1、第五章膠原蛋白的制造技術(shù)及生醫(yī)產(chǎn)品、膠原蛋白與明膠的制造方法4攝氏度以下進生物醫(yī)學(xué)材料目前最常用的膠原蛋白屬于第一型膠原蛋白。第一型膠原蛋白在皮膚含量最多，所以膠原的來源都取自于牛皮或豬皮，為防止膠原蛋白變性，操作必須在行，其流程如圖九所示。另外，水溶性膠原蛋白及其膠原蛋白衍生多勝產(chǎn)品之制法則示如圖十、圖1O至于膠原蛋白高次蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)已遭破壞,分子大小重新排列組合的明膠生產(chǎn)過程則示如圖十二。麻科史由白J照嘛二堆典點翼掣港相冏）/s至邈到Cd天塊上使得不溶再器原豳白分子R§聚糖褪墩）I一出工國I建沸*由芍6-S小酹f苜灰磨出液顏玲）-j解相整6SE-力佇授星用第二次抽出液）75七局。七

2、（理三次抽出液）瀟（第次加出海）*工鬃用騰I震胸）凝固、血網(wǎng)十二明肝生座謾程膠原蛋白的生產(chǎn)原料主要來自于豬，但近年來也有人以禽類為原料，用于化妝品或食品可消除消費者心中對于狂牛病或口蹄疫的疑慮。在人類歷史上，利用動物皮抽取膠原蛋白的利用，可追溯到四萬年前的石器時代，而以皮抽取骨膠是由四千年前的古埃及開始的。近代科技文明對骨膠與膠原蛋白的認識則是由皮革制造過程中得知的。當(dāng)時主要是用以制造法國皇宮料理及甜點，后來傳至全歐洲。而食品用明膠的正式工業(yè)生產(chǎn)，則可能是在十九實際末期才有。工業(yè)用途的明膠量產(chǎn)化是在荷蘭開始的，時間在一六九零年左右，一七零零年以后英國為主要生產(chǎn)國，到了十九世紀(jì)時，法、英、德、美

3、等國也都有工業(yè)用明膠的生產(chǎn)。一八一四年，英國建立了牛骨脫灰技術(shù)，使得工業(yè)生產(chǎn)骨膠正式確立。由于明膠可作為照片相片的乳劑，因此明膠的普及化帶動了相片工業(yè)的興起。目前明膠主要用途為食用，百分之十五為相片用，百分之十為醫(yī)藥用，百分之五為工業(yè)用。主要來源是牛、魚肉以及骨中無法提取，一頭牛大約可提取二三工具內(nèi)的明膠，當(dāng)然也能以近代生物技術(shù)法由微生物發(fā)酵而生產(chǎn)。二、生醫(yī)用途膠原蛋白產(chǎn)品膠原蛋白由動物組織中抽出并純化之后，可制成各種不同形式產(chǎn)品用在生物醫(yī)學(xué)方面。（一）注射用溶液適用于填補缺損的柔軟組織，如小針美容、修補皮膚凹洞以及皺紋等。（二）粗纖維狀膠原蛋白可作成可手術(shù)用縫線，由于生體適合性高可被體內(nèi)吸收

4、，又可免除拆線的程序。牛筋及韌帶，經(jīng)適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)修飾處理，在臨床醫(yī)學(xué)上可取代因運動傷害引起短列的筋骨及韌帶。（三）膠體狀可用在藥物傳輸、填補缺損特定部位的組織，達到皮膚或器官組織的整形及修補之目的。（四）管狀事先將此類產(chǎn)品涂布抗凝血劑或填滿整體血管細胞，亦可作為血管取代材料：神經(jīng)外科醫(yī)學(xué)上認為管狀膠原蛋白是導(dǎo)引周邊神經(jīng)再生的優(yōu)良介質(zhì)蛋白質(zhì)。（五）薄膜或薄片狀眼科醫(yī)學(xué)使用的膠原膜（collagenshield）,可用以加速修復(fù)角膜上皮細胞，并能消除抗菌、抗炎癥、抗凝血等藥物的釋放，有效減少角膜水腫等。牙科的應(yīng)用則將膠原薄膜置于植牙材料的表面，以增進其生物適合性，或利用填補的膠原薄膜，促使牙周組織，

5、齒槽骨、牙周韌帶的重整生長，因此牙齒與周邊組織能有較佳的密合。（六）多孔性片狀海綿、或纖維狀此為膠原蛋白經(jīng)冷凍干燥后的產(chǎn)品，醫(yī)學(xué)上可作為止血劑、傷口敷料、組織墊片以及人造半月片軟體等。因為海綿狀的發(fā)炎現(xiàn)象，所以在外科上可作為腦膜破損之取代物。（七）合成材料表面吸附或鍵結(jié)以共價鍵結(jié)或吸附在合成材料表面的膠原蛋白，目的用以改進產(chǎn)品的生物適合性，如整形外科用傷口敷料便是膠原蛋白吸附于尼龍（nylon）材料表面，由于尼龍為合成高分子材料，不易被生體吸收，因此僅為暫時性敷料。（八）合成材料復(fù)合物主要在利用膠原蛋白優(yōu)良生物適合性，及合成材料機械力學(xué)特性的優(yōu)點，如用心血管材料的聚胺脂或達克龍，加入膠原蛋白后

6、可與這些材料形成復(fù)合物。膠原蛋白與陶瓷材料的復(fù)合物，則可作為骨頭填充劑。（九）其他產(chǎn)品如經(jīng)化學(xué)修飾處理的豬心瓣膜或裁成心瓣膜之牛心包膜，縫制於聚丙烯高分子做成之架子上，可作為人工瓣膜，用在人體移植，已有二、三十年歷史。三、生體高分子（膠原蛋白，幾丁質(zhì)）人工皮膚人工皮膚應(yīng)用的研究方面，較常用的是膠原蛋白系列，但由於此種產(chǎn)品會使體液滲出，復(fù)蓋的人工皮膚產(chǎn)生融解，傷口容易受到感染，而且膠原蛋白系列人工皮膚具有較大的抗原性及異物反應(yīng)性，因此適用范圍常受到限制。由甲殼動物抽取的幾丁質(zhì)衍生物為低抗原性及對體液具低融解性，是人工皮膚的良好材料。幾丁質(zhì)制成的人工皮膚除了有上述特點外，對損傷部位具有良好的i（痛

7、效果，與傷口接著性良好，并有止血功效，具有表皮形成功能及再生的表皮平整光滑等優(yōu)點。在人工皮膚的型熊上，由於幾丁質(zhì)較膠原蛋白類材料抗化學(xué)藥品性較掛，因此在人工皮膚的制作上可提供更多成型物。除了制成薄膜狀用於功表皮復(fù)蓋以防此體液滲出之外，并可制成織布應(yīng)用在深層皮膚之損傷。一般而言，作為人工皮膚材料必須考慮配合皮膚的組織工程（表十二）。表十二皮膚組織工程1. 組織架構(gòu)一穩(wěn)固，不易收縮2. 組成份一吸引細胞移入3. 過度孔洞一細胞移入及分散4. 物理結(jié)構(gòu)一海綿狀、膠體狀、薄膜狀5. 造當(dāng)分解速率6. 優(yōu)良生物相溶性7. 小針美容用膠原蛋白以幾丁質(zhì)與膠原蛋白為原料做成的手術(shù)用線與人工皮膚早已商業(yè)化，如一

8、九八0年代日本公司研究出以下幾丁質(zhì)為主成分的人工皮膚。將動物皮膠原蛋白可溶化，再生使用后作為醫(yī)療用材料的研究也在一九八0年代開始進行?？扇芑笤偕z原蛋白，可使用作為手術(shù)線及人工皮膚，因其抗原性少，且成可溶化之際，抗原性原因的分子兩末端消失，抗原性將更為減少（圖十四）。制作過程醋酸溶液混式紡絲k不織布式人工皮膚幾丁質(zhì)紡絲液脫水凝固.薄膜式人工皮膚產(chǎn)品特性?透氟性、吸水性佳、親和性良好日本Unitica公司?抑制有害細菌增殖Beschitin-W?刺激自身皮膚細胞的增長不滑幾丁質(zhì)?縮短治療時間?傷口可以愈合得十分平滑圖十四幾丁質(zhì)人工皮膚的作法與特性若將成牛皮的真皮層以食鹽水除去可性成分，粉碎后混

9、以稀鹽酸、酵素等，使膠原蛋白成溶液狀，最后以細孔噴嘴紡絲，最后以硫酸鈉溶液凝固?？晒┳魇中g(shù)用線，品質(zhì)比絹線或貓?zhí)呦偌?，更適合身體。人工皮膚之制造和手術(shù)用線制造方法相同，先將膠原蛋白制成再生線，此線以五公分的騎馬金丁切斷，再以含硫酸鈉和福馬林之溶液處理，接著用和不織布制造同樣的方法，造成波浪狀。將可溶化膠原蛋白為結(jié)著劑使形成膜狀，此膜和矽紗布、纖維蛋白膜不同。因和皮膚同樣的膠原蛋白，不會引起排斥反應(yīng)、過敏反應(yīng)，所以是性能優(yōu)越的人工皮膚的一種。幾丁質(zhì)、幾丁聚酷與膠原蛋白相同，可作為各種生醫(yī)材料，這兩種身體高分子各有其優(yōu)缺點，幾丁質(zhì)的優(yōu)點是制造流程較為簡單，處理較容易，可使用生物反應(yīng)器法大量生產(chǎn)，缺

10、點為其來源是水產(chǎn)生物與菌類，用在高等生物有時會有生體適應(yīng)性的問題。膠原蛋白由於來自動物筋骨、皮膚，制造過程時間與制程較長等是其缺點，但由於來原是高等動物，與人體較為接近是其優(yōu)點，此二種生體高分子均屬於動物生質(zhì)與一另項植物性來源的生質(zhì)，纖維素構(gòu)造均很相近，這都是很受注目的三種新生物科技產(chǎn)品。四、外科美容用膠原蛋白臺灣地區(qū)膠原蛋白成品的進口銷售是最近幾年的事，主要用在小針美容及保健食品，不過知名度尚未打開，未能引起大眾注意，但在美容界有固定市場，膠原蛋白產(chǎn)品與其他美容方法作比較，結(jié)果如表十表十三膠原蛋白由與其他美容方法比較活性膠原蛋白雷射果酸磨皮療程時間10分鐘60分鐘60分鐘2小時療程次數(shù)1次1

11、-2次1-2次4次以上痛的感覺無很痛灼痛很痛復(fù)原時間立即2-4周2-4周4周以上早期的小針美容材料由矽膠乳膠或石蠟乳液等，其均為化學(xué)物質(zhì)，不但無法與人體的皮膚組織再結(jié)合再生，同時會結(jié)硬塊或流動，更會造成癌癥，因此醫(yī)學(xué)界早就禁止使用，目前以使用膠原蛋白為未來趨勢。（一）果酸換膚因為果酸或A酸均為酸性極槍的化學(xué)物質(zhì)，就像硫酸一樣與皮膚接觸后會腐蝕皮膚破壞組織，使老化的皮膚腐蝕掉。手術(shù)后需要相當(dāng)長的恢復(fù)時間，再產(chǎn)生新的皮膚以達到消除皺紋的作用。所以并非理想的材料。（二）雷射除皺紋雷射是利用瞬間產(chǎn)生很高的溫度來破壞皮膚組織，如火燒一樣，術(shù)后亦需長時間恢復(fù)并以藥膏治療以消除老化的皮膚。由于有副作用，使用受限制。（三）果酸配合雷射手術(shù)二者均能破壞皮膚組織，術(shù)后如照顧不好會導(dǎo)致疤痕或變黑等副作用。術(shù)后長時間不能見陽光，否則容易曬傷導(dǎo)致黑斑及加速老化的反效果。（四）活性膠原蛋白利用植入膠原蛋白的方法填補皮膚組織，并與原來的皮膚組織結(jié)合再生，以達到消除皺紋的效果，對皮膚只有好處沒有壞處，同時沒有傷害到原來的皮膚，在植入時也不會痛，手術(shù)后也不會紅腫，可立即看到美容效果，只要10分鐘即可完成全部療程。這種商品化的活性膠原蛋白在生物醫(yī)學(xué)方