1、 原發(fā)性膽汁性肝硬化定義、輔助檢查和治療 發(fā)現(xiàn)史1826年，Rayer發(fā)表了第一篇有關(guān)黃瘤發(fā)生在中年婦女身上的文章，在1851Ad dison和Gall觀察到了皮膚的結(jié)節(jié)性黃瘤和肝臟病理的相關(guān)性。Virchon是第一位描述這些皮膚損害和膽汁郁積和肝硬化的相關(guān)性。在1876年，Hanot描述了高營(yíng)養(yǎng)肝硬化和慢性搔氧之間的關(guān)系，這闡明了由于肝實(shí)質(zhì)損害所致的膽汁郁積是搔癢的原因。What is Primary Biliary Cirrhosis （PBC）？Etiology unknownChronic nonsuppurative destructive cholangitis exclusive

2、ly intrahepatic bile ducts病原學(xué)PBC 發(fā)病原因不清楚，有以下因素：1、遺傳因素2、環(huán)境因素3、免疫學(xué)的因素4、細(xì)菌學(xué)的因素5、淋巴細(xì)胞改變6、白三烯做為致病因素7、肝細(xì)胞膜抗體流行病學(xué)亞洲人、白種人、猶太人、黑人和東方人都容易被感染 有家庭聚集性 第二代較早期出現(xiàn) 母女發(fā)病率最高 病人親屬的線粒體抗體檢出率升高環(huán)境因素 臨 床 表 現(xiàn)概述一90%的PBC患者為女性年齡多為4060歲，也有小至20歲或大至80歲起病隱襲瘙癢與黃疸概述二、瘙癢與黃疸病人最初可能因瘙癢到皮膚科就診 多數(shù)：瘙癢開(kāi)始后6個(gè)月到兩年出現(xiàn)黃疸 約1/4的病人，瘙癢與黃疸同時(shí)開(kāi)始先黃后癢者極少見(jiàn)只黃

3、不癢更為罕見(jiàn)瘙癢可發(fā)生于妊娠期間，易與妊娠膽汁淤積癥混淆 概述三其他癥狀慢性右上腹疼痛常見(jiàn)（17），可持續(xù)或緩解，需進(jìn)行ERCP才能診斷常出現(xiàn)乏力有癥狀患者中年女性皮膚瘙癢伴慢性進(jìn)行性黃疸可觸及肝臟肝功： -血清膽紅素 2ULM - ALP-4ULM -AST-2ULM -白蛋白正常血清線粒體抗體1：40肝臟組織學(xué)表現(xiàn)支持ERCP（如果診斷可疑）：正常的肝內(nèi)膽管無(wú)癥狀患者常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查ALP升高血清抗線粒體抗體陽(yáng)性調(diào)查其他疾病，特別是膠原病或甲狀腺疾病肝腫大PBC: Clinical manifestationFatigue（乏力） 70Pruritus （瘙癢） 69Jaundice（黃疸）

4、 30Pigmentation （色素沉著） 55Hepatomegaly（肝腫大） 50Splenomegaly（脾腫大） 30Xanthoma（黃瘤） 20Asymptomatic（無(wú)癥狀 ） 30臨床表現(xiàn)Schaffner和Popper劃分PBC為5個(gè)期1、前驅(qū)期2、少癥狀期3、有癥狀無(wú)黃疸期4、黃疸期5、后期 1、前驅(qū)期無(wú)特征性癥狀（如乏力、虛脫、短暫的輕度瘙癢 ）輕度肝腫大（30%），不伴脾腫大若酶學(xué)提示膽汁郁積和抗線粒體抗體升高，就可以做出早期診斷 2、少癥狀期頻繁加重的瘙癢 輕度心理改變?nèi)タ淳窨品α?，可能發(fā)生關(guān)節(jié)痛肝腫大（50%） ，多無(wú)脾大，食管靜脈曲張出血少見(jiàn) 3、有癥狀無(wú)

5、黃疸期瘙癢-瘙痕遍布背部、四肢乏力減輕瞼黃瘤和黃瘤不常觀察到可導(dǎo)致肢體感覺(jué)異常 可見(jiàn)肝掌，蜘蛛痣，偶見(jiàn)手指桿狀變。3、有癥狀無(wú)黃疸期（續(xù)）肝大（70-80% ) 脾大 (20%)病人對(duì)藥物的敏感性增加，這些因素誘發(fā)或激化了膽汁郁積和臨床癥狀 孕期黃疸，產(chǎn)后仍持續(xù)存在通常提示PBC 膽汁中膽固醇分泌增加-膽石分別出現(xiàn)什么現(xiàn)象 4、黃疸期瘙癢、黃疸血清膽紅素通常超過(guò)5mg% 脂溶性維生素吸收障礙（VA、 VD、 VK）少數(shù)病人出現(xiàn)血銅 尿銅排出 5、后期肝硬化完整征象 黃疸可伴隨皮膚黑色素沉著，瞼黃瘤、黃瘤以及肝掌增多 腹水，食管胃底靜脈曲張出血 膿毒病或肝昏迷最終引致死亡 肝細(xì)胞癌發(fā)生 （33%

6、的男性和5%的女性病人） PBC患者面部的黃斑瘤相關(guān)疾病幾乎與所有的自身免疫性疾病有關(guān) 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎皮肌炎混合性結(jié)締組織病系統(tǒng)性紅斑狼瘡 其他 Sj干燥綜合征 硬皮病輔助檢查Clincal biochemistryALT/AST AKP/rGT Bilirubin (in late stages)Cholesterol in early cases, in late stagesBile acid Immunological abnormality Autoantibody Positive rateAMA/AMA-M2 96%RF 70%SMA 66%Thyroid specific an

7、tibody 41ANA 23%anti-DNA Ab 22(IgM 80%)Histology組織學(xué)上分四期：1期 ，鮮紅色膽管病變2期，小膽管增生3期，疤痕（間隔纖維化和橋接形成）4期，肝硬化 唯一有診斷意義的病變是間隔或小葉間膽管受損 這種分期具有局限性，因?yàn)楦闻K的變化是局灶性的，所以不同部分以不同速度進(jìn)展，各期可重疊。膽管炎期： 基底膜破碎，上皮細(xì)胞不規(guī)則，單 核細(xì)胞侵潤(rùn)入界板 （ 660）病理組化：肉芽腫 （ 330）病理組化：PBC病人的馬洛里小體 （ 820）病理組化： PBC病人的膽汁郁積 （ 1600）病理組化： 四期PBC病人的肝硬化改變 （125）診斷及鑒別診斷ALT,

8、rGT ： US, CT, MRI()AMA/AMA-M2 +，OR histologyAMA/AMA-M2 +，with normal biochemistry and histology- followup!PBC: DiagnosisPBC: Differential diagnosis PBCfemale +pruritus+ALT/ASLAKP/rGTAMA-M2ERCPSjogren AIHyoung and middle age femlepruritus+ALT/ASTAKP/rGTANA/SMA/LKM1/SLAERCP SLE/RA PSCmale+pruritus+ALT

9、/ASLAKP/rGTANCAERCPUC治 療PBC: therapeutic agents 藥物(medicine)皮質(zhì)激素（corticosteroids)硫唑嘌呤(azothioprine)環(huán)孢素(cyclosporine A)D-青霉胺（penicillamine)甲氨喋呤(Methotrexate)秋水仙素 (cochicine)馬洛替脂 （malotilate)沙利度胺（Thalidomide）熊去氧膽酸(UDCA) efficacyprobaleminimalnono in trialminimalnonodefinite side effect000Ursodeoxychol

10、ic AcidUDCAThe goal of UDCA in PBC癥狀改善( relieving symptoms)生化指標(biāo)改善(improving biochemical tests)組織學(xué)改善( halting histological progression)生存改善( improving survival)肝移植的需求減少( decreasing the need of OLT)Beuers U, et al. Hepatology 1998; 28:Promote bile secretionCa+ influx, PKC, MAPK：Erk-1, 2Anti-apoptosiso

11、ppose cytotoxicity of hydrophobic bile acidsImmune regulation ?inhibit HLA-I, II expression in hepatocytes, bile duct epitheliuminhibit production of IL-2, IL-4, IFNg byPBMCcorticosteriod-like action?UDCA: mechanism of actionBeuers U, et al. Hepatology 1998; 28Gastroenterol and Hepatol 1998; 13:659-

12、64.UDCA improves survial of PBC patientsPoupan RE, et al. N Engl J Med 1994; 330:1332-7.UDCA Prolongs OLT-free Survival in PBC PatientsProbability of survival %Poupan RE, et al. Gastroenterology 1997; 113:884PBC- 10 years UDCAPoupan RE, et al. Hepatology 1999;29;1668-71.PBC:symptomatic treatment瘙癢(p

13、ruritus)膽酪胺(choletyramine) 4g早餐前后（16g/d)利福平(rifampicin) 150 mg, bid其它試驗(yàn)性藥物那絡(luò)酮(naloxone)、那曲酮(naltrexone)肝移植(Orthotopic Liver Transplantation, OLT)骨質(zhì)疏松(osteopenia)Ca 1.5g /d, Vit D 1000 IU/d (絕經(jīng)后婦女 HRT)二膦酸鹽(biphosphonates)脂溶性維生素( fat soluble vitamins)Vit K 10 mg, im/iv, 每月一次(Vit E 100 mg, bid)Vit D(Vit A 2.55萬(wàn)IU, biwtiW) Heathcote EJ. Hepatology 2000; 31:1005-13 OLT improves survivals1 yr 83%5 yr 78%10 yr 67% Hepatology 2001;33:22-7. (400 cases)2yr 79% vs 55%7yr 68% vs 22% Transplantation 2002; 224-7 (73 cases) 預(yù) 后PBC 預(yù)后改進(jìn)的診斷使疾病早期被