(chǎn)生起始點(diǎn),起始點(diǎn)有兩種：一種是受體受點(diǎn)外表易 形成氫鍵的原子,稱為錨原子或種子原子

20、.一般為電負(fù)性較大的原子如氧、氮 等；另一種是預(yù)先對(duì)接在受體受點(diǎn)上的配基或配基的一局部,稱為起始結(jié) 構(gòu).第二步是原子生長(zhǎng),具方式有兩種：一種是系統(tǒng)生長(zhǎng)法,它利用原子一一 組合生長(zhǎng)由所有可能的分子；另一種是隨機(jī)生長(zhǎng)法.螟分子碎片法(molecular fragment approach)又稱化學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)算法或片段連接 算法.需 該法應(yīng)用的根本構(gòu)建塊為碎片,每個(gè)碎片由單一官能團(tuán)(如羚基、琰基或 苯環(huán)等)構(gòu)成,根據(jù)各碎片的連接增長(zhǎng)的方式不同,可分為碎片連接法和碎片 生長(zhǎng)法.輯同源蛋白模建；同源蛋白是由兩個(gè)或兩個(gè)以上由同一祖先蛋白質(zhì)趨異進(jìn)化而產(chǎn)生的蛋白質(zhì).蔓利用蛋白質(zhì)的同源性,用三維結(jié)構(gòu)的同源蛋白質(zhì)為樣

21、板可以進(jìn)行同源蛋白的模建,這種方法稱為同源蛋白模建法.菜間接藥物設(shè)計(jì) 在受體三維結(jié)構(gòu)未知的情況下,可采用間接藥物設(shè)計(jì)方法.箍 結(jié)構(gòu)相似、作用類型相同、活性大小不一的一系列配基,可能會(huì)有共同 的結(jié)構(gòu)根底,它們能與同一受體的受點(diǎn)作用,因此可以在一系列配基的結(jié)構(gòu)基 礎(chǔ)上,尋找它們共同的藥效基團(tuán).前這是一種間接的藥物設(shè)計(jì)方法,包括3D-QSA曲法、建立藥效基團(tuán)模型的方法以及在此根底上的三維結(jié)構(gòu)搜尋方法.衿分子形狀分析 認(rèn)為柔性分子可以有多種構(gòu)象,因此有多種形狀,而受體對(duì)所 能接受的配基的形狀是有要求的,所以分子的活性就與配基分子形狀對(duì)受體腔 的適應(yīng)水平有關(guān).黃MSA使用一些可以表達(dá)分子形狀的參數(shù),如以

22、體系參照分子的重疊體積、 分子勢(shì)場(chǎng)積分差異等作為變量.經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析求生QSA定系式.腿MSA把經(jīng)典Hansc份析的變量擴(kuò)展到包含分子三維結(jié)構(gòu)的形狀參數(shù),使QSA定系式更精確.同時(shí)也為研究藥物一受體作用模型提供參考蓬 比較分子場(chǎng)分析法分子藥理學(xué)研究說明,引起生物學(xué)效應(yīng)的藥物分子與 受體的相互作用大多是一種可逆的非鍵合作用,如范德瓦耳斯力、靜電相互作 用(庫(kù)侖作用)和氫鍵,這些非鍵合作用可以用分子的勢(shì)場(chǎng)來描述.這樣,在不 了解受體三維結(jié)構(gòu)的情況下,研究這些藥物分子周圍3種作用勢(shì)場(chǎng)的分布情況. 把它們與藥物分子的生物活性定量地聯(lián)系起來,用以推測(cè)受體的莫些性質(zhì),并 可依此建立起作用模型來設(shè)計(jì)新的化合物,

23、定量地預(yù)測(cè)其活性強(qiáng)度.羋基于這一機(jī)理, 建立了比較分子力場(chǎng)分析法或稱比較分子場(chǎng)分析法 (comparative molecular field analysis , CoMFA)該法假定配基與受體的 結(jié)合是非共價(jià)的,兩者的親和力或配基的生物活性與配基分子周鬧的空間立體 場(chǎng)或靜電場(chǎng)有關(guān).噩將分子的勢(shì)場(chǎng)對(duì)應(yīng)至網(wǎng)格點(diǎn)上表示分子周圍的環(huán)境,再在勢(shì)場(chǎng)的根底上來比較分子,分析其與活性之間的關(guān)系.袂CoMFA能同時(shí)用于非同系化合物的結(jié)構(gòu)與活性分析,自1988年提由以來, 已成為目前應(yīng)用最廣的3D-QSA眩術(shù).覆 它的操作過程包括以下四個(gè)步驟.(1)構(gòu)建由分子的三維結(jié)構(gòu),以分子力 學(xué)和量子化學(xué)計(jì)算被研究化合物

24、的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象,根據(jù)合理的重疊規(guī)那么和根據(jù)對(duì)藥 效圖形的推測(cè)和判斷,把這些分子三維結(jié)構(gòu)重疊在一個(gè)包容全部化合物分子的 空間網(wǎng)格上.妍(2)選擇一個(gè)適宜的探針原子、基團(tuán)或分子,在空問網(wǎng)格上逐點(diǎn)移動(dòng).每行進(jìn) 一個(gè)步長(zhǎng)均計(jì)算由探針與化合物的相互作用能,以確定化合物分子周圍各種作 用力場(chǎng)的空間分布.由此得到與每一網(wǎng)格相對(duì)應(yīng)的上千個(gè)至數(shù)千個(gè)場(chǎng)能量值, 把其連同生物活性值建成QSA敷據(jù)表.蝸(3)米用偏最小二乘法(PLS)進(jìn)行回歸襖(4)用得由的3D-QSA顧測(cè)未知物的活性,計(jì)算更一新化合物分子周圍的力場(chǎng) 分布,輸人到該模型中.如果不正確,那么重復(fù)步驟2)和(3),直到得由具有最 佳預(yù)測(cè)功能的3D-QSAR羈

25、 由于CoMF庶生的3D-QSA歷程中系數(shù)數(shù)目很多,難以看由其系數(shù)與生物 活性間的關(guān)系.因此3D-QSA的程常用直觀性較強(qiáng)的、能勾畫由受體受點(diǎn)三維 勢(shì)場(chǎng)配置的三維系數(shù)等勢(shì)圖表示.胭 系數(shù)等勢(shì)圖用等值線或幾種不同顏色的曲面,清楚地顯示由哪些部位的正 或負(fù)靜電場(chǎng)有利于活性,哪些部位允許或不允許有大基團(tuán)存在.藏勾畫由與該化合物互補(bǔ)的受體部位模型,對(duì)設(shè)計(jì)新化臺(tái)物和預(yù)測(cè)其活性有良 好的指導(dǎo)作用.蟻2D-QSAR是基于熱力學(xué)和線性自由能相關(guān)分析,3D-QSA暖根據(jù)探針在分 子的空間各網(wǎng)格點(diǎn)上能量的變化與分布,是2D-QSA的深化和開展.2D-QSAR 使用的立體參數(shù)只是給由總的體積或粗略的立體形狀,對(duì)于描述構(gòu)型、構(gòu)象是 無能為力的.2D-QSA網(wǎng)能用于