1、第十二章 藥物制劑的穩(wěn)定性1復(fù)習(xí)1. 提高溶解度、溶解速度，生物利用度。2. 增加分散性和穩(wěn)定性。3. 體內(nèi)靶向性4. 緩釋作用、降低毒性5. 提高體內(nèi)外穩(wěn)定性微粒分散體系在藥劑學(xué)中的意義？2內(nèi) 容 提 要藥物制劑穩(wěn)定性的意義、任務(wù)制劑中藥物化學(xué)降解途徑（水解、氧化、異構(gòu)化 、聚合），影響因素，解決方法。藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法新藥研發(fā)中穩(wěn)定性研究3第一節(jié) 概 述 藥物制劑的基本要求應(yīng)該是安全、有效、穩(wěn)定。意義：1. 保證藥物制劑安全有效的。2. 機(jī)械化大生產(chǎn)，若產(chǎn)品因不穩(wěn)定而變質(zhì)，則在經(jīng)濟(jì)上可造成巨大損失。3. 藥物制劑穩(wěn)定性研究是新藥研究、開發(fā)中的一個重要內(nèi)容。一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義4二、

2、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù) 化學(xué)穩(wěn)定性：藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥物含量(或效價）、色澤產(chǎn)生變化。物理穩(wěn)定性：制劑的物理性能發(fā)生變化。生物學(xué)穩(wěn)定性：藥物制劑由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗。 制劑穩(wěn)定性一般包括化學(xué)、物理和生物學(xué)、療效、毒性、生物活性等方面。5 探討影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素與提高制劑穩(wěn)定性的措施；同時研究藥物制劑穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法，制訂出藥物產(chǎn)品的有效期，保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù)。研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)6第二節(jié) 藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ) 用化學(xué)動力學(xué)的原理來評價藥物的穩(wěn)定性。一、反應(yīng)級數(shù)反應(yīng)級數(shù)來闡明反應(yīng)物濃度與反應(yīng)速率之間的關(guān)系。在藥物制劑

3、的各類降解反應(yīng)中，盡管有些藥物的降解反應(yīng)機(jī)制十分復(fù)雜，但多數(shù)藥物及其制劑可按零級、一級、偽一級反應(yīng)處理。7 n=0，1，2，反應(yīng)級數(shù)有零級、一級、二級反應(yīng)；此外還有分?jǐn)?shù)級反應(yīng)。 反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度無關(guān)，而受其它因素影響的反應(yīng)，稱為零級反應(yīng)。其它因素如反應(yīng)物的溶解度，或某些光化反應(yīng)中光的照度等。（一）零級反應(yīng)8C=C0-k0t，Co：t=0時反應(yīng)物濃度；C：t時反應(yīng)物的濃度；ko：零級速率常數(shù)，其量綱為濃度 .時間-1，單位為mol.L-1s-1 。C與t呈線性關(guān)系，直線的斜率為- ko，截距為Co。零級反應(yīng)的微分速率方程為復(fù)方磺胺液體制劑的顏色消退符合零級反應(yīng)動力學(xué)。9 反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度

4、的一次方成正比的反應(yīng)稱為一級反應(yīng)。 積分式為 或C=C0e-kt k：一級速率常數(shù)，其量綱為時間-1，單位為S-1（min-1, h-1, d-1等）。以lgC與t作圖呈直線，直線的斜率為-k/2.303，截距為lgC0。 （二）一級反應(yīng)10 反應(yīng)物消耗一半所需的時間為半衰期（half life）,記作t1/2，恒溫時，t1/2與反應(yīng)物濃度無關(guān)。 對于藥物降解，常用降解10%所需的時間，稱十分之一衰期，記作t0.9，恒溫時，t0.9也與反應(yīng)物濃度無關(guān)。 11 反應(yīng)速率與兩種反應(yīng)物濃度的乘積成正比的反應(yīng),稱為二級反應(yīng)。 若其中一種反應(yīng)物的濃度大大超過另一種反應(yīng)物，或保持其中一種反應(yīng)物濃度恒定不變

5、的情況下，則此反應(yīng)表現(xiàn)出一級反應(yīng)的特征，故稱為偽一級反應(yīng)。例如酯的水解，在酸或堿的催化下，可用偽一級反應(yīng)處理。12二、溫度對反應(yīng)速率的影響與藥物穩(wěn)定性預(yù)測 1. 阿侖尼烏斯（Arrhenius）方程。 大多數(shù)反應(yīng)溫度對反應(yīng)速率的影響比濃度更為顯著，溫度升高時，絕大多數(shù)化學(xué)反應(yīng)速率增大。Arrhenius提出了速率常數(shù)與溫度之間的關(guān)系式，即著名的Arrhenius經(jīng)驗(yàn)公式. 13A:頻率因子；E:為活化能；R:氣體常數(shù)。取對數(shù)形式為 一般來說，溫度升高，反應(yīng)速率增加。對不同的反應(yīng)，溫度升高，活化能越大的反應(yīng)，反應(yīng)速率增加越多。142. 藥物穩(wěn)定性預(yù)測（1）預(yù)測藥物穩(wěn)定性的基本方法仍是經(jīng)典恒溫法，

6、根據(jù)Arrhenius方程以lgk對1/T作圖得一直線，此圖稱Arrhenius圖，直線斜率=-E/2.303R,由此可計(jì)算出活化能E。 （2）若將直線外推至室溫，就可求出室溫時的速度常數(shù)（k25）。由k25可求出分解10%所需的時間（即t0.9）或室溫貯藏若干時間以后殘余的藥物的濃度。15 1）.首先設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)溫度與取樣時間。計(jì)劃好后，將樣品放入各種不同溫度的恒溫水浴中，定時取樣測定其濃度（或含量），求出各溫度下不同時間藥物的濃度變化。 2）以濃度或濃度的其它函數(shù)對時間作圖，以判斷反應(yīng)級數(shù)。 3）若以lg C對t作圖得一直線，則為一級反應(yīng)。再由直線斜率求出各溫度的速度常數(shù)，然后按前述方法求出活

7、化能和t0.9。操作：16 要想得到預(yù)期的結(jié)果，除了精心設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)外，很重要的問題是對實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行正確的處理?；瘜W(xué)動力學(xué)參數(shù)（反應(yīng)級數(shù)、k 、E、t1/2）的計(jì)算，有圖解法和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，后一種方法更準(zhǔn)確、合理。 某藥物制劑，在40、50、60、70四個溫度下進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)，測得各個時間的濃度，確定為一級反應(yīng)，用線性回歸法求出各溫度的速度常數(shù)。例如：17動力學(xué)數(shù)據(jù)表t/1/T103k105/h-1lgk403.1922.66-4.575503.0947.94-4.100603.00122.38-3.650702.91356.50-3.24818將上述數(shù)據(jù)（lgk對1/T）進(jìn)行一元線性回歸，得回歸方程

8、： lg k= - 4765.98/T+10.64E=(4765.98)2.3038.319=91309.77(J/mol) =91.31(kJ/mol)求25時的klgk=-4765.98/298+10.64k25=4.43410-6h-119 由于藥物反應(yīng)十分復(fù)雜，影響因素較多，此種方法預(yù)測穩(wěn)定性與實(shí)際尚有一定距離。故此法目前在新藥研究中只作參考，不能作為制訂有效期的依據(jù)，藥物制劑有效期，仍以長期試驗(yàn)來確定。20第三節(jié) 制劑中藥物的化學(xué)降解途徑 藥物由于化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，其降解反應(yīng)也不一樣，水解和氧化是藥物降解二個主要途徑。其他如異構(gòu)化、聚合、脫羧等反應(yīng)，在某些藥物中也有發(fā)生。有時一種藥物還

9、可能同時產(chǎn)生兩種或兩種以上的反應(yīng)。一、水解21含有酯鍵藥物的水溶液，在H+或OH-或廣義酸堿的催化下，水解反應(yīng)加速。特別在堿性溶液中，由于酯分子中氧的負(fù)電性比碳大，故酰基被極化，親核性試劑OH-易于進(jìn)攻?；系奶荚?，而使酰-氧鍵斷裂，生成醇和酸，酸與OH-反應(yīng)，使反應(yīng)進(jìn)行完全。 水解是藥物降解的主要途徑，屬于這類降解的藥物主要有酯類（內(nèi)酯）、酰胺類（內(nèi)酰胺）等。1. 酯類藥物的水解22 內(nèi)酯與酯一樣，在堿性條件下易水解開環(huán)。硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉均有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，可以產(chǎn)生水解。 酯類藥物的水解屬于一級或偽一級反應(yīng)。鹽酸普魯卡因的水解可作為這類藥物的代表，水解生成對氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇，此分

10、解產(chǎn)物無明顯的麻醉作用。23 硝酸毛果蕓香堿法華林鈉 酯類水解，往往使溶液的pH下降，有些酯類藥物滅菌后pH下降，即提示有水解可能。乙酰水楊酸（阿司匹林）242. 酰胺類藥物的水解酰胺類藥物水解以后生成酸與胺。屬于這類的藥物有氯霉素、青霉素、頭孢菌素、巴比妥類、利多卡因、對乙酰氨基酚（撲熱息痛）等藥物。氯霉素在水中的分解主要是酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。（1）氯霉素25 在pH27范圍內(nèi)，pH對水解速度影響不大。在pH 6最穩(wěn)定。在pH 2以下或8以上水解作用加速。而且在pH8時還有脫氯的水解作用。 氯霉素水溶液120C加熱，氨基物可能進(jìn)一步發(fā)生分解生成對硝基苯甲醇。 水溶液對光敏感，在p

11、H 5.4暴露于日光下，變成黃色沉淀。對光解產(chǎn)物進(jìn)行分析，結(jié)果表明可能是由于進(jìn)一步發(fā)生氧化、還原和縮合反應(yīng)所致。26 青霉素類藥物的分子中存在著不穩(wěn)定的-內(nèi)酰胺環(huán)，在H+或OH-影響下，很易裂環(huán)失效。例：氨芐青霉素在中性、酸性溶液中，水解產(chǎn)物為氨芐青霉酰胺酸。（2）青霉素和頭孢菌素類氨芐青霉素27氨芐青霉素水溶液最穩(wěn)定的pH為5.8。 pH 6.6時，t1/2為39天。注射用氨芐青霉素鈉可用0.9%氯化鈉注射液溶解后輸液，但10%葡萄糖注射液對本品有一定的影響，配合使用不宜超過1h。乳酸鈉注射液對本品水解有顯著的催化作用，二者不能配合。頭孢唑啉鈉（頭孢菌素V )酸堿中均易水解， pH47穩(wěn)定。

12、28(3)巴比妥類 巴比妥類在堿性條件下水解，有些酰胺類藥物，如利多卡因，鄰近酰胺基有較大的基團(tuán)，由于空間位阻效應(yīng)，故不易水解。29 另外，維生素B、地西泮（安定）、碘苷等藥物的降解，主要也是水解作用。 在pH 6.9時最穩(wěn)定，水溶液經(jīng)穩(wěn)定性預(yù)測t0.9約為11個月左右，常制成注射粉針劑使用。3.其它藥物的水解 阿糖胞苷在酸性溶液中，脫氨水解為阿糖脲苷。在堿性溶液中，嘧啶環(huán)破裂，水解速度加快。30二、氧化 氧化也是藥物變質(zhì)最常見的反應(yīng)。失去電子為氧化。在有機(jī)化學(xué)中把脫氫稱氧化。藥物氧化分解常是自動氧化。即在大氣中氧的影響下進(jìn)行緩慢的氧化過程。 藥物的氧化作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，酚類、烯醇類、芳胺類

13、、吡唑酮類、噻嗪類藥物較易氧化。藥物氧化后，效價損失，可能產(chǎn)生顏色或沉淀、產(chǎn)生不良?xì)馕叮瑖?yán)重影響藥品的質(zhì)量。31 這類藥物分子中具有酚羥基，如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。 例：左旋多巴（治療震顫麻痹癥）氧化后形成有色物質(zhì)，最后產(chǎn)物為黑色素。腎上腺素氧化先生成腎上腺素紅，最后變成棕紅色聚合物或黑色素。1. 酚類藥物32 2.烯醇類藥物 在有氧條件下，先氧化成去氫抗壞血酸，然后經(jīng)水解為2、3二酮古羅糖酸，此化合物進(jìn)一步氧化為草酸與L-丁糖酸。 在無氧條件下，發(fā)生脫水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于H+的催化作用，在酸性介質(zhì)中脫水作用比堿性介質(zhì)快。 維生素C是這類藥物的

14、代表，分子中含有烯醇基，極易氧化，氧化過程較為復(fù)雜。3334芳胺類如磺胺嘧啶鈉。吡唑酮類如氨基比林、安乃近。噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等。這些藥物都易氧化，有些氧化過程極為復(fù)雜，常生成有色物質(zhì)。含有碳-碳雙鍵的藥物如維生素A或D易氧化。是典型的游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。易氧化藥物要注意避光、隔絕氧和金屬離子。 3.其他類藥物35異構(gòu)化分光學(xué)異構(gòu)化和幾何異構(gòu)二種。1）光學(xué)異構(gòu)化 可分為外消旋化作用和差向異構(gòu)作用。外消旋化例：左旋腎上腺素（易氧化）具有生理活性，外消旋以后，只有50%的活性。其水溶液在pH 4產(chǎn)生外消旋化作用。此外，左旋莨菪堿也可能外消旋化。三、其它反應(yīng) 1. 異構(gòu)化36 指具有多個不對

15、稱碳原子上的基團(tuán)發(fā)生異構(gòu)化的現(xiàn)象。例：四環(huán)素在H+條件下，在4位碳原子出現(xiàn)差向異構(gòu)形成4差向四環(huán)素，活性比四環(huán)素低。毛果蕓香堿在OH時，a-碳原子也存在差向異構(gòu)化作用，生成異毛果蕓香堿。差向異構(gòu)化372） 幾何異構(gòu)化某些藥物，反式異構(gòu)體與順式異構(gòu)體的生理活性有差別。維生素A的活性形式是全反式。其可異構(gòu)化，在2, 6位形成順式異構(gòu)化，此異構(gòu)體的活性比全反式低。此外，在多種維生素制劑中，維生素A還存在氧化反應(yīng)。38聚合是兩個或多個分子結(jié)合在一起形成的復(fù)雜分子。氨芐青霉素濃的水溶液在貯存過程中能發(fā)生聚合反應(yīng)，一個分子的-內(nèi)酰胺環(huán)裂開與另一個分子反應(yīng)形成二聚物。此過程可繼續(xù)下去形成高聚物。據(jù)報(bào)告這類聚

16、合物能誘發(fā)氨芐青霉素產(chǎn)生過敏反應(yīng)。噻替派在水溶液中易聚合失效，以PEG400為溶劑制成注射液，可避免聚合。2. 聚合393.脫羧 對氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下易脫羧，生成間氨基酚，后者還可進(jìn)一步氧化變色。 普魯卡因水解產(chǎn)物對氨基苯甲酸，脫羧生成苯胺，苯胺在光線影響下氧化生成有色物質(zhì)，這就是鹽酸普魯卡因注射液變黃的原因。40第四節(jié) 影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法 影響藥物制劑分解的因素很多，從處方因素與外界因素兩個方面來討論。一、處方因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法 制備任何一種制劑，首先要進(jìn)行處方設(shè)計(jì)，因處方的組成對制劑穩(wěn)定性影響很大。pH、廣義的酸堿催化、溶劑、離子強(qiáng)度、

17、表面活性劑、某些輔料等因素，均可影響易于水解藥物的穩(wěn)定性。 41酯類、酰胺類藥物常受H+或OH-催化水解、這種催化作用也叫專屬酸堿催化或特殊酸堿催化。此類藥物的水解速度，主要由pH決定。pH對速度常數(shù)k的影響可用下式表示： k = k0 + kH+ H+ + kOH- OH- K0：參與反應(yīng)的水分子的催化速度常數(shù)； kH+，kOH-：H+和OH-離子的催化速度常數(shù)。在pH很低時，主要是酸催化，則上式可表示為： lgk = lgkH+ pH （一）pH的影響42以lgk對pH作圖得一直線，斜率為-1。設(shè)Kw為水的離子積即Kw，在pH較高時： lgk = lgkOH- + lgKw + pH 以l

18、gk對pH作圖得一直線，斜率為+1。 根據(jù)上述動力學(xué)方程可以得到反應(yīng)速度常數(shù)與pH關(guān)系的圖形，這樣圖形叫pH-速度圖。在pH-速度曲線圖最低點(diǎn)所對應(yīng)的橫坐標(biāo)，即為最穩(wěn)定pH，以pHm表示。43lgkpH速度圖pH-速度圖有各種形狀，常見的是V、S型圖。硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范圍內(nèi)的pH-速度圖與V型相似。硫酸阿托品水溶液最穩(wěn)定pH為3.7，藥典規(guī)定其注射液的pH 3.55.5，生產(chǎn)控制在4.04.5。青霉素G pHm為6.5，因kH+與kOH-相差不多。44 37C普魯卡因pH-速度圖乙酰水楊酸水解pH-速度圖呈S型，鹽酸普魯卡因pH速度圖有一部分呈S型。這是因?yàn)閜H不同，普魯卡因以不

19、同的形式（即質(zhì)子型和游離堿型）存在。令RCOOR代表普魯卡因游離堿，RCOOR H+代表質(zhì)子型普魯卡因，則水解反應(yīng)式可寫成： 45鹽酸普魯卡因pH與t0.9的關(guān)系（20C）pH值5.05.56.06.57.0t0.9/d2800900280902846 確定pHm是溶液型制劑處方研究首先要解決的問題。 通過實(shí)驗(yàn)求得，方法：保持其它成分不變，配制一系列不同pH的溶液，在較高溫度下進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)。求出各種pH溶液的k，然后以lgk對pH作圖，可求出pHm 。較高恒溫下所得到的pHm一般可適用于室溫。 ATP注射液pHm為9，就是用這種方法求得。 47 一般藥物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，因?yàn)?/p>

20、反應(yīng)的氧化-還原電位依賴于pH值， 為了保持藥液的pH不變，常用緩沖系統(tǒng)來調(diào)節(jié)，但是使用這些酸堿時要注意廣義酸堿催化的影響。 pH調(diào)節(jié)要考慮穩(wěn)定性、溶解度和療效三個方面。例：生物堿常見藥物pHm見課本p26948給出質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的酸，接受質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的堿。有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解。這種催化作用叫廣義的酸堿催化或一般酸堿催化。許多藥物處方中，往往需要加入緩沖劑。常用的緩沖劑多為廣義的酸堿。 如何觀察緩沖液對藥物是否有催化作用？（二）廣義酸堿催化的影響49對于水解的藥物，常采用非水溶劑使其穩(wěn)定。含有非水溶劑的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。（三）溶劑的影響（四）離子強(qiáng)度的影響苯巴比妥鈉注射液用丙二醇（60%）使穩(wěn)定。 在制劑處方中，常加入電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲，加抗氧劑防止氧化，加緩沖液調(diào)pH。因而存在離子強(qiáng)度對降解速度的影響，該影響可用下式說