1、制藥工藝用水系統(tǒng)制藥工藝用水系統(tǒng)驗(yàn)證目錄 引言 制藥用水分類 制藥用水的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn) 中國制藥工藝用水選擇 制藥用水設(shè)備 制藥用水系統(tǒng)設(shè)計(jì) 制藥用水系統(tǒng)GMP驗(yàn)證 制藥工藝用水系統(tǒng)的檢查要點(diǎn)深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備在藥品制造過程不同階段的工藝用水及其檢測(cè)過程中，水是使用最廣泛的物質(zhì)、原料或起始物料。藥品的不同給藥方式，決定了水的不同質(zhì)量等級(jí)需求。用于藥品制造過程不同階段的工藝用水及實(shí)驗(yàn)室用水均需滿足各自的要求。在安裝、試運(yùn)行、驗(yàn)證和方案外維護(hù)、變更后，水系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過質(zhì)量保證部門的批準(zhǔn)方可使用。按預(yù)先批準(zhǔn)的方案進(jìn)行預(yù)防性維護(hù)后，不必經(jīng)批準(zhǔn)即可使用。引言深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備制藥用水分類 1)、

2、飲用水Potable-Water：通常為自來水公司供給的自來水或深井水，又稱原水，其質(zhì)量必須符合國家標(biāo)準(zhǔn)GB5749-2006?生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)?。按2021中國藥典規(guī)定，飲用水不能直接用作制劑的制備或試驗(yàn)用水。2、純化水Purified Water：為原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用的水、不含任何附加劑。純化水可作為配制普通藥物制劑的溶劑或試驗(yàn)用水，不得用于注射劑的配制采用離子交換法、反滲透法、超濾法等非熱處理制備的純化水一般又稱去離子水。采用特殊設(shè)計(jì)的蒸餾器用蒸餾法制備的純化水一般又稱蒸餾水。3)、注射用水Water for Injection：是以純化水作

3、為原水，經(jīng)特殊設(shè)計(jì)的蒸餾器蒸餾，冷凝冷卻后經(jīng)膜過濾制備而得的水。 注射用水可作為配制注射劑用的溶劑。4)、滅菌注射用水Sterile Water for Injection：為注射用水依照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得的水。滅菌注射用水用于滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備1)、飲用水：應(yīng)符合中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)?生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)?GB5749-2006。2、純化水：應(yīng)符合?2021中國藥典?所收載的純化水標(biāo)準(zhǔn)。 在制水工藝中通常采用在線檢測(cè)純化水的電阻率值的大小，來反映水中各種離子的濃度。制藥行業(yè)的純化水的電阻率通常0.5M.CM/25,對(duì)于注射劑、滴眼液容器沖洗用的純化水的電阻

4、率應(yīng)1M.CM/25。3)、注射用水：應(yīng)符合2021中國藥典所收載的注射用水標(biāo)準(zhǔn)。制藥用水的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備制藥用水的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目中國藥典2005中國藥典2010歐洲藥典7.0USP36來源本品為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制得本品為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得供藥用的水，不含任何附加劑為符合法定標(biāo)準(zhǔn)的飲用水經(jīng)蒸餾、離子交換或其它適宜方法制得。由符合美國環(huán)保署、歐共體、日本法定要求或WHO 飲用水指南的飲用水經(jīng)適宜方法制得。性狀無色澄清液體，無臭，無味無色澄清液體，無臭，無味無色澄清液體，無臭，無味/酸堿度符合規(guī)定符合規(guī)定/0.3g/ml0.3g/m

5、l/符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定（刪除氯化物、硫酸鹽與鈣鹽，二氧化碳）/1.純化水水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備硝酸鹽0.06g/ml0.06g/ml0.2g/ml/重金屬0.3g/ml0.1g/ml0.1g/ml/鋁鹽/用于生產(chǎn)滲析液時(shí)方控制此項(xiàng)/易氧化物符合規(guī)定符合規(guī)定/總有機(jī)碳（TOC）/不得過0.50mg/L（與易氧化物二選一）0.5mg/L (500 ppb 碳 )0.5mg/L(500 ppb 碳 )電導(dǎo)率/符合規(guī)定(4.3 us/cm205.1us/cm25)符合規(guī)定符合規(guī)定(1.1 us/cm201.3us/cm25)細(xì)菌內(nèi)毒菌/0.25EU/ml（不是都要求）/無菌檢查/只有滅菌純化

6、水才需要無菌檢查，貯罐中的水只有微生物限度檢查微生物糾偏限度100CFU/ml100CFU/ml100CFU/ml100CFU/ml深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備項(xiàng)目中國藥典2005中國藥典2010歐洲藥典7.0USP36來源本品為純化水經(jīng)蒸餾所得的水本品為純化水經(jīng)蒸餾所得的水為符合法定標(biāo)準(zhǔn)的飲用水或純水經(jīng)適當(dāng)方法蒸餾而得以符合美國環(huán)保署、歐共體、日本法定要求或WHO 飲用水指南的飲用水為原水，經(jīng)蒸餾或與蒸餾去除化學(xué)物質(zhì)及微生物水平相當(dāng)或更優(yōu)的純化工藝制得性狀無色澄明液體，無臭，無味無色澄明液體，無臭，無味無色澄清液體，無臭，無味/PH5.0-7.05.0-7.0/氨0.2g/ml0.2g/ml/2. 注

7、射用水水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、亞硝酸鹽、二氧化碳、不揮發(fā)物符合規(guī)定符合規(guī)定（刪除氯化物、硫酸鹽與鈣鹽，二氧化碳）/硝酸鹽0.06g/ml0.06g/ml0.2g/ml/重金屬0.3g/ml0.1g/ml0.1g/ml/鋁鹽/用于生產(chǎn)滲析液時(shí)方控制此項(xiàng)/易氧化物符合規(guī)定/總有機(jī)碳（TOC）/不得過0.50mg/L（與易氧化物二選一）0.5mg/L (500ppb 碳 )0.5mg/L(500 ppb 碳 )電導(dǎo)率/符合規(guī)定(1.1 us/cm201.3us/cm25)符合規(guī)定符合規(guī)定(1.1 us/cm201.3us/cm25)細(xì)菌內(nèi)毒菌0.25EU/ml0.25EU/m

8、l0.25EU/ml0.25EU/ml微生物糾偏限度10CFU/100ml10CFU/100ml10CFU/100ml10CFU/100ml2.注射用水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備中國制藥工藝用水選擇用途最低水質(zhì)要求1.制備純化水；2.口服劑瓶子初洗；3.設(shè)備、容器的初洗；4.中藥材、中藥飲片的清洗、浸泡和提取飲用水1.制備注射用水（純蒸汽）的水源；2.非無菌藥品直接接觸藥品的設(shè)備器具和包裝材料最后一次洗滌用水；3.注射劑、無菌藥品瓶子的初洗；4.非無菌藥品的配料；5.非無菌原料藥精制純化水1.無菌產(chǎn)品直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗；2.注射劑、無菌沖洗劑配料；3.無菌原料藥精制；4.無菌原料

9、藥直接接觸無菌原料的包裝材料的最后清洗用水注射用水1.無菌藥品物料、容器、設(shè)備、無菌衣或其他物品需進(jìn)入無菌作業(yè)區(qū)的濕熱無菌處理；2.培養(yǎng)基的濕熱滅菌純蒸汽深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備制藥用水設(shè)備 常用制純化水的幾種方案 1.預(yù)處理+RO+RO國內(nèi)“目前常用 2.預(yù)處理+RO+EDI常用 3.預(yù)處理+陰陽離子交換10年前常用 4.預(yù)處理+蒸餾很少用 5.預(yù)處理+RO+EDI+超濾同時(shí)要求去內(nèi)毒素的方案之一深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備純化水設(shè)備深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備注射用水設(shè)備榮譽(yù)客戶品牌世界五百強(qiáng)和記黃埔成員 行業(yè)頂尖品牌 加拿大康信藥業(yè)世界知名生物制藥企業(yè)河北省最大的生物醫(yī)學(xué)材料生產(chǎn)企業(yè)酸奶高端品牌成立于1988年8

10、月乙肝疫苗等藥品 新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)體外診斷試劑標(biāo)桿企業(yè)中藥飲片生產(chǎn)蛇系列保健產(chǎn)品精品中藥生產(chǎn) 主營化學(xué)原料藥醫(yī)藥行業(yè)知名品牌 一次性注射器、輸血器世界五百強(qiáng)清華源興生物雷杜生命科學(xué)股份中藥飲片生產(chǎn)創(chuàng)辦于1858年 血液凈化領(lǐng)導(dǎo)品牌 血液灌流器等產(chǎn)品深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備基于風(fēng)險(xiǎn)的設(shè)計(jì)理念什么是風(fēng)險(xiǎn)？ 如何尋找風(fēng)險(xiǎn)源？ 風(fēng)險(xiǎn)在哪兒？風(fēng)險(xiǎn)：定義為某一危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性的組合。ISO Guide 51風(fēng)險(xiǎn)源： 1.物的不平安狀態(tài) 2.人的不平安行為 3.管理的缺陷我們關(guān)注的風(fēng)險(xiǎn)： 1.污染、交叉污染的風(fēng)險(xiǎn) 2.混淆、過失的風(fēng)險(xiǎn) 3.降低產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn) 4.健康平安的風(fēng)險(xiǎn)制藥用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)深圳市科瑞環(huán)保

11、設(shè)備 CQA: 制藥用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 1.電導(dǎo)率 2.TOC 3.微生物限度 4.內(nèi)毒素CQA與CPP：CQA: (Critical Quality Attribute) 關(guān)鍵質(zhì)量屬性某種物理、化學(xué)、生物或微生物特性或特征，有適宜的限度、范圍或分布范圍，保證預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量。 CPP：(Critical Process Parameter) 關(guān)鍵工藝參數(shù)某種工藝參數(shù)，其變化對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性有影響，因而需要對(duì)其進(jìn)行監(jiān)測(cè)或控制，以保證該工藝生產(chǎn)出預(yù)期的質(zhì)量。深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備CPP： 1.循環(huán)流速和壓力 2.運(yùn)行溫度 3.消毒方式 4.無污染 5.無死角 6.可排盡主要的潛在風(fēng)險(xiǎn) 1.微生物生長 2.內(nèi)

12、毒素增加 3.雜質(zhì)的引入 4.不能滿足用水需求深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備微生物生長，必須具備的條件：1.能量來源：碳源、其他要求的營養(yǎng)源2.外在物理環(huán)境：氧濃度、pH、 溫度、水 通常在水系統(tǒng)中的微生物多為革蘭氏陰性菌，在高于60C情況下不生長 對(duì)于耐熱菌革蘭氏陽性菌，建議要定期消毒或滅菌 水系統(tǒng)中的微生物大小通常在0.3 m -5 m 殺死革蘭氏陰性菌會(huì)釋放內(nèi)毒素(主要是脂多糖，可引起發(fā)熱、微循環(huán)障礙、內(nèi)毒素休克及播散性血管內(nèi)凝血等)，內(nèi)毒素耐熱而穩(wěn)定 通常10-55C之間適宜生長循環(huán)流速和壓力 回水流速 ISPE推薦：不小于3ft/s (0.914m/s) 并且Re數(shù)大于2100 目的是：讓水流保

13、持湍流的狀態(tài)，到達(dá)沖刷管壁，使微生物不易在管內(nèi)外表滯留和滋長。深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備Re=ud/推薦回水流速1.0m/s流速是否越快越好？運(yùn)行溫度 ISPE有3種循環(huán)模式，熱循環(huán)65-80),冷循環(huán)(4-10),環(huán)境溫度循環(huán) ISPE：注射用水建議為75-85,如果太高，可能影響水泵的運(yùn)作氣穴或沸騰，另外超過87，系統(tǒng)將更容易產(chǎn)生rouge紅鐵銹。去除Rouge:次硫酸鈉，檸檬酸，或磷酸 FDA高純水指南中要求“65-80 WHOGMP建議:70-80 中國新GMP:不小于70 注：水中微生物快速生長的溫度范圍：37左右深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備消毒方式 純化水系統(tǒng)消毒方式 巴氏消毒：最常見，也最容易操作

14、和維護(hù) 純蒸汽消毒 化學(xué)消毒如臭氧 注射用水系統(tǒng)滅菌方式 過熱水滅菌：121 30min 純蒸汽滅菌: 121 30min 通氣過濾器的滅菌方式 離線滅菌 在線純蒸汽滅菌深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備 儲(chǔ)罐： 1.盡可能少的接口 2.衛(wèi)生型設(shè)計(jì) 3.可靠的外表處理 4.符合要求的材料 5.能夠完全排凈 6.符合要求的壓力等級(jí) 7.完整的文件系統(tǒng)深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備組件衛(wèi)生型設(shè)計(jì)換熱器 盡可能地降低潔凈介質(zhì)受到污染的風(fēng)險(xiǎn) FDA 高純水指南提出了2種方案 保證非潔凈介質(zhì)的壓力小于潔凈介質(zhì)的壓力，并監(jiān)測(cè) 合理的機(jī)械結(jié)構(gòu) 板式換熱器和列管式換熱器4.消毒周期：視微生物污染水平而定，如超過50CFU/ml，通常1次

15、/周。深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備噴淋球 儲(chǔ)罐頂部安置噴淋球 固定式和旋轉(zhuǎn)式組件衛(wèi)生型設(shè)計(jì)衛(wèi)生型流量計(jì) 隔膜式壓力表/傳感器 衛(wèi)生型溫度表/傳感器 衛(wèi)生型電導(dǎo)率儀 衛(wèi)生級(jí)專用膜殼深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備采用進(jìn)口醫(yī)藥專用電導(dǎo)率儀德國久茂衛(wèi)生級(jí)專用膜殼醫(yī)藥行業(yè)專用組件衛(wèi)生型設(shè)計(jì)深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備快開式保安過濾器設(shè)計(jì)(方便更找濾芯組件衛(wèi)生型設(shè)計(jì)24V平安電壓電衛(wèi)生級(jí)電動(dòng)閥重卡人孔設(shè)計(jì)及拉絲面表外外表處理深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備管道坡度 保證重力排盡 不小于0.5%-1%儲(chǔ)罐 底部最低點(diǎn)排水，特別注意臥式罐 管道變徑 水平管道變徑使用偏心變徑 隔膜閥 安裝：一定的傾斜角度安裝可排盡無死角設(shè)計(jì)反滲透主機(jī) 最低點(diǎn)排凈設(shè)計(jì)最低點(diǎn)

16、排凈設(shè)計(jì)3D/6D6D為支管閥門中心到主管中心的距離小于支管直徑的6倍3D為支管閥門中心到主管外表的距離小于支管直徑的3倍深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備T型閥使用點(diǎn)U型彎使用點(diǎn)可排盡無死角設(shè)計(jì)深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備焊接工藝 盡可能用焊接方式，少用其它連接方式 盡可能用自動(dòng)氬弧焊，少用手工氬弧焊 焊接質(zhì)量檢查：內(nèi)窺鏡檢查 文件要求：焊接者資質(zhì)、焊接參數(shù)、焊樣、焊接點(diǎn)日志、一定比例焊接點(diǎn)的視覺檢查如內(nèi)窺鏡檢查深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備清洗和鈍化 清洗 氫氧化鈉溶液清洗 鈍化鈍化液ISPE建議：1)硝酸溶液(HNO3)強(qiáng)氧化性，鈍化酸2檸檬酸(Citricacid)+檸檬酸銨(Ammoniumcitrate)溶液清洗酸，非

17、鈍化，常加螯合劑3磷酸溶液(Phosphoricacid)弱氧化性，非鈍化酸鉻氧化膜(Chromiumoxidefilm)厚度范圍深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備自控系統(tǒng)自控功能 1.水泵變頻控制，使回水流速不低于設(shè)定值 2.對(duì)循環(huán)溫度進(jìn)行控制 3.對(duì)電導(dǎo)率/TOC的質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行在線監(jiān)測(cè) 4.儲(chǔ)罐液位控制 5.自動(dòng)在線消毒/滅菌 6.實(shí)時(shí)記錄純化水泵采用丹麥格蘭富變頻控制平安節(jié)能控制柜在線監(jiān)測(cè)水質(zhì)情況深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備DQ 設(shè)計(jì)文件確認(rèn) 系統(tǒng)根本生產(chǎn)參數(shù)確實(shí)認(rèn) 主要組件確實(shí)認(rèn)生產(chǎn)能力、材料、拋光等 關(guān)鍵儀表確實(shí)認(rèn)量程、精度等 施工程序確實(shí)認(rèn)焊接、坡度、死角、壓力測(cè)試、鈍化等 系統(tǒng)功能確實(shí)認(rèn)主要的報(bào)警聯(lián)鎖功能

18、、消毒/滅菌方式等 偏差報(bào)告制藥用水系統(tǒng)GMP驗(yàn)證科瑞提供純化設(shè)備系統(tǒng)GMP驗(yàn)證效勞以及專業(yè)DQ/IQ/PQ/OQ驗(yàn)證文件！效勞案例有康泰生物、新產(chǎn)業(yè)、信立泰、加拿大康信等行業(yè)知名企業(yè)IQ 文件確認(rèn) P&ID和布局圖的檢查 組件的檢查 儀表和儀表校準(zhǔn)的檢查 材料和外表拋光的檢查 組件結(jié)構(gòu)的檢查 死角確實(shí)認(rèn) 焊接文件 排放能力確實(shí)認(rèn) 水壓測(cè)試確實(shí)認(rèn) 脫脂鈍化確實(shí)認(rèn) 公用設(shè)施確實(shí)認(rèn) 控制系統(tǒng)硬件組件的檢查 控制系統(tǒng)軟件配置的檢查 偏差報(bào)告深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備GMP驗(yàn)證OQ 驗(yàn)證儀器校準(zhǔn)確實(shí)認(rèn) 人機(jī)界面確實(shí)認(rèn) 運(yùn)行程序確實(shí)認(rèn) 報(bào)警和聯(lián)鎖檢查 生產(chǎn)參數(shù)確實(shí)認(rèn) 峰流量確實(shí)認(rèn) 系統(tǒng)消毒/滅菌確實(shí)認(rèn) 偏差報(bào)告深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備GMP驗(yàn)證PQ 第1階段：2-4周 每個(gè)制水工序點(diǎn)和使用點(diǎn)每天取樣，連續(xù)進(jìn)行24周 運(yùn)行參數(shù)確實(shí)認(rèn) 系統(tǒng)清潔和消毒程序和周期確實(shí)認(rèn) 確定SOP 第2階段：2-4周 每個(gè)制水工序點(diǎn)和使用點(diǎn)每天取樣，連續(xù)進(jìn)行24周 目的:確認(rèn)水系統(tǒng)能持續(xù)生產(chǎn)出合格的水 第3階段：1年