中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)的血腦屏障第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

CentralNervousSystemdrugs中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)的血腦屏障第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥1中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物分類鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥抗精神失常藥抗抑郁藥鎮(zhèn)痛藥中樞興奮藥正常情況下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)處于興奮與抑制的平衡狀態(tài)。太興奮，需要抑制。根據(jù)需要抑制的程度，分為鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥、抗精神失常藥、鎮(zhèn)痛藥。太抑郁，需要興奮?？挂钟羲幒椭袠信d奮藥。按治療的疾病或藥物作用分中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物分類鎮(zhèn)靜催眠藥正常情況下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)處于2第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥目前，失眠發(fā)病率在日本為18~23%，在美國32~35%，在我國約為30%左右。失眠癥是當(dāng)今社會(huì)普遍存在的病痛之一，它可能是除疼痛以外的最常見的臨床癥狀。失眠的危害：失眠導(dǎo)致身體免疫力下降，對(duì)各類疾病的抵抗力減弱；失眠引起記憶力減退，頭疼，影響工作、學(xué)習(xí)和生活；失眠可導(dǎo)致自主神經(jīng)功能紊亂；經(jīng)常失眠可引起老年人癡呆癥；使人過早衰老，縮短壽命；兒童睡眠不足會(huì)影響身體的生長發(fā)育；等等。第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥目前，失眠發(fā)病率在日本為18~23%，3催眠鎮(zhèn)靜藥與劑量的關(guān)系苯巴比妥的用法小劑量鎮(zhèn)靜中等劑量催眠大劑量深度抑制（麻醉、抗驚厥）過量死亡（自殺）鎮(zhèn)靜藥使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)；催眠藥可引起類似正常的睡眠；二者并無本質(zhì)的區(qū)別。催眠鎮(zhèn)靜藥與劑量的關(guān)系苯巴比妥的用法小劑量中等劑量大劑量過量4結(jié)構(gòu)分類一、藥物的結(jié)構(gòu)類型與發(fā)展結(jié)構(gòu)分類一、藥物的結(jié)構(gòu)類型與發(fā)展51.巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥結(jié)構(gòu)特征：基本母核:環(huán)丙二酰脲R1,R,R2=H,X=O,巴比妥酸:無生物活性，無催眠作用5位取代基不同，構(gòu)成不同種類巴比妥類藥物巴比妥類藥物是巴比妥酸衍生物巴比妥酸巴比妥類巴比妥酸本身并無催眠作用，必須將5位碳上的兩個(gè)氫均被取代才具有活性。1.巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥結(jié)構(gòu)特征：巴比妥類藥物是巴比妥酸衍生6根據(jù)藥物在體內(nèi)作用時(shí)間分類超短時(shí)(1h內(nèi))巴比妥barbital海索巴比妥苯巴比妥phenobarbital中時(shí)(2-8h)司可巴比妥Secobarbital長時(shí)(4-12h)異戊巴比妥Amobarbital硫噴妥鈉Thiopental短時(shí)(1-4h)根據(jù)藥物在體內(nèi)作用時(shí)間分類超短時(shí)(1h內(nèi))巴比妥海索巴比妥苯7巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系巴比妥類藥物屬于結(jié)構(gòu)非特異性藥物，其作用強(qiáng)弱和快慢主要取決于藥物的理化性質(zhì)。藥物的酸性解離常數(shù)pKa越大，以分子形式存在的可能性越大，藥效也就越強(qiáng)。巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系巴比妥類藥物屬于結(jié)構(gòu)非特異性藥物，其作85位上的兩個(gè)取代基可以是烷基、烯基、炔基及鹵烴等，也可為環(huán)烯基或芳基，但取代基的碳原子總數(shù)為4-8之間脂水分配系數(shù)合適，具有催眠作用，大于8時(shí)作用較強(qiáng)可導(dǎo)致化合物具有抗驚厥作用或無效。5位上有芳基取代時(shí)（如苯巴比妥），還有抗癲癇作用。巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系5位上的兩個(gè)取代基可以是烷基、烯基、炔基及鹵烴等，也可為環(huán)烯95位上的取代基為烯基、環(huán)烯基時(shí)，在體內(nèi)易被氧化代謝，作用時(shí)間短；如取代基是較難被氧化的烷基或芳基時(shí)，維持作用時(shí)間較長。苯巴比妥：長時(shí)麻醉藥（4-12小時(shí)）司可巴比妥：短時(shí)麻醉藥（1-2小時(shí)）5位上的取代基為烯基、環(huán)烯基時(shí)，在體內(nèi)易被氧化代謝，作用時(shí)間10酰亞胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效快作用短，可作為鎮(zhèn)靜催眠藥如海索比妥，臨床上用作超短時(shí)催眠藥和靜脈麻醉藥；若兩個(gè)酰胺N上均引入烷基，則轉(zhuǎn)為抗驚厥作用。海索比妥酰亞胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效快作用短，可11羰基氧以硫代替，脂溶性增加，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的速度較快，起效快；同時(shí)也易于再分布到其他組織，持續(xù)作用時(shí)間短。如硫噴妥鈉，臨床上多用作靜脈麻醉藥。若為2,4-二硫或2,4,6-三硫代物，則作用降低或消失。羰基氧以硫代替，脂溶性增加，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的速度較快，起效12巴比妥類藥物的理化通性互變異構(gòu)性弱酸性不穩(wěn)定性（易水解）能與重金屬鹽形成有色或不溶性的配合物巴比妥類藥物一般為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，在空氣中較穩(wěn)定，遇酸、氧化劑、還原劑通常不會(huì)開環(huán)。加熱多能升華，不溶于水，易溶于乙醇及有機(jī)溶劑，含硫的巴比妥多有不適的臭味。巴比妥類藥物的理化通性互變異構(gòu)性巴比妥類藥物一般為白色結(jié)晶或13巴比妥類藥物的使用限制療效確實(shí)，生產(chǎn)簡便，歷史悠久停藥反跳成癮性肝酶誘導(dǎo)活性，耐藥性過量引起中毒，甚至死亡巴比妥類藥物的使用限制療效確實(shí)，生產(chǎn)簡便，歷史悠久14典型藥物:異戊巴比妥化學(xué)名:5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6(1H,3H,5H)嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：具有丙二內(nèi)酰脲母核，5位取代基為乙基和異戊基。互變異構(gòu)性弱酸性不穩(wěn)定性（易水解）能與重金屬鹽形成有色或不溶性的配合物典型藥物:異戊巴比妥化學(xué)名:結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：具有丙二內(nèi)酰脲母核，515其水溶液與酸性藥物接觸或吸收空氣中CO2，析出沉淀其鈉鹽為異戊巴比妥鈉，增加了水溶性

注射用藥藥劑學(xué)可烯醇互變，具有弱酸性:pKa為7.9，能溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液內(nèi)酰胺內(nèi)酰亞胺其水溶液與酸性藥物接觸或吸收空氣中CO2，析出沉淀注射用藥藥16水解性酰脲結(jié)構(gòu)易水解其鈉鹽水溶液放置易水解而失去活性影響水解因素：溫度水解加快pH值水解加快2-異戊基丁酰脲注射液

粉針劑

藥劑學(xué)

現(xiàn)用現(xiàn)配2-異戊基丁酰脲現(xiàn)用現(xiàn)配17鑒別反應(yīng)藥物質(zhì)量分析1）與過量的硝酸銀試液作用生成白色不溶性銀鹽沉淀第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物課件182）與銅鹽作用能產(chǎn)生類似雙縮脲的紫色絡(luò)合化合物含硫的巴比妥類則顯綠色含硫的巴比妥類則顯綠色19代謝過程（藥物結(jié)構(gòu)變化極性增大腦內(nèi)濃度降低藥物失效）主要代謝部位：肝臟，通過腎臟消除代謝方式:5位取代基的氧化/環(huán)的水解成葡萄糖醛酸、硫酸酯結(jié)合物排出體外代謝過程成葡萄糖醛酸、硫酸酯結(jié)合物排出體外20用途：鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥；久用會(huì)產(chǎn)生依賴性；腎功能不全者慎用。合成：R1為異戊基，R2為乙基。第一、二步為活潑亞甲基上的C-烴基化反應(yīng)，若需在同一個(gè)C原子上引入兩個(gè)不同的烴基，原則上是先引入體積大的基團(tuán)，再引入體積小的基團(tuán)。第三步為胺的?；磻?yīng)，即酯與胺縮合脫去乙醇，關(guān)環(huán)。丙二酸二乙酯用途：鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥；久用會(huì)產(chǎn)生依賴性；腎功能不全者慎用212.苯并二氮雜卓類藥物1950’年代以來發(fā)展起來的，具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、中樞性肌肉松弛、抗驚厥等作用。因其成癮性小，安全范圍大，已逐漸取代了巴比妥類藥物，成為鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的首選藥物。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：具有由一個(gè)苯環(huán)和一個(gè)七元亞胺環(huán)并合而成的苯并二氮卓母核。2.苯并二氮雜卓類藥物1950’年代以來發(fā)展起來的，具有鎮(zhèn)22本類藥物均為苯并二氮雜卓的衍生物，其結(jié)構(gòu)通式如下：氯氮卓（又名利眠寧）是本類中第一個(gè)用于臨床的藥物（60年），副作用小。氮氧化脒基不是活性必須結(jié)構(gòu)。本類藥物均為苯并二氮雜卓的衍生物，其結(jié)構(gòu)通式如下：氯氮卓（又23經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究，得到地西泮（又名安定）等一系列同型藥物地西泮：7-氯-1,3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮氯氮卓氯氮卓的1位引入甲基，2位引入羰基，4位去掉氧，得到地西泮經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究，得到地西泮（又名安定）等一系列同型藥物地西泮24奧沙西泮去甲羥安定，舒定是地西泮的1位去甲基及3位羥基化的代謝產(chǎn)物。很好的催眠、鎮(zhèn)靜活性C-3為手性中心，具旋光右旋體的作用>左旋體半衰期短，副作用小，減輕肝臟負(fù)擔(dān)。奧沙西泮去甲羥安定，舒定是地西泮的1位去甲基及3位羥基化的代25第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物課件26在1,2位上并合三氮唑環(huán)，可防止1,2位水解開環(huán)，增加代謝穩(wěn)定性及與受體親合力，作用增強(qiáng)在1,2位上并合三氮唑環(huán)，可防止1,2位水解開環(huán)，增加代謝27在1,2位上并合咪唑環(huán)，起效快，作用短，堿性較強(qiáng)咪達(dá)唑侖氯普唑侖在1,2位上并合咪唑環(huán)，起效快，作用短，堿性較強(qiáng)咪達(dá)唑侖28在4,5位上拼合四氫噁唑環(huán)，得生物前體藥物在4,5位上拼合四氫噁唑環(huán)，得生物前體藥物29以噻吩代替苯環(huán)，保留安定作用以噻吩代替苯環(huán)，保留安定作用30苯并二氮雜卓類藥物構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)環(huán)7位引入吸電子取代基，活性增強(qiáng)，順序?yàn)镹O2﹥CF3﹥Br﹥Cl在6、8或9位引入這些取代基則活性降低苯環(huán)被其他芳雜環(huán)如噻吩、吡啶等取代，仍有較好活性，其他芳雜環(huán)活性下降。苯并二氮雜卓類藥物構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)環(huán)31B環(huán)（七元亞胺內(nèi)酰氨環(huán)）＊是活性必需結(jié)構(gòu)＊1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、環(huán)丙甲基等給電子基團(tuán)，使活性增強(qiáng)。＊2位羰基氧以硫取代，或變?yōu)榧装坊?，活性下降地西泮：安定B環(huán)（七元亞胺內(nèi)酰氨環(huán)）地西泮：安定32＊3位引入羥基，活性稍下降，但毒性較?。ㄈ鐘W沙西泮）＊4,5位雙鍵飽和，活性下降＊5位苯環(huán)專屬性很高，代以其他基團(tuán)則活性降低＊1,2位或4,5位并合雜環(huán)可提高活性＊3位引入羥基，活性稍下降，但毒性較小（如奧沙西泮）33C環(huán)＊是活性必需結(jié)構(gòu)＊2′位引入吸電子基，活性增強(qiáng)Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H＊其他取代基無論引入到2’、3’或4’位，均使活性降低C環(huán)34理化通性空氣中穩(wěn)定，酸、堿中受熱水解理化通性空氣中穩(wěn)定，酸、堿中受熱水解35代表藥物地西泮化學(xué)名：7-氯-1,3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮為白色或類白色的結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦。在空氣中穩(wěn)定，在丙酮、氯仿、乙醇中易溶解，在水中幾乎不溶。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：具有1,4-苯并二氮雜卓母核，1位甲基，5位苯環(huán)，7位具有吸電子性的氯原子。代表藥物地西泮化學(xué)名：7-氯-1,3-二氫-1-甲基-5-苯36本品在酸或堿中加熱水解，生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺、乙醛酸和氨，前者含有游離的芳伯氨基，經(jīng)重氮化后與β-萘酚偶合生成橙色的偶氮化合物。此反應(yīng)用于鑒別。本品在酸或堿中加熱水解，生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺、乙醛酸37合成1.N甲基化反應(yīng)，形成季銨鹽；2.還原反應(yīng)，肟結(jié)構(gòu)開環(huán)后烯醇互變成酮式結(jié)構(gòu)；3.N?；磻?yīng)；4.與烏洛托品縮合成環(huán)。（烏洛托品是甲醛與NH3的縮合物，反應(yīng)時(shí)釋放出NH3，與羰基縮合成環(huán)。在該反應(yīng)條件下烏洛托品可引起皮炎濕疹，并漫及全身產(chǎn)生奇癢感。）合成1.N甲基化反應(yīng)，形成季銨鹽；2.還原反應(yīng)，肟結(jié)構(gòu)開38代謝N1去甲基，C3羥基化，即得到代謝產(chǎn)物，仍有活性為奧沙西泮?？诜?，在酸性胃液中4，5位水解開環(huán)；進(jìn)入堿性腸道內(nèi)又閉環(huán)成原藥，所以4，5位的開環(huán)不影響口服生物利用度。用途：與中樞苯并二氮雜卓受體結(jié)合，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、安定、催眠、肌松和抗驚厥等作用，可用于神經(jīng)官能癥的治療。代謝用途：與中樞苯并二氮雜卓受體結(jié)合，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、安定、催眠、393、唑吡坦及其類似物（20世紀(jì)90年代以后出現(xiàn)）唑吡坦Zolpidem第一個(gè)上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥選擇性地與苯二氮卓ω1受體亞型結(jié)合，與ω2、ω3受體亞型親和力很差具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜、催眠作用對(duì)呼吸系統(tǒng)無抑制作用抗驚厥和肌肉松弛作用較弱在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性3、唑吡坦及其類似物（20世紀(jì)90年代以后出現(xiàn)）唑吡坦Z40代表藥物：酒石酸唑吡坦化學(xué)名：2-(4-甲基苯基)-N,N,6-三甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺酒石酸鹽結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：具有咪唑并吡啶母核是苯并二氮雜卓ω1受體的完全激動(dòng)劑，催眠作用強(qiáng)，少抗焦慮、肌松和抗驚厥作用；使用劑量小，作用時(shí)間短；極少產(chǎn)生耐受性和成癮性。在歐美國家廣泛使用。固體狀態(tài)對(duì)光和熱均穩(wěn)定水溶液在pH1.5-7.4穩(wěn)定口服吸收快在肝臟代謝代謝以氧化為主代表藥物：酒石酸唑吡坦化學(xué)名：2-(4-甲基苯基)-N,N,41癲癇是由于大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高，產(chǎn)生陣發(fā)性放電，并向周圍擴(kuò)散而出現(xiàn)的慢性、反復(fù)性和突發(fā)性大腦功能性失調(diào)綜合征。癲癇發(fā)作時(shí)腦電波閃電活動(dòng)第二節(jié)抗癲癇藥物癥狀：不同程度的運(yùn)動(dòng)、感覺、意識(shí)、行為和自主神經(jīng)障礙、癲癇是由于大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高，產(chǎn)生陣發(fā)性放電，并向42大發(fā)作(全身-陣攣性發(fā)作)小發(fā)作(失神發(fā)作)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作局部性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)癲癇病有三大特點(diǎn)：具有突發(fā)性，暫時(shí)性和反復(fù)發(fā)作性。

癲癇發(fā)作全世界約5000萬患者藥品市值50億美元即使應(yīng)用藥物，仍有25~30%的患者難于控制抗癲癇藥物主要是預(yù)防和控制發(fā)作，治療劑量應(yīng)不產(chǎn)生催眠或其它中樞毒性。大發(fā)作(全身-陣攣性發(fā)作)癲癇病有三大特點(diǎn)：具有突發(fā)性，暫時(shí)43理想的抗癲癇藥對(duì)各種類型的癲癇發(fā)作都高度有效。用藥后起效快，持效長，不復(fù)發(fā)。在治療劑量下可以完全控制癲癇的發(fā)作。不產(chǎn)生鎮(zhèn)靜或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用。

抗癲癇藥的作用：用于防止和控制癲癇的發(fā)作按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：環(huán)內(nèi)酰脲類二苯并氮雜卓類其它類理想的抗癲癇藥抗癲癇藥的作用：用于防止和控制癲癇的發(fā)作按化學(xué)44一、環(huán)內(nèi)酰脲結(jié)構(gòu)的抗癲癇藥物巴比妥類藥物也可歸于此范圍。其中苯巴比妥除具有鎮(zhèn)靜催眠作用外，還具有抗驚厥作用。在此基礎(chǔ)上開始了抗癲癇藥物的研究。發(fā)現(xiàn)具有下述結(jié)構(gòu)通式的化合物一般都有抗癲癇作用。一、環(huán)內(nèi)酰脲結(jié)構(gòu)的抗癲癇藥物巴比妥類藥物也可歸于此范圍。其中45苯妥因（鈉）大倫丁鈉：5,5-二苯基乙內(nèi)酰脲鈉白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦，微有吸濕性，溶于水和乙醇，幾乎不溶于乙醚和氯仿。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：具有乙內(nèi)酰脲母核，5位為雙苯環(huán)取代。游離體苯妥英可烯醇互變，顯弱酸性，其鈉鹽苯妥英鈉顯堿性，露置于空氣中會(huì)吸收二氧化碳析出苯妥英，呈現(xiàn)渾濁。（應(yīng)密閉保存，水溶液應(yīng)在使用時(shí)新鮮配制。）堿性條件下受熱能開環(huán)水解釋放出氨氣。乙內(nèi)酰脲類苯妥因（鈉）大倫丁鈉：5,5-二苯基乙內(nèi)酰脲鈉白色結(jié)晶性粉末46鑒別方法：苯妥英鈉水溶液與硝酸銀或二氯化汞試液反應(yīng)均生成白色沉淀，但不溶于氨試液中（依此與巴比妥類藥物相區(qū)別）。苯妥英鈉與吡啶硫酸銅試液顯藍(lán)色。1938年上市臨床上主要用于治療癲癇大發(fā)作，精神運(yùn)動(dòng)型發(fā)作催眠作用微弱抗外周神經(jīng)痛，抗心律失常生效慢，用于維持和預(yù)防發(fā)作消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、造血系統(tǒng)毒性鑒別方法：1938年上市47噁唑烷酮類三甲雙酮甲乙雙酮1946年1949年曾廣泛用于治療失神性小發(fā)作，對(duì)大發(fā)作無效但對(duì)造血系統(tǒng)毒性大，現(xiàn)已少用噁唑烷酮類三甲雙酮甲乙雙酮48丁二酰亞胺類苯琥胺甲琥胺1953年1957年乙琥胺1960年小發(fā)作首選毒性小丁二酰亞胺類苯琥胺49卡馬西平又名酰胺咪嗪、卡巴咪嗪二、二苯并氮雜卓結(jié)構(gòu)的抗癲癇藥物：穩(wěn)定性在干燥狀態(tài)及室溫下較穩(wěn)定片劑在潮濕環(huán)境中保存時(shí)，藥效降至原來的1/3，可能是由于生成二水合物使片劑硬化，導(dǎo)致溶解和吸收差所致光照長時(shí)間光照后，固體表面由白色變橙色化學(xué)名:5H-二苯并[b,f]氮雜卓-5-甲酰胺5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide結(jié)構(gòu)特點(diǎn):酰胺結(jié)構(gòu)、脲結(jié)構(gòu),共軛體系卡馬西平又名酰胺咪嗪、卡巴咪嗪二、二苯并氮雜卓結(jié)構(gòu)的抗癲癇藥50代謝特點(diǎn)水溶性差、口服吸收較慢且不規(guī)律在肝臟中代謝能誘導(dǎo)肝藥酶的產(chǎn)生臨床上用于治療癲癇大發(fā)作和中和性局灶性發(fā)作λmax(EtOH)=235，285nm用于定性定量分析代謝特點(diǎn)水溶性差、口服吸收較慢且不規(guī)律臨床上用于治療癲癇大發(fā)51鹵加比易水解，pH6~7時(shí)最穩(wěn)定對(duì)癲癇、痙攣狀態(tài)和運(yùn)動(dòng)失調(diào)均有良好的治療作用在體內(nèi)代謝成γ-氨基丁酰胺載體活性部分三、其他結(jié)構(gòu)的抗癲癇藥物鹵加比易水解，pH6~7時(shí)最穩(wěn)定對(duì)癲癇、痙攣狀態(tài)和運(yùn)動(dòng)失調(diào)52精神失常是由多種原因引起的精神活動(dòng)障礙的一類疾病。主要有精神分裂癥、躁狂癥、抑郁癥、焦慮癥等。第三節(jié)抗精神失常藥病因：精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)多巴胺過多有關(guān)。抑郁癥可能與患者腦內(nèi)去甲腎上腺素和5-羥色胺濃度降低有關(guān)。精神失常是由多種原因引起的精神活動(dòng)障礙的一類疾病。主要有精神53藥物特點(diǎn)具有不同程度的鎮(zhèn)靜作用抗精神病作用是藥物的選擇性對(duì)抗和治療，而不是通過鎮(zhèn)靜作用長期應(yīng)用一般不產(chǎn)生成癮性抗精神失常藥按其主要適應(yīng)癥可分為抗精神病藥抗躁狂藥抗焦慮藥抗抑郁藥三環(huán)類：吩噻嗪類噻噸類二苯并氮雜卓類抗精神病藥：三環(huán)類丁酰苯類藥物特點(diǎn)具有不同程度的鎮(zhèn)靜作用抗精神失常藥按其主要適應(yīng)癥可54吩噻嗪類藥物是一類重要的三環(huán)類抗精神病藥，最早用于臨床的是異丙嗪，用于抗過敏和鎮(zhèn)靜。是第一代抗精神病藥。氯丙嗪是在異丙嗪結(jié)構(gòu)中加入氯原子，增加了脂溶性，更易于透過血腦屏障，具有很強(qiáng)的抗精神失常作用。一、藥物的類型及發(fā)展1.三環(huán)類異丙嗪,R1=N(CH3)2,R2=Cl氯丙嗪

吩噻嗪類藥物是一類重要的三環(huán)類抗精神病藥，最早用于臨床的是異55構(gòu)效關(guān)系：吩噻嗪類藥物的基本結(jié)構(gòu)是2、10-取代的吩噻嗪衍生物。吩噻嗪本身無抗精神病作用，主要由兩個(gè)側(cè)鏈發(fā)揮作用。此類藥物的基本結(jié)構(gòu)為吩噻嗪母核，也可看成是二苯并噻嗪或2,10位取代的硫氮雜蒽。構(gòu)效關(guān)系：吩噻嗪類藥物的基本結(jié)構(gòu)是2、10-取代的吩噻嗪衍生56①吩噻嗪環(huán)上取代2位取代增強(qiáng)活性，1,3,4位取代活性降低2位取代基的作用強(qiáng)度與其吸電子性能成正比，順序CF3>Cl>COCH3>H>OH2位含硫取代基主要用于止吐①吩噻嗪環(huán)上取代57②烷基側(cè)鏈的改變母核與側(cè)鏈氨基之間相隔3個(gè)碳原子是基本結(jié)構(gòu)特征,任何碳鏈的延長或縮短都將導(dǎo)致作用減弱或消失側(cè)鏈末端的堿性基團(tuán)常為叔胺，可為直鏈的二甲胺基，也可為環(huán)狀的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪側(cè)鏈的作用較強(qiáng)②烷基側(cè)鏈的改變側(cè)鏈末端的堿性基團(tuán)常為叔胺，可為直鏈的二58第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物課件59第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物課件60①取代基的改變：與異丙嗪相比，2位用乙?；蛉谆〈?，10位用以哌嗪衍生物取代，都可得到抗精神失常作用更強(qiáng)的藥物。若將側(cè)鏈有羥乙基哌嗪的藥物與長鏈脂肪酸成酯，則稱為長效藥物。如氟奮乃靜的庚酸酯和癸酸酯可每隔2-3周注射一次，而哌普嗪棕櫚酸酯則可一個(gè)月注射一次。結(jié)構(gòu)改造但氯丙嗪的毒性和副作用也較大，因此需進(jìn)行更進(jìn)一步的改造。①取代基的改變：若將側(cè)鏈有羥乙基哌嗪的藥物與長鏈脂肪酸成酯，61抗抑郁療效好，毒性較小，廣泛用于臨床。X=ClR=N(CH3)2氯普噻噸（泰爾登）

②吩噻嗪母核的改變，產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)類型母核硫原子可用-O-,-CH2-,-CH=CH-,-CH2CH2-等取代母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻噸類抗抑郁療效好，毒性較小，廣泛用于臨床。X=Cl氯普噻噸（泰爾62R=珠氯噻醇X=Cl其順式異構(gòu)體的活性比氯異丙嗪強(qiáng)10倍，適用于老年癡呆所致的不安和精神錯(cuò)亂。急慢性精神分裂癥等。R=珠氯噻醇X=Cl其順式異構(gòu)體的活性比氯異丙嗪強(qiáng)10倍，適63以電子等排體-CH2-CH2-置換吩噻嗪母核中的硫原子構(gòu)成的一類衍生物，即二苯并氮雜卓類。R=H，丙咪嗪，抗抑郁作用較好，但顯效較慢，副作用較多。R=Cl，氯米帕明，用于抗抑郁癥好，顯效快，副作用小。以電子等排體-CH2-CH2-置換吩噻嗪母核中的硫原子構(gòu)成的64二苯并環(huán)庚二烯類，以碳原子代替二苯并氮雜卓母核中的氮原子，并通過雙鍵與側(cè)鏈相連的一類衍生物。R=H，阿米替林，適用于各種類型的抑郁癥，療效優(yōu)于丙咪嗪。二苯并環(huán)庚二烯類，以碳原子代替二苯并氮雜卓母核中的氮原子，并65氟哌啶醇4-(4-氟苯基-4-羥基哌啶基)-4’-氟丁酰苯臨床用于治療各種各種急慢性精神分裂癥及焦慮性神經(jīng)官能癥。其癸酸酯前藥為長效藥物，每月只需注射一次。2.丁酰苯類結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：屬于苯基哌啶類藥物氟哌啶醇4-(4-氟苯基-4-羥基哌啶基)-4’-氟丁酰苯臨66舒比利5-(氨基磺酰基)-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺3.苯甲酰胺類臨床上用于治療精神分裂癥及抑郁癥、鎮(zhèn)吐作用等。苯甲酰胺類.由普魯卡因胺結(jié)構(gòu)改造舒比利5-(氨基磺?；?-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲67鹽酸氯丙嗪，又名冬眠靈。二、典型藥物2-氯-10-(3-二甲氨基丙基)-吩噻嗪鹽酸鹽或：N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：具有吩噻嗪母核2位為氯原子10位側(cè)鏈為N,N-二甲基丙胺鹽酸氯丙嗪，又名冬眠靈。二、典型藥物2-氯-10-(3-二甲681.理化性質(zhì)(1)水溶性、穩(wěn)定性本品極易溶于水，有吸潮性。貯存時(shí)應(yīng)遮光，密封保存。(2)具有吩噻嗪環(huán)易氧化變色。在空氣或日光下放置，漸變?yōu)榧t棕色。pH值下降；為防止氧化變質(zhì)，注射液中加入對(duì)氫醌、亞硫酸氫鈉、維生素C等抗氧劑。部分病人用藥后在日光強(qiáng)烈照射下發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)。1.理化性質(zhì)(1)水溶性、穩(wěn)定性貯存時(shí)應(yīng)遮光，密封保692.藥理活性(1)作用機(jī)制:是與多巴胺受體結(jié)合而阻斷多巴胺與受體結(jié)合，從而發(fā)揮藥效。(2)吸收與代謝途徑主要在肝經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化，體內(nèi)代謝極為復(fù)雜。臨床用于治療精神分裂癥，用于鎮(zhèn)吐、強(qiáng)化麻醉及人工冬眠等。

服藥期間避免日光強(qiáng)烈照射，防止發(fā)生嚴(yán)重的光毒化過敏反應(yīng)。2.藥理活性(1)作用機(jī)制:是與多巴胺受體結(jié)合而阻斷多巴70合成1.銅催化下，高溫脫去芳環(huán)上的鹵素形成胺；2.高溫脫羧；3.碘催化下環(huán)合；4.堿性條件下N烷基化反應(yīng)；5.成鹽反應(yīng)。合成1.銅催化下，高溫脫去芳環(huán)上的鹵素形成胺；2.高溫脫71第四節(jié)抗抑郁藥傳統(tǒng)抗抑郁藥三環(huán)類抗抑郁劑（TCAs：去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑單胺氧化酶抑制劑（MAOIs：毒性大，現(xiàn)已少用）新型抗抑郁藥選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）5-HT和NE再攝取抑制劑其他遞質(zhì)機(jī)制的抗抑郁藥按作用機(jī)制分：第四節(jié)抗抑郁藥傳統(tǒng)抗抑郁藥按作用機(jī)制分：72抗抑郁藥：作用機(jī)制所有抗抑郁藥都增強(qiáng)5-HT功能，主要是抑制神經(jīng)末梢5-HT的再攝取作用部分抗抑郁藥同時(shí)具有或主要是抑制NE再攝取作用抗抑郁藥：藥代動(dòng)力學(xué)吸收：易被腸道吸收分布：血漿蛋白結(jié)合率高,過量不易透析清除

高脂溶性,易通過血腦屏障。腦中分布：新皮質(zhì)，舊皮質(zhì)，海馬和丘腦代謝：首過代謝

肝酶活性個(gè)體差異以及酶的抑制和誘導(dǎo)

半衰期較長,5~14天達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度排泄：多數(shù)經(jīng)腎臟排泄,少數(shù)經(jīng)糞排泄抗抑郁藥：作用機(jī)制所有抗抑郁藥都增強(qiáng)5-HT功能，主要是抑制73鹽酸丙咪嗪1.三環(huán)類抗抑郁藥N,N-二甲基-10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜卓-5-丙胺鹽酸鹽結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：具有二苯并氮雜卓母核，為三環(huán)類抗抑郁藥。用途可抑制內(nèi)源性生物胺的重吸收，用于治療內(nèi)源性抑郁癥，反應(yīng)性抑郁癥及更年期抑郁癥。還可用于兒童遺尿癥。鎮(zhèn)靜作用和抗膽堿均屬中等。

鹽酸丙咪嗪1.三環(huán)類抗抑郁藥N,N-二甲基-10,11-二7475clozapine結(jié)構(gòu)改造后的藥物二苯并氧氮雜卓類75clozapine結(jié)構(gòu)改造后的藥物二苯并氧氮雜卓類75762.5-羥色胺(5-HT)重?cái)z取抑制劑鹽酸氟西汀非三環(huán)類抗抑郁藥外消旋體抑制神經(jīng)細(xì)胞對(duì)5-HT的重?cái)z取，提高其在突觸間隙中的濃度，改善病人的低落情緒。選擇性強(qiáng)，副作用明顯低于三環(huán)類。3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽762.5-羥色胺(5-HT)重?cái)z取抑制劑鹽酸氟西汀抑制神76立體結(jié)構(gòu)和代謝含手性碳原子使用外消旋體其中S體的活性較強(qiáng)本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性的去甲氟西汀，在腎臟消除在體內(nèi)S體的代謝消除較慢作用與機(jī)制選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（SSRI）用于抗抑郁，選擇性強(qiáng)與三環(huán)類抗抑郁藥相比療效相當(dāng)較少抗M受體的副作用和較少心臟毒性立體結(jié)構(gòu)和代謝含手性碳原子作用與機(jī)制選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑77同類藥物氯伏沙明Clovoxamine氟伏沙明Fluvoxamine舍曲林Sertraline

吲達(dá)品Indalpine

其臨床用途和氟西汀類似同類藥物氯伏沙明氟伏沙明Fluvoxamine舍曲林吲達(dá)品其78思考題:1.寫出巴比妥類藥物的結(jié)構(gòu)通式及構(gòu)效關(guān)系。2.簡述巴比妥類藥物的一般合成方法。3.從藥物不穩(wěn)定的角度解釋苯巴比妥鈉注射液及苯妥英鈉注射液為何做成粉針,而不能做成水針劑?4.用化學(xué)方法區(qū)別下列藥物:苯巴比妥鈉、苯妥英鈉及硫噴妥鈉5.地西泮的化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系6.簡述吩噻嗪類藥物的結(jié)構(gòu)改造和構(gòu)效關(guān)系7.了解抗抑郁藥的分類及作用機(jī)制思考題:79中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)的血腦屏障第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

CentralNervousSystemdrugs中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)的血腦屏障第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥80中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物分類鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥抗精神失常藥抗抑郁藥鎮(zhèn)痛藥中樞興奮藥正常情況下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)處于興奮與抑制的平衡狀態(tài)。太興奮，需要抑制。根據(jù)需要抑制的程度，分為鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥、抗精神失常藥、鎮(zhèn)痛藥。太抑郁，需要興奮?？挂钟羲幒椭袠信d奮藥。按治療的疾病或藥物作用分中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物分類鎮(zhèn)靜催眠藥正常情況下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)處于81第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥目前，失眠發(fā)病率在日本為18~23%，在美國32~35%，在我國約為30%左右。失眠癥是當(dāng)今社會(huì)普遍存在的病痛之一，它可能是除疼痛以外的最常見的臨床癥狀。失眠的危害：失眠導(dǎo)致身體免疫力下降，對(duì)各類疾病的抵抗力減弱；失眠引起記憶力減退，頭疼，影響工作、學(xué)習(xí)和生活；失眠可導(dǎo)致自主神經(jīng)功能紊亂；經(jīng)常失眠可引起老年人癡呆癥；使人過早衰老，縮短壽命；兒童睡眠不足會(huì)影響身體的生長發(fā)育；等等。第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥目前，失眠發(fā)病率在日本為18~23%，82催眠鎮(zhèn)靜藥與劑量的關(guān)系苯巴比妥的用法小劑量鎮(zhèn)靜中等劑量催眠大劑量深度抑制（麻醉、抗驚厥）過量死亡（自殺）鎮(zhèn)靜藥使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)；催眠藥可引起類似正常的睡眠；二者并無本質(zhì)的區(qū)別。催眠鎮(zhèn)靜藥與劑量的關(guān)系苯巴比妥的用法小劑量中等劑量大劑量過量83結(jié)構(gòu)分類一、藥物的結(jié)構(gòu)類型與發(fā)展結(jié)構(gòu)分類一、藥物的結(jié)構(gòu)類型與發(fā)展841.巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥結(jié)構(gòu)特征：基本母核:環(huán)丙二酰脲R1,R,R2=H,X=O,巴比妥酸:無生物活性，無催眠作用5位取代基不同，構(gòu)成不同種類巴比妥類藥物巴比妥類藥物是巴比妥酸衍生物巴比妥酸巴比妥類巴比妥酸本身并無催眠作用，必須將5位碳上的兩個(gè)氫均被取代才具有活性。1.巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥結(jié)構(gòu)特征：巴比妥類藥物是巴比妥酸衍生85根據(jù)藥物在體內(nèi)作用時(shí)間分類超短時(shí)(1h內(nèi))巴比妥barbital海索巴比妥苯巴比妥phenobarbital中時(shí)(2-8h)司可巴比妥Secobarbital長時(shí)(4-12h)異戊巴比妥Amobarbital硫噴妥鈉Thiopental短時(shí)(1-4h)根據(jù)藥物在體內(nèi)作用時(shí)間分類超短時(shí)(1h內(nèi))巴比妥海索巴比妥苯86巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系巴比妥類藥物屬于結(jié)構(gòu)非特異性藥物，其作用強(qiáng)弱和快慢主要取決于藥物的理化性質(zhì)。藥物的酸性解離常數(shù)pKa越大，以分子形式存在的可能性越大，藥效也就越強(qiáng)。巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系巴比妥類藥物屬于結(jié)構(gòu)非特異性藥物，其作875位上的兩個(gè)取代基可以是烷基、烯基、炔基及鹵烴等，也可為環(huán)烯基或芳基，但取代基的碳原子總數(shù)為4-8之間脂水分配系數(shù)合適，具有催眠作用，大于8時(shí)作用較強(qiáng)可導(dǎo)致化合物具有抗驚厥作用或無效。5位上有芳基取代時(shí)（如苯巴比妥），還有抗癲癇作用。巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系5位上的兩個(gè)取代基可以是烷基、烯基、炔基及鹵烴等，也可為環(huán)烯885位上的取代基為烯基、環(huán)烯基時(shí)，在體內(nèi)易被氧化代謝，作用時(shí)間短；如取代基是較難被氧化的烷基或芳基時(shí)，維持作用時(shí)間較長。苯巴比妥：長時(shí)麻醉藥（4-12小時(shí)）司可巴比妥：短時(shí)麻醉藥（1-2小時(shí)）5位上的取代基為烯基、環(huán)烯基時(shí)，在體內(nèi)易被氧化代謝，作用時(shí)間89酰亞胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效快作用短，可作為鎮(zhèn)靜催眠藥如海索比妥，臨床上用作超短時(shí)催眠藥和靜脈麻醉藥；若兩個(gè)酰胺N上均引入烷基，則轉(zhuǎn)為抗驚厥作用。海索比妥酰亞胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效快作用短，可90羰基氧以硫代替，脂溶性增加，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的速度較快，起效快；同時(shí)也易于再分布到其他組織，持續(xù)作用時(shí)間短。如硫噴妥鈉，臨床上多用作靜脈麻醉藥。若為2,4-二硫或2,4,6-三硫代物，則作用降低或消失。羰基氧以硫代替，脂溶性增加，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的速度較快，起效91巴比妥類藥物的理化通性互變異構(gòu)性弱酸性不穩(wěn)定性（易水解）能與重金屬鹽形成有色或不溶性的配合物巴比妥類藥物一般為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，在空氣中較穩(wěn)定，遇酸、氧化劑、還原劑通常不會(huì)開環(huán)。加熱多能升華，不溶于水，易溶于乙醇及有機(jī)溶劑，含硫的巴比妥多有不適的臭味。巴比妥類藥物的理化通性互變異構(gòu)性巴比妥類藥物一般為白色結(jié)晶或92巴比妥類藥物的使用限制療效確實(shí)，生產(chǎn)簡便，歷史悠久停藥反跳成癮性肝酶誘導(dǎo)活性，耐藥性過量引起中毒，甚至死亡巴比妥類藥物的使用限制療效確實(shí)，生產(chǎn)簡便，歷史悠久93典型藥物:異戊巴比妥化學(xué)名:5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6(1H,3H,5H)嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：具有丙二內(nèi)酰脲母核，5位取代基為乙基和異戊基?；プ儺悩?gòu)性弱酸性不穩(wěn)定性（易水解）能與重金屬鹽形成有色或不溶性的配合物典型藥物:異戊巴比妥化學(xué)名:結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：具有丙二內(nèi)酰脲母核，594其水溶液與酸性藥物接觸或吸收空氣中CO2，析出沉淀其鈉鹽為異戊巴比妥鈉，增加了水溶性

注射用藥藥劑學(xué)可烯醇互變，具有弱酸性:pKa為7.9，能溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液內(nèi)酰胺內(nèi)酰亞胺其水溶液與酸性藥物接觸或吸收空氣中CO2，析出沉淀注射用藥藥95水解性酰脲結(jié)構(gòu)易水解其鈉鹽水溶液放置易水解而失去活性影響水解因素：溫度水解加快pH值水解加快2-異戊基丁酰脲注射液

粉針劑

藥劑學(xué)

現(xiàn)用現(xiàn)配2-異戊基丁酰脲現(xiàn)用現(xiàn)配96鑒別反應(yīng)藥物質(zhì)量分析1）與過量的硝酸銀試液作用生成白色不溶性銀鹽沉淀第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物課件972）與銅鹽作用能產(chǎn)生類似雙縮脲的紫色絡(luò)合化合物含硫的巴比妥類則顯綠色含硫的巴比妥類則顯綠色98代謝過程（藥物結(jié)構(gòu)變化極性增大腦內(nèi)濃度降低藥物失效）主要代謝部位：肝臟，通過腎臟消除代謝方式:5位取代基的氧化/環(huán)的水解成葡萄糖醛酸、硫酸酯結(jié)合物排出體外代謝過程成葡萄糖醛酸、硫酸酯結(jié)合物排出體外99用途：鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥；久用會(huì)產(chǎn)生依賴性；腎功能不全者慎用。合成：R1為異戊基，R2為乙基。第一、二步為活潑亞甲基上的C-烴基化反應(yīng)，若需在同一個(gè)C原子上引入兩個(gè)不同的烴基，原則上是先引入體積大的基團(tuán)，再引入體積小的基團(tuán)。第三步為胺的?；磻?yīng)，即酯與胺縮合脫去乙醇，關(guān)環(huán)。丙二酸二乙酯用途：鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥；久用會(huì)產(chǎn)生依賴性；腎功能不全者慎用1002.苯并二氮雜卓類藥物1950’年代以來發(fā)展起來的，具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、中樞性肌肉松弛、抗驚厥等作用。因其成癮性小，安全范圍大，已逐漸取代了巴比妥類藥物，成為鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的首選藥物。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：具有由一個(gè)苯環(huán)和一個(gè)七元亞胺環(huán)并合而成的苯并二氮卓母核。2.苯并二氮雜卓類藥物1950’年代以來發(fā)展起來的，具有鎮(zhèn)101本類藥物均為苯并二氮雜卓的衍生物，其結(jié)構(gòu)通式如下：氯氮卓（又名利眠寧）是本類中第一個(gè)用于臨床的藥物（60年），副作用小。氮氧化脒基不是活性必須結(jié)構(gòu)。本類藥物均為苯并二氮雜卓的衍生物，其結(jié)構(gòu)通式如下：氯氮卓（又102經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究，得到地西泮（又名安定）等一系列同型藥物地西泮：7-氯-1,3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮氯氮卓氯氮卓的1位引入甲基，2位引入羰基，4位去掉氧，得到地西泮經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究，得到地西泮（又名安定）等一系列同型藥物地西泮103奧沙西泮去甲羥安定，舒定是地西泮的1位去甲基及3位羥基化的代謝產(chǎn)物。很好的催眠、鎮(zhèn)靜活性C-3為手性中心，具旋光右旋體的作用>左旋體半衰期短，副作用小，減輕肝臟負(fù)擔(dān)。奧沙西泮去甲羥安定，舒定是地西泮的1位去甲基及3位羥基化的代104第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物課件105在1,2位上并合三氮唑環(huán)，可防止1,2位水解開環(huán)，增加代謝穩(wěn)定性及與受體親合力，作用增強(qiáng)在1,2位上并合三氮唑環(huán)，可防止1,2位水解開環(huán)，增加代謝106在1,2位上并合咪唑環(huán)，起效快，作用短，堿性較強(qiáng)咪達(dá)唑侖氯普唑侖在1,2位上并合咪唑環(huán)，起效快，作用短，堿性較強(qiáng)咪達(dá)唑侖107在4,5位上拼合四氫噁唑環(huán)，得生物前體藥物在4,5位上拼合四氫噁唑環(huán)，得生物前體藥物108以噻吩代替苯環(huán)，保留安定作用以噻吩代替苯環(huán)，保留安定作用109苯并二氮雜卓類藥物構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)環(huán)7位引入吸電子取代基，活性增強(qiáng)，順序?yàn)镹O2﹥CF3﹥Br﹥Cl在6、8或9位引入這些取代基則活性降低苯環(huán)被其他芳雜環(huán)如噻吩、吡啶等取代，仍有較好活性，其他芳雜環(huán)活性下降。苯并二氮雜卓類藥物構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)環(huán)110B環(huán)（七元亞胺內(nèi)酰氨環(huán)）＊是活性必需結(jié)構(gòu)＊1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、環(huán)丙甲基等給電子基團(tuán)，使活性增強(qiáng)。＊2位羰基氧以硫取代，或變?yōu)榧装坊?，活性下降地西泮：安定B環(huán)（七元亞胺內(nèi)酰氨環(huán)）地西泮：安定111＊3位引入羥基，活性稍下降，但毒性較?。ㄈ鐘W沙西泮）＊4,5位雙鍵飽和，活性下降＊5位苯環(huán)專屬性很高，代以其他基團(tuán)則活性降低＊1,2位或4,5位并合雜環(huán)可提高活性＊3位引入羥基，活性稍下降，但毒性較?。ㄈ鐘W沙西泮）112C環(huán)＊是活性必需結(jié)構(gòu)＊2′位引入吸電子基，活性增強(qiáng)Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H＊其他取代基無論引入到2’、3’或4’位，均使活性降低C環(huán)113理化通性空氣中穩(wěn)定，酸、堿中受熱水解理化通性空氣中穩(wěn)定，酸、堿中受熱水解114代表藥物地西泮化學(xué)名：7-氯-1,3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮為白色或類白色的結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦。在空氣中穩(wěn)定，在丙酮、氯仿、乙醇中易溶解，在水中幾乎不溶。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：具有1,4-苯并二氮雜卓母核，1位甲基，5位苯環(huán)，7位具有吸電子性的氯原子。代表藥物地西泮化學(xué)名：7-氯-1,3-二氫-1-甲基-5-苯115本品在酸或堿中加熱水解，生成2-苯甲?；?4-氯苯胺、乙醛酸和氨，前者含有游離的芳伯氨基，經(jīng)重氮化后與β-萘酚偶合生成橙色的偶氮化合物。此反應(yīng)用于鑒別。本品在酸或堿中加熱水解，生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺、乙醛酸116合成1.N甲基化反應(yīng)，形成季銨鹽；2.還原反應(yīng)，肟結(jié)構(gòu)開環(huán)后烯醇互變成酮式結(jié)構(gòu)；3.N?；磻?yīng)；4.與烏洛托品縮合成環(huán)。（烏洛托品是甲醛與NH3的縮合物，反應(yīng)時(shí)釋放出NH3，與羰基縮合成環(huán)。在該反應(yīng)條件下烏洛托品可引起皮炎濕疹，并漫及全身產(chǎn)生奇癢感。）合成1.N甲基化反應(yīng)，形成季銨鹽；2.還原反應(yīng)，肟結(jié)構(gòu)開117代謝N1去甲基，C3羥基化，即得到代謝產(chǎn)物，仍有活性為奧沙西泮?？诜螅谒嵝晕敢褐?，5位水解開環(huán)；進(jìn)入堿性腸道內(nèi)又閉環(huán)成原藥，所以4，5位的開環(huán)不影響口服生物利用度。用途：與中樞苯并二氮雜卓受體結(jié)合，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、安定、催眠、肌松和抗驚厥等作用，可用于神經(jīng)官能癥的治療。代謝用途：與中樞苯并二氮雜卓受體結(jié)合，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、安定、催眠、1183、唑吡坦及其類似物（20世紀(jì)90年代以后出現(xiàn)）唑吡坦Zolpidem第一個(gè)上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥選擇性地與苯二氮卓ω1受體亞型結(jié)合，與ω2、ω3受體亞型親和力很差具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜、催眠作用對(duì)呼吸系統(tǒng)無抑制作用抗驚厥和肌肉松弛作用較弱在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性3、唑吡坦及其類似物（20世紀(jì)90年代以后出現(xiàn)）唑吡坦Z119代表藥物：酒石酸唑吡坦化學(xué)名：2-(4-甲基苯基)-N,N,6-三甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺酒石酸鹽結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：具有咪唑并吡啶母核是苯并二氮雜卓ω1受體的完全激動(dòng)劑，催眠作用強(qiáng)，少抗焦慮、肌松和抗驚厥作用；使用劑量小，作用時(shí)間短；極少產(chǎn)生耐受性和成癮性。在歐美國家廣泛使用。固體狀態(tài)對(duì)光和熱均穩(wěn)定水溶液在pH1.5-7.4穩(wěn)定口服吸收快在肝臟代謝代謝以氧化為主代表藥物：酒石酸唑吡坦化學(xué)名：2-(4-甲基苯基)-N,N,120癲癇是由于大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高，產(chǎn)生陣發(fā)性放電，并向周圍擴(kuò)散而出現(xiàn)的慢性、反復(fù)性和突發(fā)性大腦功能性失調(diào)綜合征。癲癇發(fā)作時(shí)腦電波閃電活動(dòng)第二節(jié)抗癲癇藥物癥狀：不同程度的運(yùn)動(dòng)、感覺、意識(shí)、行為和自主神經(jīng)障礙、癲癇是由于大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高，產(chǎn)生陣發(fā)性放電，并向121大發(fā)作(全身-陣攣性發(fā)作)小發(fā)作(失神發(fā)作)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作局部性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)癲癇病有三大特點(diǎn)：具有突發(fā)性，暫時(shí)性和反復(fù)發(fā)作性。

癲癇發(fā)作全世界約5000萬患者藥品市值50億美元即使應(yīng)用藥物，仍有25~30%的患者難于控制抗癲癇藥物主要是預(yù)防和控制發(fā)作，治療劑量應(yīng)不產(chǎn)生催眠或其它中樞毒性。大發(fā)作(全身-陣攣性發(fā)作)癲癇病有三大特點(diǎn)：具有突發(fā)性，暫時(shí)122理想的抗癲癇藥對(duì)各種類型的癲癇發(fā)作都高度有效。用藥后起效快，持效長，不復(fù)發(fā)。在治療劑量下可以完全控制癲癇的發(fā)作。不產(chǎn)生鎮(zhèn)靜或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用。

抗癲癇藥的作用：用于防止和控制癲癇的發(fā)作按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：環(huán)內(nèi)酰脲類二苯并氮雜卓類其它類理想的抗癲癇藥抗癲癇藥的作用：用于防止和控制癲癇的發(fā)作按化學(xué)123一、環(huán)內(nèi)酰脲結(jié)構(gòu)的抗癲癇藥物巴比妥類藥物也可歸于此范圍。其中苯巴比妥除具有鎮(zhèn)靜催眠作用外，還具有抗驚厥作用。在此基礎(chǔ)上開始了抗癲癇藥物的研究。發(fā)現(xiàn)具有下述結(jié)構(gòu)通式的化合物一般都有抗癲癇作用。一、環(huán)內(nèi)酰脲結(jié)構(gòu)的抗癲癇藥物巴比妥類藥物也可歸于此范圍。其中124苯妥因（鈉）大倫丁鈉：5,5-二苯基乙內(nèi)酰脲鈉白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦，微有吸濕性，溶于水和乙醇，幾乎不溶于乙醚和氯仿。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：具有乙內(nèi)酰脲母核，5位為雙苯環(huán)取代。游離體苯妥英可烯醇互變，顯弱酸性，其鈉鹽苯妥英鈉顯堿性，露置于空氣中會(huì)吸收二氧化碳析出苯妥英，呈現(xiàn)渾濁。（應(yīng)密閉保存，水溶液應(yīng)在使用時(shí)新鮮配制。）堿性條件下受熱能開環(huán)水解釋放出氨氣。乙內(nèi)酰脲類苯妥因（鈉）大倫丁鈉：5,5-二苯基乙內(nèi)酰脲鈉白色結(jié)晶性粉末125鑒別方法：苯妥英鈉水溶液與硝酸銀或二氯化汞試液反應(yīng)均生成白色沉淀，但不溶于氨試液中（依此與巴比妥類藥物相區(qū)別）。苯妥英鈉與吡啶硫酸銅試液顯藍(lán)色。1938年上市臨床上主要用于治療癲癇大發(fā)作，精神運(yùn)動(dòng)型發(fā)作催眠作用微弱抗外周神經(jīng)痛，抗心律失常生效慢，用于維持和預(yù)防發(fā)作消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、造血系統(tǒng)毒性鑒別方法：1938年上市126噁唑烷酮類三甲雙酮甲乙雙酮1946年1949年曾廣泛用于治療失神性小發(fā)作，對(duì)大發(fā)作無效但對(duì)造血系統(tǒng)毒性大，現(xiàn)已少用噁唑烷酮類三甲雙酮甲乙雙酮127丁二酰亞胺類苯琥胺甲琥胺1953年1957年乙琥胺1960年小發(fā)作首選毒性小丁二酰亞胺類苯琥胺128卡馬西平又名酰胺咪嗪、卡巴咪嗪二、二苯并氮雜卓結(jié)構(gòu)的抗癲癇藥物：穩(wěn)定性在干燥狀態(tài)及室溫下較穩(wěn)定片劑在潮濕環(huán)境中保存時(shí)，藥效降至原來的1/3，可能是由于生成二水合物使片劑硬化，導(dǎo)致溶解和吸收差所致光照長時(shí)間光照后，固體表面由白色變橙色化學(xué)名:5H-二苯并[b,f]氮雜卓-5-甲酰胺5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide結(jié)構(gòu)特點(diǎn):酰胺結(jié)構(gòu)、脲結(jié)構(gòu),共軛體系卡馬西平又名酰胺咪嗪、卡巴咪嗪二、二苯并氮雜卓結(jié)構(gòu)的抗癲癇藥129代謝特點(diǎn)水溶性差、口服吸收較慢且不規(guī)律在肝臟中代謝能誘導(dǎo)肝藥酶的產(chǎn)生臨床上用于治療癲癇大發(fā)作和中和性局灶性發(fā)作λmax(EtOH)=235，285nm用于定性定量分析代謝特點(diǎn)水溶性差、口服吸收較慢且不規(guī)律臨床上用于治療癲癇大發(fā)130鹵加比易水解，pH6~7時(shí)最穩(wěn)定對(duì)癲癇、痙攣狀態(tài)和運(yùn)動(dòng)失調(diào)均有良好的治療作用在體內(nèi)代謝成γ-氨基丁酰胺載體活性部分三、其他結(jié)構(gòu)的抗癲癇藥物鹵加比易水解，pH6~7時(shí)最穩(wěn)定對(duì)癲癇、痙攣狀態(tài)和運(yùn)動(dòng)失調(diào)131精神失常是由多種原因引起的精神活動(dòng)障礙的一類疾病。主要有精神分裂癥、躁狂癥、抑郁癥、焦慮癥等。第三節(jié)抗精神失常藥病因：精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)多巴胺過多有關(guān)。抑郁癥可能與患者腦內(nèi)去甲腎上腺素和5-羥色胺濃度降低有關(guān)。精神失常是由多種原因引起的精神活動(dòng)障礙的一類疾病。主要有精神132藥物特點(diǎn)具有不同程度的鎮(zhèn)靜作用抗精神病作用是藥物的選擇性對(duì)抗和治療，而不是通過鎮(zhèn)靜作用長期應(yīng)用一般不產(chǎn)生成癮性抗精神失常藥按其主要適應(yīng)癥可分為抗精神病藥抗躁狂藥抗焦慮藥抗抑郁藥三環(huán)類：吩噻嗪類噻噸類二苯并氮雜卓類抗精神病藥：三環(huán)類丁酰苯類藥物特點(diǎn)具有不同程度的鎮(zhèn)靜作用抗精神失常藥按其主要適應(yīng)癥可133吩噻嗪類藥物是一類重要的三環(huán)類抗精神病藥，最早用于臨床的是異丙嗪，用于抗過敏和鎮(zhèn)靜。是第一代抗精神病藥。氯丙嗪是在異丙嗪結(jié)構(gòu)中加入氯原子，增加了脂溶性，更易于透過血腦屏障，具有很強(qiáng)的抗精神失常作用。一、藥物的類型及發(fā)展1.三環(huán)類異丙嗪,R1=N(CH3)2,R2=Cl氯丙嗪

吩噻嗪類藥物是一類重要的三環(huán)類抗精神病藥，最早用于臨床的是異134構(gòu)效關(guān)系：吩噻嗪類藥物的基本結(jié)構(gòu)是2、10-取代的吩噻嗪衍生物。吩噻嗪本身無抗精神病作用，主要由兩個(gè)側(cè)鏈發(fā)揮作用。此類藥物的基本結(jié)構(gòu)為吩噻嗪母核，也可看成是二苯并噻嗪或2,10位取代的硫氮雜蒽。構(gòu)效關(guān)系：吩噻嗪類藥物的基本結(jié)構(gòu)是2、10-取代的吩噻嗪衍生135①吩噻嗪環(huán)上取代2位取代增強(qiáng)活性，1,3,4位取代活性降低2位取代基的作用強(qiáng)度與其吸電子性能成正比，順序CF3>Cl>COCH3>H>OH2位含硫取代基主要用于止吐①吩噻嗪環(huán)上取代136②烷基側(cè)鏈的改變母核與側(cè)鏈氨基之間相隔3個(gè)碳原子是基本結(jié)構(gòu)特征,任何碳鏈的延長或縮短都將導(dǎo)致作用減弱或消失側(cè)鏈末端的堿性基團(tuán)常為叔胺，可為直鏈的二甲胺基，也可為環(huán)狀的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪側(cè)鏈的作用較強(qiáng)②烷基側(cè)鏈的改變側(cè)鏈末端的堿性基團(tuán)常為叔胺，可為直鏈的二137第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物課件138第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物課件139①取代基的改變：與異丙嗪相比，2位用乙酰基或三氟甲基取代，10位用以哌嗪衍生物取代，都可得到抗精神失常作用更強(qiáng)的藥物。若將側(cè)鏈有羥乙基哌嗪的藥物與長鏈脂肪酸成酯，則稱為長效藥物。如氟奮乃靜的庚酸酯和癸酸酯可每隔2-3周注射一次，而哌普嗪棕櫚酸酯則可一個(gè)月注射一次。結(jié)構(gòu)改造但氯丙嗪的毒性和副作用也較大，因此需進(jìn)行更進(jìn)一步的改造。①取代基的改變：若將側(cè)鏈有羥乙基哌嗪的藥物與長鏈脂肪酸成酯，140抗抑郁療效好，毒性較小，廣泛用于臨床。X=ClR=N(CH3)2氯普噻噸（泰爾登）

②吩噻嗪母核的改變，產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)類型母核硫原子可用-O-,-CH2-,-CH=CH-,-CH2CH2-等取代母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻噸類抗抑郁療效好，毒性較小，廣泛用于臨床。X=Cl氯普噻噸（泰爾141R=珠氯噻醇X=Cl其順式異構(gòu)體的活性比氯異丙嗪強(qiáng)10倍，適用于老年癡呆所致的不安和精神錯(cuò)亂。急慢性精神分裂癥等。R=珠氯噻醇X=Cl其順式異構(gòu)體的活性比氯異丙嗪強(qiáng)10倍，適142以電子等排體-CH2-CH2-置換吩噻嗪母核中的硫原子構(gòu)成的一類衍生物，即二苯并氮雜卓類。R=H，丙咪嗪，抗抑郁作用較好，但顯效較慢，副作用較多。R=Cl，氯米帕明，用于抗抑郁癥好，顯效快，副作用小。以電子等排體-CH2-CH2-置換吩噻嗪母核中的硫原子構(gòu)成的143二苯并環(huán)庚二烯類，以碳原子代替二苯并氮雜卓母核中的氮原子，并通過雙鍵與側(cè)鏈相連的一類衍生物。R=H，阿米替林，適用于各種類型的抑郁癥，療效優(yōu)于丙咪嗪。二苯并環(huán)庚二烯類，以碳原子代替二苯并氮雜卓母核中的氮原子，并144氟哌啶醇4-(4-氟苯基-4-羥基哌啶基)-4’-氟丁酰苯臨床用于治療各