1、 專家簡介：丁勇,主任醫(yī)師，核醫(yī)學(xué)博士，核醫(yī)學(xué)科主任。 學(xué)科帶頭人，全軍核醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會常委，秘書。主要從事腫瘤核醫(yī)學(xué)研究，是國內(nèi)較早從事PET、PET/CT診斷專家之一，在腫瘤的PET、PET/CT診斷有較豐富的經(jīng)驗，對甲亢、甲狀腺癌核素內(nèi)照射治療尤其是腫瘤放射免疫治療有較深入的研究。 醫(yī)療臨床腫瘤內(nèi)照射治療課件1905年：居里夫人、第一次、疾病的治療。1906年：德國、“魔彈”。1958年：甲胺蹀呤，開始免疫導(dǎo)向治療。1960年：開始了核素導(dǎo)向治療。1975年：雜交瘤（hybridoma）技術(shù)。1978年：黑色素瘤雜交瘤生產(chǎn)單克隆抗體。1982年：用131I-抗CEA抗體治療原發(fā)肝癌。19

2、05年：居里夫人、第一次、疾病的治療。放射免疫治療（RIT)盡管開展了20多年，由于許多因素制約未達(dá)到預(yù)期的效果，臨床使用一直很有限。近年來由于其技術(shù)的進(jìn)步：臨床放射免疫治療在造血系統(tǒng)腫瘤特別是非何杰金氏淋巴瘤上的突破新抗體不斷出現(xiàn)新技術(shù)如：預(yù)靶向技術(shù)等基于上述原因，放射免疫治療重新成為腫瘤治療研究的熱點。放射免疫治療（RIT)盡管開展了20多年，由于許多因素制約未決定RIT成敗的關(guān)鍵放射免疫治療的基礎(chǔ)是抗體、核素、靶（腫瘤或宿主）。三者相互依存，相互制約，決定腫瘤最終的轉(zhuǎn)歸。腫瘤的放射治療反應(yīng)由腫瘤部位的累積輻射劑量、劑量率和輻射敏感性決定。腫瘤對抗體的攝取主宰著放射免疫治療的成敗。決定RI

3、T成敗的關(guān)鍵放射免疫治療的基礎(chǔ)是抗體、核素、靶（腫瘤抗體的主要作用導(dǎo)向與載體抗體自身的細(xì)胞毒作用。補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒活性（CDC）。抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒活性（ADCC）?？贵w與腫瘤細(xì)胞結(jié)合封閉腫瘤抗原，阻斷抗原的生物學(xué)活性?？贵w與腫瘤細(xì)胞膜抗原結(jié)合，具有防止轉(zhuǎn)移的作用?？贵w與腫瘤細(xì)胞結(jié)合后抗體的Fc段與抗原提呈細(xì)胞結(jié)合，具有濃聚抗原和T細(xì)胞活化作用，促進(jìn)腫瘤免疫。抗獨(dú)特性體（Id）具有模擬腫瘤細(xì)胞抗原作用?？贵w與腫瘤細(xì)胞抗原結(jié)合，產(chǎn)生腫瘤細(xì)胞殺傷因子?？贵w的主要作用導(dǎo)向與載體抗體的選擇抗體的劑量抗體的循環(huán)半衰期抗體的親和力 新型抗體 抗體的選擇抗體的劑量核素的性質(zhì)及選擇輻射特性如：傳能線密

4、度。受靶向腫瘤的位置、大小、形狀、生理特性和放射敏感性的影響。核素的物理性質(zhì)：半衰期；射線的能量及豐度；每一個被吸收的放射性核素的光子產(chǎn)額；核素與子體的關(guān)系；穿透性與非穿透性組分比；何種放射性粒子(, ，Ic and auger electron) 。樣品的PH值；抗體的免疫學(xué)純度和它的放化純度。核素的性質(zhì)及選擇化學(xué)特性：核素與蛋白質(zhì)結(jié)合鍵的穩(wěn)定性；抗體的特異性和親合力；每抗體分子標(biāo)記的放射性抗體的數(shù)量；免疫活性的保留；其他的非放射性載體(如金屬離子的污染)；核素的性質(zhì)及選擇化學(xué)特性：核素的性質(zhì)及選擇核素的性質(zhì)及選擇生物學(xué)特性：生物學(xué)分布及生物半減期；給藥途徑及初始放射劑量；治療劑的吸收；血漿

5、及全身的清除；腫瘤的大?。涣黾?xì)胞的增殖性血管和細(xì)胞膜的通透性；炎癥的存在；瘤組織/非瘤組織的放射性藥物攝取比（T/NT）的時間依賴比；劑量到腫瘤全身其他敏感組織的比。免費(fèi)健康咨詢，醫(yī)療網(wǎng)站核素的性質(zhì)及選擇生物學(xué)特性：免費(fèi)健康咨詢，醫(yī)療網(wǎng)站抗體與核素的連接合適的標(biāo)記技術(shù)應(yīng)該滿足：標(biāo)記產(chǎn)額高；產(chǎn)品的體內(nèi)、體外穩(wěn)定性；抗體的生物活性丟失少；特異性強(qiáng)；標(biāo)記方法簡單易行。核素與抗體的連接主要有兩類：碘的標(biāo)記放射性金屬的標(biāo)記。抗體與核素的連接合適的標(biāo)記技術(shù)應(yīng)該滿足：標(biāo)記化合物的質(zhì)量控制 物理性狀 PH值和離子強(qiáng)度放射性核素純度放射化學(xué)純度化學(xué)純度放射性活度 滅菌度熱源 毒理反應(yīng)標(biāo)記化合物的質(zhì)量控制 物理性

6、狀 思 考為什么說放射性核素導(dǎo)向治療的效果和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的功能狀態(tài)有極大的關(guān)系 ？思 考為什么說放射性核素導(dǎo)向治療的效果和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的宿主對RIT的影響抗體特異性和腫瘤抗原抗體缺乏腫瘤特異性 抗原的異質(zhì)性 抗原調(diào)變游離抗原封鎖宿主對RIT的影響抗體特異性和腫瘤抗原宿主對RIT的影響宿主的免疫原性 網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的飽和宿主對RIT的影響宿主的免疫原性 宿主對RIT的影響生理功能對抗體導(dǎo)向性的影響生理稀釋作用 生理屏障作用 血管功能核素與抗體的連接宿主對RIT的影響生理功能對抗體導(dǎo)向性的影響增加腫瘤治療效應(yīng)增加抗體與抗原結(jié)合的數(shù)量小劑量外照射中和與清除循環(huán)中的Mcab加速標(biāo)記抗體在腫瘤中的定位增加

7、腫瘤治療效應(yīng)增加抗體與抗原結(jié)合的數(shù)量增加腫瘤治療效應(yīng)增加抗體與抗原結(jié)合的數(shù)量給藥途徑 目的是讓引入的放射性核素一抗體在同靶組織相遇前，盡量減少中間障礙和距離。根據(jù)腫瘤的具體情況恰當(dāng)選用給藥途徑很重要。腫瘤在血流之中的 選用靜脈給藥，例如白血病。實體腫瘤 以動脈導(dǎo)管介入。體腔瘤細(xì)胞及其并發(fā)癥為主，選用體腔給藥。淋巴收集區(qū)病灶 皮下給藥。采用McAb合劑 避免使用單一McAb McAb具有高度特異性和專一性。采用McAb合劑就把這兩個“極端”統(tǒng)一起來了。從而更顯出McAb特異性和專一性的優(yōu)點，增加了在臨床上的實用價值。增加腫瘤治療效應(yīng)增加抗體與抗原結(jié)合的數(shù)量增加腫瘤局部血流及血管通透性對大腫瘤先用

8、700-900Gy外照射，可以使腫瘤充血，血流速度加快，腫瘤血管的通透性增加，再給McAb，就可增加腫瘤濃聚放射性核素抗體的量。適當(dāng)應(yīng)用正常收縮小動脈毛細(xì)血管的藥物，血管通透性與血流速度和血管擴(kuò)張有較密切關(guān)系。局部加熱腫瘤組織，增加腫瘤組織濃聚放射性核素抗體的數(shù)量。因為這些辦法均使腫瘤組織處于相對血管擴(kuò)張、通透性增加的狀態(tài)，效果是肯定的。醫(yī)學(xué)百事通，免費(fèi)健康咨詢增加腫瘤局部血流及血管通透性對大腫瘤先用700-900Gy外中和與清除循環(huán)中的Mcab 在許多情況下，每100g腫瘤組織濃聚的量也只占注入量的1%。標(biāo)記抗體大都分布在血液循環(huán)中，最終由正常組織非特異攝取和濃聚，隨代謝過程逐步排出體外。如

9、何解決腫瘤以外大量的標(biāo)記抗體，目前提出：“夾心技術(shù)”。另一種方法是使用基因工程技術(shù)，獲得雙功能雙特異性抗體。中和與清除循環(huán)中的Mcab 在許多情況下，每100g加速標(biāo)記抗體在腫瘤中的定位加快標(biāo)記抗體在腫瘤中的定位同時要提高治療的有效時間。核素的物理半衰期1-3倍于單克隆生物半衰期為最佳。增加腫瘤細(xì)胞表面的抗原表達(dá)，提供更佳的結(jié)合位點，可以增加腫瘤對放射性標(biāo)記抗體的吸收。如用INFr可以增加腫瘤細(xì)胞的抗原表達(dá)。腫瘤部位的增溫，外照射，血管活性劑等方法可影響腫瘤細(xì)胞對放射性的攝取量或放射敏感性。加速標(biāo)記抗體在腫瘤中的定位減少放射免疫治療的副作用加速放射性的清除，保護(hù)正常組織在減少正常組織毒性的同時

10、，可增加劑量，故可改善療效/副作用比。許多研究者在RIT時運(yùn)用了放射增敏劑，例如有的實驗室使用SR4233用于對白血病的放射免疫治療取得較滿意效果。減少放射免疫治療的副作用放射免疫治療新思路總的原則：在放射分子生物學(xué)的指導(dǎo)下，根據(jù)腫瘤的生物學(xué)行為(如：細(xì)胞周期的放射敏感性) 選擇合適的核素、抗體、最佳靶位及治療方案。放射生物學(xué)研究的進(jìn)展（基因水平），腫瘤細(xì)胞受照射后可引起（1）細(xì)胞周期停止；（2）發(fā)生分裂死亡或增殖死亡；（3）細(xì)胞凋亡。細(xì)胞周期停止和凋亡取決于對DNA最初損傷的識別以及該信息傳導(dǎo)的通道。 放射免疫治療新思路放射免疫治療新思路DNA損傷以及其轉(zhuǎn)歸是受基因調(diào)控的，決定細(xì)胞的反應(yīng)是G

11、1阻滯或是凋亡。許多基因參與凋亡的調(diào)控，如 p53，E1A, Apo-1/Fas, bcl-2 H-ras,E1B等基因都參與誘導(dǎo)或抑制凋亡 同樣許多調(diào)節(jié)劑可以改變輻射誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞的凋亡。這些調(diào)節(jié)劑主要是：（1）鈣離子的螯合劑，（2）及蛋白質(zhì)合成抑制劑，（3）基因轉(zhuǎn)錄的抑制劑，（4）信號傳導(dǎo)的抑制劑，（5）氨基酸代謝抑制劑，（6）其他。通過它們的不同調(diào)節(jié)方式，達(dá)到治療腫瘤又保護(hù)正常組織的目的。 放射免疫治療新思路DNA損傷以及其轉(zhuǎn)歸是受基因調(diào)控的，決定細(xì)放射免疫治療新思路在研究腫瘤細(xì)胞凋亡時發(fā)現(xiàn)腫瘤中存在不同的細(xì)胞克隆（群體），對照射后發(fā)生凋亡反應(yīng)的能力有很大的差異，即腫瘤凋亡的異質(zhì)性。在不

12、同的放療方案有時存在凋亡敏感群體的再現(xiàn)，它與輻射劑量，照射間隔密切相關(guān)。因此，制定治療方案時需要考慮劑量的時間、空間分配，以取得最佳治療效應(yīng)。放射免疫治療新思路在研究腫瘤細(xì)胞凋亡時發(fā)現(xiàn)腫瘤中存在不同的細(xì)放射免疫治療新思路 近百年的放射治療歷史表明：一味追求大劑量的腫瘤殺滅效應(yīng)而忽視小劑量低劑量率輻射的刺激效應(yīng)和免疫增強(qiáng)效應(yīng)是不正確的。放射生物學(xué)的研究以及流行病學(xué)調(diào)查證實：小劑量低劑量率輻射可以引起機(jī)體的免疫增強(qiáng)，如：IL、NK、LAK、細(xì)胞毒T細(xì)胞等免疫功能激活，并使腫瘤細(xì)胞發(fā)生超敏反應(yīng)。依據(jù)這一理論，提出了“刺激療法”新概念。選擇盡可能小的劑量以利于保護(hù)正常組織。 放射免疫治療新思路 近百年

13、的放射治療歷史表明：一味追求大劑量放射免疫治療新思路 由于RIT對于較大體積的腫瘤治療效果有限，目光轉(zhuǎn)向小體積實體瘤和實體瘤的轉(zhuǎn)移灶的治療?；熤修D(zhuǎn)移的發(fā)生轉(zhuǎn)移部分原因是由于一個或多個耐藥的腫瘤細(xì)胞克隆形成，但是放射免疫治療時耐藥的腫瘤細(xì)胞克隆對射線不存在耐照射抵抗。放射免疫治療失敗與耐藥的腫瘤細(xì)胞克隆無關(guān)、而是與沉積在腫瘤部位放射劑量不充分有關(guān)。放射免疫治療新思路 由于RIT對于較大體積的腫瘤治療效果有限放射免疫治療新思路選擇盡可能小的劑量小體積病灶（微小實體瘤及轉(zhuǎn)移灶）劑量的時間分配劑量的空間分配引入小劑量分次放射免疫治療（mRIT)概念放射免疫治療新思路選擇盡可能小的劑量小劑量分次放射免

14、疫治療術(shù)后小殘留灶和微、小轉(zhuǎn)移灶為目標(biāo)靶，mRIT的小劑量率內(nèi)照射抑制腫瘤機(jī)理（國內(nèi)外尚未有系統(tǒng)研究）。mRIT治療腫瘤微小轉(zhuǎn)移灶的作用機(jī)理，對機(jī)體免疫系統(tǒng)、綜合治療等的影響；mRIT治療腫瘤微小轉(zhuǎn)移灶的介入時機(jī)與方法，即mRIT的時效關(guān)系、量效關(guān)系及其調(diào)控方法；小劑量分次放射免疫治療術(shù)后小殘留灶和微、小轉(zhuǎn)移灶為目標(biāo)靶，小劑量分次放射免疫治療試驗研究表明，分次放射免疫治療（mRIT）具有：1、克服腫瘤抗原表達(dá)的異質(zhì)性以及放射性分布的不均一性；2、提供針對不同患者的個體化的放射性藥物與放射劑量；3、降低放射性藥物的毒性；4、增加機(jī)體的最大耐受劑量；5、提高腫瘤部位的劑量濃度，提高瘤/非瘤比值；6

15、、延長放射性藥物與腫瘤作用時間；7、小劑量率輻射不會降低機(jī)體的免疫能力，相反卻可以激活并上調(diào)機(jī)體免疫系統(tǒng)機(jī)能，避免了大劑量的放療、化療對腫瘤患者免疫機(jī)制的抑制。小劑量分次放射免疫治療試驗研究表明，分次放射免疫治療（mRI放射性藥物體內(nèi)分布、清除總劑量不變，分次給藥方式能明顯增加腫瘤的輻射劑量。放射性藥物體內(nèi)分布、清除總劑量不變，分次給藥方式能明顯增加腫不同方式RIT對細(xì)胞周期的影響 不同方式RIT對細(xì)胞周期的影響 RIT對細(xì)胞周期端粒酶的影響RIT對細(xì)胞周期端粒酶的影響反劑量效應(yīng)反劑量效應(yīng)腫瘤細(xì)胞對低劑量輻射響應(yīng)腫瘤細(xì)胞對低劑量輻射響應(yīng)mRIT抑瘤機(jī)理腫瘤細(xì)胞在持續(xù)低劑量率輻射下，mRIT的小

16、劑量率輻射致早期細(xì)胞壞死或凋亡作用并不明顯，卻具有明確的延遲或遠(yuǎn)期腫瘤殺傷效應(yīng)；輻射照射后的腫瘤細(xì)胞中出現(xiàn)類似老化的細(xì)胞周期和形態(tài)學(xué)改變（死亡M1相），小劑量率持續(xù)照射與一次大劑量率照射相比誘發(fā)腫瘤細(xì)胞老化的作用更明顯；持續(xù)小劑量電離輻射可以有效抑制端粒、端粒酶活性（死亡M2相）；小劑量率輻射有很好的抑瘤作用，且存在明顯的“反劑量率效應(yīng)”；多次小劑量RIT不僅可以上調(diào)機(jī)體的免疫應(yīng)答，還將誘發(fā)腫瘤細(xì)胞老化（死亡M1相）直至壞死，實現(xiàn)消滅腫瘤。 mRIT抑瘤機(jī)理腫瘤細(xì)胞在持續(xù)低劑量率輻射下，mRIT的小劑mRIT抑瘤機(jī)理mRIT抑瘤機(jī)理臨床放射靶向治療（經(jīng)典）131I甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶的治療131I-

17、MIBG嗜鉻細(xì)胞瘤的治療131I-chTNT（唯美生）腫瘤靶向治療89Srcl2、137Se-EDTMP腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療臨床放射靶向治療（經(jīng)典）131I甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶的治療131I甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶的治療131I甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶的治療131I-MIBG嗜鉻細(xì)胞瘤的治療131I-MIBG嗜鉻細(xì)胞瘤的治療131I-chTNT腫瘤靶向治療131I-chTNT腫瘤靶向治療臨床放射免疫治療（進(jìn)展）2002年2月, 90 Y- ibritumomab tiuxetan (商品名Zevalin)被美國FDA 批準(zhǔn)上市,這是第一個上市的用于腫瘤放療的放射性單抗。2003年6月,另一個用于治療B - CellNHL的抗CD20單抗131 I - tos2itumomab (商品名為Bexxar)也被批準(zhǔn)上市。臨床放射免疫治療（進(jìn)展）2002年2月, 90 Y- ibr131 I - ch