川崎病的治療進展

Advancesoftherapy

forKawasakidisease上海市兒童醫(yī)院心內(nèi)科黃敏當前1頁，總共108頁。病因未明的系統(tǒng)性血管炎未經(jīng)治療的1/4患兒并發(fā)冠狀動脈病變（CAA）是最常見的兒童獲得性心臟病病因之一

TomisakuKawasaki

Arerugi

1967當前2頁，總共108頁。當前3頁，總共108頁。當前4頁，總共108頁。日本川崎病流行病學特征

年份發(fā)病人數(shù)死亡例數(shù)死亡率～19747,4131071.443%1975～198455,9861980.354%1985～199459,907830.139%1995～200476.901390.051%

小兒科診療69(7)967-973,2006當前5頁，總共108頁。上海地區(qū)川崎病流行病學特征1998.1.1-2002.12.31768例好發(fā)季節(jié)：4-6月份發(fā)病率：萬(亞太地區(qū)

32.5/10萬)

發(fā)病年齡：1月-18.8歲（中位數(shù)1.8歲）男女比例：1.83：1病死率：0.26%(動脈瘤破裂、心力衰竭）再發(fā)率：1.82%(日本:3%)JournalofEpidemiology,2006,16(1):9-14當前6頁，總共108頁。上海地區(qū)2003～2008年新一輪KD流行病學調(diào)查，其發(fā)生率較前仍略有升高CAL發(fā)生率也無明顯改變研究表明KD可能是成年后缺血性心臟病的高危因素之一不同IVIG治療方案對川崎病冠狀動脈病變影響的多中心回顧性研究.臨床兒科雜志,2010,28(7):624-627.當前7頁，總共108頁。上海地區(qū)川崎病流行病學特征JournalofEpidemiology,2006,16(1):9-14心血管損害發(fā)生率：25.4%冠狀動脈擴張：68%冠狀動脈瘤：10%

瓣膜返流：9%心包積液：7%

心力衰竭：1%當前8頁，總共108頁。心血管癥狀心臟聽診:心雜音，奔馬律，心音低鈍心電圖的變化:P-R.Q-T延長，異常Q波，低電壓，ST-T改變，心律不齊胸部X線:心影增大超聲心動圖:心包積液，冠狀動脈瘤,末梢動脈瘤（腋窩等）冠狀動脈輝度亢進心外膜炎當前9頁，總共108頁。冠狀動脈瘤

冠狀動脈前降支容易出現(xiàn)瘤樣擴張，由于血栓性閉塞，導(dǎo)致心肌梗塞可發(fā)生猝死當前10頁，總共108頁。冠狀動脈瘤樣擴張當前11頁，總共108頁。冠狀動脈梗塞

從動脈瘤內(nèi)的血栓形成到心肌梗塞最容易發(fā)生的3個月危險期，給予抗血栓療法并進行嚴密觀察，對已出現(xiàn)缺血性心臟病改變者可采用PTCA或外科搭橋手術(shù)治療當前12頁，總共108頁。冠狀動脈狹窄當前13頁，總共108頁。冠狀動脈病変預(yù)后４mm以下的小型冠狀動脈瘤在１年以內(nèi)大部分消失４-６mm者70％１-２年內(nèi)恢復(fù)正常８mm以上大型冠狀動脈瘤約半數(shù)可能演變?yōu)楠M窄性病変（血管內(nèi)膜增厚、血栓形成）當前14頁，總共108頁。不完全川崎病的診斷

不完全川崎病（incompleteKD）

診斷標準6項只符合4項或3項以下,但在病程中經(jīng)超聲心動圖或心血管造影證實有冠狀動脈瘤者(多見于<6個月的嬰兒或>8歲的年長兒),屬重癥診斷標準中只有4項符合,但超聲心動圖檢查可見冠狀動脈壁輝度增強，應(yīng)除外其他感染性疾病

當前15頁，總共108頁。不完全KD特點

發(fā)病率19.4％好發(fā)于小嬰兒，其臨床癥狀更為隱蔽冠狀動脈病變率較年長兒更高美國診斷標準對不明原因發(fā)熱≥5天小嬰兒并伴有臨床表現(xiàn)中符合一項者，應(yīng)常規(guī)做2－DE檢查，若合并有冠狀動脈病變者即可明確診斷臨床癥狀及病程變化表現(xiàn)為不典型（atypical）的病例，但不診斷為不典型川崎病當前16頁，總共108頁。不完全KD特點發(fā)熱及恢復(fù)期肢端膜狀脫屑多見頸部淋巴結(jié)腫脹少見肛周潮紅（或伴脫皮）和指（趾）端脫皮對診斷KD具有特征性意義

當前17頁，總共108頁。不完全KD癥狀頻度頸部淋巴結(jié)腫脹（35％），典型KD病例出現(xiàn)頻度為65％發(fā)熱75％、皮疹50%、口唇變化65％、四肢末端改變70%、結(jié)膜變化75％，四肢末端變化的輕癥患者常常根據(jù)粘膜與皮膚交界處的特異性脫皮作為診斷川崎病的重要依據(jù)幾經(jīng)轉(zhuǎn)院忽視特異性肢端脫皮表現(xiàn)而延誤診斷當前18頁，總共108頁。日本學者古ぃ報告多例猝死病例在尸檢時發(fā)現(xiàn)冠狀動脈瘤內(nèi)的血栓性栓塞及冠狀動脈瘤破裂而診斷為不完全KD也有病例表現(xiàn)心功能不全為主要癥狀，可根據(jù)病史中患兒有發(fā)熱皮疹等既往史，也可診斷為不完全KD合并其他表現(xiàn)如面神經(jīng)麻痹、急腹癥；下肢不完全麻痹等癥狀

個別病例在診療過程中誤診為類風濕性關(guān)節(jié)炎

當前19頁，總共108頁。病例一（無發(fā)熱合并巨大動脈瘤）患兒男五個月主訴為咳嗽、流涕，無發(fā)熱發(fā)病初有口唇潮紅和結(jié)膜充血癥狀。在出現(xiàn)口唇潮紅后14天因疑似川崎病行超聲心動圖檢查發(fā)現(xiàn)雙側(cè)冠狀動脈瘤5～6mm，3天后出現(xiàn)肢端脫屑，血WBC21000*109/L,血沉21mm/h,經(jīng)心血管造影證實為左側(cè)冠狀動脈瘤8mm右側(cè)6.5mm當前20頁，總共108頁。病例二（發(fā)熱一天伴雙側(cè)中等度冠狀動脈瘤）患兒男，八個月發(fā)病第一天，體溫37.8度，輕度結(jié)膜充血、口唇發(fā)紅、楊梅舌、BCG接種處輕度發(fā)紅，疑似川崎病于次日熱退病程第13天WBC:8800*109/LPLT:640*109/LCRP1.1，ESR93mm/h經(jīng)超聲心動圖檢查發(fā)現(xiàn)左冠狀動脈瘤6mm，右側(cè)7mm隨訪11年，冠狀動脈瘤無回縮當前21頁，總共108頁。不完全KD的診斷步驟

根據(jù)川崎病主要癥狀為線索，詳細詢問病史，確定相關(guān)癥狀的有無十分重要BCG接種部位的變化具有較高的判斷價值，接種后3個月至3年內(nèi)的病例常常出現(xiàn)相應(yīng)變化發(fā)熱伴其他1～3個主要癥狀及BCG接種部位變化時，需考慮川崎病高度可能對不明原因發(fā)熱的患者在鑒別診斷中常常需考慮川崎病，特別是不完全KD的診斷當前22頁，總共108頁。實驗室檢查

冠狀動脈瘤的出現(xiàn)尤其是遠端冠狀動脈瘤的發(fā)生要特別注意血高密度脂蛋白HDL降低（需與恢復(fù)期比較）腦鈉肽BNP（BrainNatriureticPeptide）的變化,在發(fā)病初期可表現(xiàn)BNP明顯增高尿液檢查無菌性膿尿以外，最近尿中LDH異常（急性期活性增高）也有特異性病例報告除了血液、尿液檢查和心臟、膽囊超聲檢查外，虹膜睫狀體炎的診斷也可作為川崎病的判斷依據(jù)之一

當前23頁，總共108頁。IVIG不反應(yīng)的預(yù)測因素

日本學者Kobayashi應(yīng)用統(tǒng)計學多元回歸分析方法，初步建立了預(yù)測IVIG不反應(yīng)和并發(fā)冠脈損害的高危評分指標：Na〈133mmol/L（2分）AST〉100IU/L（2分）IVIG初始治療時間〈4天（2分）血中性粒細胞分類〉80%（2分）CRP〉100mg/L（1分）年齡〈1歲（1分）血小板計數(shù)≤300×109/L（1分）總積分為11分，評估積分大于7分以上者，則判斷為IVIG不反應(yīng)和KD并發(fā)冠脈損害的高危人群當前24頁，總共108頁。日本群馬大學近期一項多中心研究結(jié)果顯示：Kobayashi評分方法的敏感度86%，特異度67%總積分值越高，IVIG不反應(yīng)和KD并發(fā)冠脈損害的發(fā)生率也隨之增高小林撤，井上佳，森川昭廣グロブリン不應(yīng)例のとステロイド治療小兒科診療69：999-1003，2006當前25頁，總共108頁。當前26頁，總共108頁。當前27頁，總共108頁。川崎病標準治療

(KD)大劑量免疫球蛋白（IVIG）+阿司匹林IVIG無反應(yīng)者占15～20%伴發(fā)

CAA≈IVIG無反應(yīng)者波尼松龍

(PSL)治療KD=禁忌癥

激素治療KD歷史目前使用

RCT

數(shù)據(jù)評估激素治療嚴重KD患者的有效性

當前28頁，總共108頁。1960s～70s

-KD的發(fā)現(xiàn)-KD=感染引起的血管炎?已經(jīng)嘗試各種治療策略…激素

阿司匹林氟比洛芬抗微生物試劑等…當前29頁，總共108頁。首次報道比較冠狀動脈病變

-KatoH,

etal.

Pediatrics

1979-資料來自群馬大學4個附屬醫(yī)院波尼松龍

vs

阿司匹林:P=0.00012（χ

方檢驗）

波尼松龍增加了CAL發(fā)病率推薦使用阿司匹林

實驗設(shè)計:回顧性研究主要選擇偏移

(僅僅在群馬大學給予PSL)錯誤的統(tǒng)計分析

(進行多變量分析)波尼松龍

+阿司匹林治療

=無CAL的病人11/172/70/74/365/2564.7%28.6%0%11.0%20.0%波尼松龍波尼松龍

+華法令波尼松龍

+阿司匹林阿司匹林僅僅用抗生素

IncidenceofCAAEffectoftreatmentoncoronaryarteryinvolvement.Pediatrics63:175-179,1979當前30頁，總共108頁。1980s～90s

-開始IVIG治療

-日本

（FurushoLancet1984)和美國

(NewburgerNEJM1986）

報道了IVIG治療的有效性阿司匹林治療→IVIG+阿司匹林治療

Nelson

兒科學中激素治療KD是禁忌的High-doseintravenousgammagloubulinforKawasakidisease.Lancet2:1055-1058,1984當前31頁，總共108頁。皮質(zhì)激素在川崎病治療中的

應(yīng)用背景

皮質(zhì)激素具有高效抗炎的作用已廣泛應(yīng)用于各類血管炎癥候群國外有報告認為激素促進冠狀動脈擴張，凝血功能亢進而導(dǎo)致血栓形成，增加了心肌梗塞的風險近年來隨著對丙球治療無效者的追加治療和初期治療的激素應(yīng)用，認為激素具有縮短熱程、抑制冠狀動脈病變的發(fā)生，早期控制炎癥因子反應(yīng)當前32頁，總共108頁。僅僅阿司匹林

(n=42)阿司匹林+PSL(n=170)

阿司匹林+IVIG(n=25)阿司匹林+PSL+IVIG

(n=62)激素治療有效性的回顧性研究

-Shinoharaetal.JPediatr1999-預(yù)期值(β)比值比95%可信區(qū)間Harada’s評分0.381.350.99-1.86

診斷時發(fā)病天數(shù)-0.040.980.77-1.23PSL-0.390.390.17-0.92IVIG-0.360.480.20-1.19日本群馬兒童醫(yī)療中心18年的經(jīng)驗多變量邏輯回歸分析

當前33頁，總共108頁。研究設(shè)計:隨機對比臨床實驗樣本大小:374KD患者(到一月時CAL15%→4%)治療:IVIG1g/kg×2天

+阿司匹林30mg/kg

vs.

IVIG治療

+PSL2mg/kg/day連用數(shù)周主要終點:一月后CAA的發(fā)生率次要終點:治療失敗的發(fā)生率

參與后發(fā)熱持續(xù)天數(shù)CRP恢復(fù)正常所需天數(shù)RCT評估

IVIG+PSL有效性

-Inoue,Kobayashi,etal.JPediatr2006-當前34頁，總共108頁。隨機比對臨床試驗

評估

IVIG+PSL有效性

-Inoue,Kobayashi,etal.JPediatr2006-

主要和次要終點

IVIG(n=88)IVIG+PSL(n=90)P值CAAuntil1mo,no.(%)10(11.4)2(2.2)0.017CAAat1mo,no.(%)3(3.4)0(0.0)0.119巨大動脈瘤,人數(shù).(%)0(0.0)0(0.0)-需要額外的治療

對起始治療無反應(yīng),人數(shù).(%)16(18.2)5(5.6)0.010

復(fù)發(fā),人數(shù).(%)2(2.2)4(4.4)0.682發(fā)熱持續(xù)天數(shù)1.5±1.00.6±0.5<0.001CRP恢復(fù)正常所需天數(shù)11.2±6.68.4±3.70.001Mann-WhitneyU檢驗或Fisher

確切概率檢驗

(平均值±標準差)當前35頁，總共108頁。沒有進行盲法試驗IVIG:1g/kg×2天較低的入選標準:合格的KD患者占31%沒有達到預(yù)期的KD患者人數(shù)

(大約有預(yù)期人數(shù)的一半)住院天數(shù):IVIG<IVIG+PSL(中位數(shù)有兩天的差異)

RCT的局限性所有的KD患者都需要PSL

治療嗎?當前36頁，總共108頁。主要治療的分層KD治療的目標

阻止

CAA形成伴

CAL

的患者

≈

IVIG無反應(yīng)者

診斷中對IVIG無反應(yīng)的預(yù)測

高危→開始時更大強度的治療

?

低?！鷺藴蔍VIG治療

?我們試圖建立一種新的預(yù)測IVIG無反應(yīng)的模式當前37頁，總共108頁。PredictionofIVIGnon-responder

Kobayashietal.Circulation2006

方法數(shù)據(jù)庫的建立

(n=546)

從

2000年9月到

2004年8月

回顧性的建立了預(yù)測模型數(shù)據(jù)庫的驗證

(n=204)

從

2004年9月到

2006年1月

前瞻性的檢測預(yù)測的準確性多因素回歸分析模型簡單評分的近似logistic模型當前38頁，總共108頁。PredictionofIVIGnon-responder

Kobayashietal.Circulation2006

單變量分析

IVIG有反應(yīng)著IVIG無反應(yīng)者P

值

白細胞計數(shù)

(X103/mm3)14.6±4.715.2±5.70.30%中心粒細胞67.1±14.277.0±10.6<0.001血細胞比容

(%)33.7±2.833.6±2.80.88

血小板計數(shù)

(X104/mm3)36.3±20.031.6±9.00.02

總膽紅素

(mg/dL)07±0..71.4±1.2<0.001AST(IU/L)78±132209±277<0.001ALT(IU/L)70±112117±183<0.001血鈉

(mmol/L)134.9±2.7132.9±2.1<0.001血鉀

(mmol/L)4.3±0.44.3±0.40.30血氯

(mmol/L)99.1±3.497.8±3.3<0.001總蛋白

(g/dL)6.6±0.66.4±0.60.001白蛋白

(g/dL)4.0±0.43.9±0.40.005CRP(mg/dL)8.5±5.110.7±5.7<0.001當前39頁，總共108頁。PredictionofIVIGnon-responder

Kobayashietal.Circulation2006

多元統(tǒng)計分析

LogisticCoefficient標準誤差比值比95%CIlowerupper血鈉

(mmol/L)-0.2910.0630.7470.6600.846AST(IU/L)0.0020.0011.0021.0011.004

起始治療時發(fā)熱天數(shù)

-0.6030.1240.5470.4290.697%中心粒細胞0.0640.0161.0661.0341.100CRP(mg/dL)0.0660.0271.0681.0141.126

發(fā)病月齡-0.0260.0080.9740.9590.990血小板計數(shù)

(X104/mm3)-0.0390.0160.9620.9330.992對數(shù)=36.876–0.291×血鈉+0.0025×AST+0.064×中心粒細胞百分比

–0.603×開始治療時已發(fā)熱天數(shù)+0.066×CRP

–0.039×血小板計數(shù)

–0.026×發(fā)病月齡.

IVIG無反應(yīng)的可能性

(y)

y=exp(logit)/[1+exp(logit)].當前40頁，總共108頁。PredictionofIVIGnon-responder

Kobayashietal.Circulation2006

數(shù)據(jù)庫的預(yù)期值

數(shù)據(jù)庫的建立數(shù)據(jù)庫的驗證ROC曲線下面積0.840.90<數(shù)據(jù)庫的建立><數(shù)據(jù)庫的驗證>1-特異度敏感度1-特異度敏感性當前41頁，總共108頁。PredictionofIVIGnon-responder

Kobayashietal.Circulation2006

多變量的預(yù)測

(危險度評分)

Logistic系數(shù)標準差比值比95%可信區(qū)間

分值低高血鈉≤133mmol/L1.470.234.342.756.872

起始治療時已發(fā)熱天數(shù)≤41.310.253.702.296.002AST≥100IU/L1.270.253.572.215.772中性粒細胞≥80%1.210.273.341.995.622CRP≥10mg/dL0.810.242.251.393.631月齡≤12months0.790.282.201.263.831

血小板計數(shù)

≤30.0X104/mm30.720.232.061.313.251Kobayashital.Circulation2006當前42頁，總共108頁。PredictionofIVIGnon-responder

Kobayashietal.Circulation2006

兩種模式的預(yù)測值

Logistic模型危險度評分診斷線1-特異度敏感度

ROC曲線下面積Logistic模型

0.85危險度評分

0.86當前43頁，總共108頁。PredictionofIVIGnon-responder

Kobayashietal.Circulation2006

預(yù)測IVIG無反應(yīng)的新的模型

020406080100123456789100評分2.8%2.3%7.3%20.0%29.8%48.1%66.7%71.4%87.5%100%7.3%（％）IVIG無反應(yīng)血鈉≦133mmol/LAST≧100IU/L診斷時間≦4中性粒細胞%≧80%月齡≦12CRP≧10mg/dL血小板計數(shù)≦300,000/mm32222111嚴重KD患者

=5分或者更高

敏感度

78%,特異度

80%當前44頁，總共108頁。應(yīng)用本模型進行分層

-Kobayashietal

PediatrInfectDisJ

2009

-IVIG(n=273)IVIG+PSL(n=48)P

值需要額外治療

(%)51.720.8<0.001CALuntil1mo(%)18.16.30.04CALat1mo(%)8.44.20.402/51/31/2IVIG(n=598)IVIG+PSL(n=62)P

值需要額外治療

(%)9.58.11.00CALuntil1mo(%)2.300.38CALat1mo(%)0.801.00高?；颊?/p>

(危險度評分≧5)低?；颊?/p>

(危險度評分≦4)當前45頁，總共108頁。隨機病例對照研究評價免疫球單板和激素治療川崎病的有效性主要參與者：TohoUniversityOmoriMedicalCenterTsutomuSajiChiefofRAISEStudyOffice：GunmaUniversityTohruKobayashi衛(wèi)生部,勞動保障部，健康發(fā)展科學研究對全面研究醫(yī)療技術(shù)的實際應(yīng)用給予保障當前46頁，總共108頁。RAISE研究的綱要Ⅲ期多中心隨機對照研究適應(yīng)癥患者:嚴重的KD患者

(危險度評分≧5分)主要終點:在研究期間CAA的發(fā)生率(<5

歲→≧3mm,≧5歲→≧4mm)主要終點的盲法研究

超聲心動圖數(shù)據(jù)的中心分析

(PROBEmethod)目標樣本量:392位嚴重KD患者

(IVIG18%→IVIG+PSL8%,α=0.05,1-β=0.80,降到10%)間斷分析:200位患者參與

(Lan&DeMets)當前47頁，總共108頁。治療IV2mg/kg/day

每次口服

2mg/kg/day

1mg/kg/day

0.5mg/kg/day

CRP≦0.5mg/dL5days5days5daysIVIG

2g/kg阿司匹林

30mg/kg/day(熱退后,減量至

5mg/kg/day)法莫替丁

0.5mg/kg/dayIVIG

2g/kg阿司匹林

30mg/kg/day（熱退后,減量至

5mg/kg/day)<IVIG組><IVIG+PSL組>PSL當前48頁，總共108頁。間斷分析結(jié)果假設(shè)

在研究期間，IVIG+PSL治療和IVIG治療相比能改善冠狀動脈預(yù)后。

P值

<0.001巨大動脈瘤1位病人（IVIG

治療）2010年12月2號患者錄入完畢2011年4月2號RAISE

研究結(jié)束

當前49頁，總共108頁。對2014KD患者進行評估1766

被排除1436 危險度評分

<5219 改變?yōu)閰⑴c者111 不符合其他的

包含標準IVIG+PSL組245患者sIVIG組

243患者分析121位患者分析121位患者4被排除1取消

2

診斷時存在CAA

1誤診為

KD2被排除1診斷時存在CAA

1沒有接受IVIG治療

(入院后體溫立刻下降)當前50頁，總共108頁。

IVIG+PSLgroup(n=121)IVIGgroup(n=121)年齡

(跨度),

（月）31(12-50)30(13-47)男性比例

(%)5556參與前發(fā)熱天數(shù)4(4-5)4(3-5)中性粒細胞%

82.0(71.2-87.0)80.5(69.6-87.0)血紅蛋白

(%)33.7±3.034.0±2.9血小板計數(shù)

(*104/mm3)27.4(23.7-34.6)28.9(24.3-36.3)AST(IU/L)90(42-211)120(47-319)血鈉

(mmol/L)132(130-133)133(130-134)CRP(mg/dL)9.3(5.7-13.0)8.8(5.7-11.4)危險度評分

6(5-7)6(5-7)冠狀動脈內(nèi)徑Z

值

右冠狀動脈近段1.39(0.89-2.06)1.61(1.06-2.28)

左冠狀動脈主干1.57(1.20-1.97)1.70(1.30-2.13)

左前降支近段1.57(1.07-2.15)1.67(1.20-2.04)數(shù)據(jù)錄入前患者資料平均數(shù)±標準差,

中位數(shù)和四分位數(shù)間距或者百分比.當前51頁，總共108頁。冠狀動脈病變的比較

IVIG+PSL組(n=121)IVIG組(n=121)P值

研究期間CAA4/121(3)28/121(23)<0.001

在第4周時CAA

4/120(3)15/120(13)0.014

冠狀動脈內(nèi)徑Z值

右冠狀動脈近段第一周1.29(0.67-1.97)1.83(0.76-2.74)0.002第二周1.33(0.72-1.89)1.71(0.94-3.03)0.004

第四周1.23(0.64-2.04)1.62(0.81-2.53)0.008

左冠狀動脈主干第一周1.54(1.13-2.02)1.93(1.46-2.45)<0.001第二周1.56(1.15-1.95)1.95(1.57-2.48)<0.001

第四周1.57(1.24-1.90)1.89(1.48-2.47)<0.001

左前降支近段第一周1.51(1.04-2.17)1.90(1.27-2.43)0.009第二周1.44(1.03-2.02)1.87(1.24-2.77)0.001

第四周1.47(1.00-2.03)1.90(1.20-2.52)0.003中位數(shù)和四分位數(shù)間距或者百分比.當前52頁，總共108頁。臨床癥狀及是否需要額外治療

IVIG+PSL組(n=121)IVIG組(n=121)P值

需要額外治療的患者16/121(13%)48/121(40%)<0.001

首次治療無反應(yīng)患者6/121(5%)36/121(30%)<0.001復(fù)發(fā)患者13/121(11%)15/121(12%)0.84需要額外治療的患者總數(shù)3290<0.001當前53頁，總共108頁。參與后發(fā)熱天數(shù)

-Kaplan-Meiercurve-1.00.80.60.40.20Atenrollment2days4days6days8days10daysIVIG+PSL組IVIG組LogranktestP<0.001當前54頁，總共108頁。血清CRP水平LogCRP1001010.1參與

2Days1week2weeks4weeksP<0.001P<0.001P<0.001IVIG+PSL

組IVIG組當前55頁，總共108頁。嚴重副反應(yīng)冠狀動脈血栓IVIG組:1case高膽固醇血癥

(>400mg/dL)IVIG+PSL組:2cases

IVIG組:1case中性粒細胞減少

(<500/mm3)IVIG+PSL組:1case所有的副反應(yīng)都能自行消除當前56頁，總共108頁。RAISE研究結(jié)果總結(jié)IVIG+PSL作為嚴重KD患者的起始治療方案，能夠有效的阻止CAA的發(fā)生

(NNT5.0)，并降低額外治療的需要性(NNT3.7)IVIG+PSL引起發(fā)熱和炎性標記物的更快消散沒有發(fā)現(xiàn)不能恢復(fù)的嚴重副反應(yīng)KobayashiT,SajiT,OtaniT,etal.EfficacyofimmunoglobulinplusprednisoloneforpreventionofcoronaryarteryabnormalitiesinsevereKawasakidisease(RAISEstudy):arandomised,open-label,blinded-endpointstrial.Lancet,2012,28;379(9826):1613-1620.當前57頁，總共108頁。RAISE研究的局限性危險度評分較低的陽性預(yù)期值

在IVIG組，無反應(yīng)者=40%缺少危險度評分的客觀效度評價當前58頁，總共108頁。Sensitivity33%

Specificity87%危險度評分的客觀效度評價-Sleeperetal.JPediatr.2011-在北美，我們的危險度評分沒有表現(xiàn)出合理的敏感度需要確立不同區(qū)域的預(yù)期模型？當前59頁，總共108頁。RAISE研究的局限性危險度評分較低的陽性預(yù)期值

在IVIG組，無反應(yīng)者=40%缺少危險度評分的客觀效度評價

需要確立不同區(qū)域的預(yù)期模型？評估可能的副反應(yīng)和巨大動脈瘤發(fā)生率方面，統(tǒng)計學效度不夠

前瞻性隊列研究才能保證當前60頁，總共108頁。IVIG組

IVIG+PSL組IVIG+PSL

組4/121(3%)IVIG

組28/121(23%)P

值<0.001冠狀動脈內(nèi)徑最大值直方圖(mm)(mm)患者人數(shù)當前61頁，總共108頁。IVIG組

IVIG+PSL組IVIG+PSL

組0/121(1%)IVIG

組1/121(1%)P

值=1.00冠狀動脈內(nèi)徑最大值直方圖(mm)(mm)患者人數(shù)分割線≧8mmIVIG+PSL

組4/121(3%)IVIG

組28/121(23%)P

值<0.001當前62頁，總共108頁。RAISE研究成員當前63頁，總共108頁。IVIG不反應(yīng)者激素追加療法

川崎病診斷明確后給予IVIG治療后36小時,發(fā)熱不退(體溫＞38度)或退熱后2－7d再次出現(xiàn)發(fā)熱并伴有至少一項KD的主要臨床表現(xiàn)，則判斷為IVIG不反應(yīng)日本學者建議再次應(yīng)用IVIG治療1g/Kg后發(fā)熱仍不退時可采用甲基潑尼松龍2mg/Kg/d分三次靜脈注射至熱退、CRP及血象恢復(fù)正常后改為潑尼松龍2mg/Kg/d*5d,1mg/Kg/d*5d，0.5mg/Kg/d*5d后停藥當前64頁，總共108頁。IVIG不反應(yīng)者激素追加療法

激素治療可加重血液高凝狀態(tài),必要時給予阿斯匹林合用.對于已合并冠狀動脈瘤的患兒建議使用小劑量潑尼松龍靜脈或口服治療為宜由于IVIG治療不反應(yīng)者是合并冠狀動脈瘤的高危因素,應(yīng)作為川崎病重癥病例,高度重視其病程演變及隨訪

當前65頁，總共108頁。冠狀動脈病変預(yù)后４mm以下的小型冠狀動脈瘤在１年以內(nèi)大部分消失４－６mm者70％１-２年內(nèi)恢復(fù)正常８mm以上大型冠狀動脈瘤約半數(shù)可能演變?yōu)楠M窄性病変（血管內(nèi)膜增厚、血栓形成）當前66頁，總共108頁。上海地區(qū)川崎病隨訪方案（試行)當前67頁，總共108頁。川崎病冠狀動脈病變臨床處理建議當前68頁，總共108頁。冠狀動脈擴張性病變的診斷標準(1)小于5歲兒童冠狀動脈主干直徑>3mm，5歲及5歲以上兒童>4mm(2)冠狀動脈局部內(nèi)徑較鄰近處明顯擴大(≥15倍)(3)冠狀動脈內(nèi)徑z值≥2．0當前69頁，總共108頁。當前70頁，總共108頁。當前71頁，總共108頁。當前72頁，總共108頁。華法林0．05～0．12mg／(kg·d)，1次；3—7d起效；劑量調(diào)整期間每周測國際標準化比率，穩(wěn)定后每1～2個月測1次。不良反應(yīng)為出血注意事項：調(diào)整國際標準化比率至1．5～2．5；如有出血應(yīng)用VitKl中和降低華法林藥效的因素：巴比妥鹽、激素、利福平、波生坦及富含VitK的食物，如豆、菠菜、綠色蔬菜、綠藻和綠色飲料提高華法林藥效的因素：水合氯醛、非甾體類消炎藥、胺碘酮、他汀類、抗腫瘤、抗生素、抗真菌藥、波立維當前73頁，總共108頁。低分子肝素年齡<12個月：治療：3mg／(kg·d)，分2次；預(yù)防：1．5mg／(kg-d)，分2次。年齡>12個月：治療：2mg／(kg·d)，分2次；預(yù)防：1mg／(kg·d)，分2次。需皮下注射，2次／d，但起效快，用于住院患兒治療血栓形成，長期預(yù)防需停藥前3d加華法林口服。不良反應(yīng)為出血。注意事項：調(diào)整抗因子Xa水平至0．5～1．0U／ml。當前74頁，總共108頁。溶栓治療川崎病患兒發(fā)生急性冠狀動脈阻塞需行溶栓治療，建議在急性心肌梗死發(fā)生的12h內(nèi)盡早用藥，超過12h溶栓意義不大治療目的為使阻塞冠狀動脈再通、挽救梗死心肌、提高生存率，個例報道藥物溶栓的再通率為70％一80％，結(jié)合冠狀動脈內(nèi)溶栓再通率增加10％左右在這方面兒科經(jīng)驗有限，可嘗試溶栓，但需謹慎當前75頁，總共108頁。非藥物治療PCI技術(shù)包括：血管內(nèi)溶栓、冠狀動脈球囊成形術(shù)、冠狀動脈內(nèi)支架植入術(shù)和旋磨消融術(shù)PCI術(shù)后3～6個月需行冠狀動脈造影評估治療效果，且必須繼續(xù)抗血栓和抗血小板治療目前其術(shù)后再狹窄率、遠期效果的數(shù)據(jù)均有限當前76頁，總共108頁。PCI適應(yīng)證有明顯缺血癥狀、體征，或各種負荷試驗有缺血表現(xiàn)，或者雖無缺血表現(xiàn)，但冠狀動脈重度狹窄(>75％)，有進展成嚴重冠狀動脈缺血性疾病可能的患兒禁忌證：多發(fā)性冠狀動脈病變，或?qū)?cè)冠狀動脈有顯著狹窄或閉塞，或冠狀動脈開口部位病變，或冠狀動脈長段病變當前77頁，總共108頁。冠狀動脈移植手術(shù)(1)冠狀動脈造影發(fā)現(xiàn)：左冠狀動脈主干或多支冠狀動脈或左前降支遠段出現(xiàn)嚴重閉塞性病變；側(cè)支血管處于危險狀態(tài)(2)已經(jīng)發(fā)生過心肌梗死，而且有再發(fā)生的可能性，即使只是單獨右冠狀動脈系統(tǒng)病變亦需考慮手術(shù)；閉塞性冠狀動脈再通或有側(cè)支形成，一旦發(fā)現(xiàn)有嚴重心肌缺血，應(yīng)考慮手術(shù)(3)節(jié)段性左室收縮功能不良患兒可以施行CABG手術(shù)，但最好左室功能良好。嚴重、彌漫性左室收縮功能不良患兒需全面衡量、仔細決定，有的可能需要心臟移植當前78頁，總共108頁。川崎病冠狀動脈病變的隨訪當前79頁，總共108頁。當前80頁，總共108頁。川崎病隨訪方案(試行)１．無冠狀動脈瘤：發(fā)病1個月以內(nèi)的急性期超聲心動圖檢查未見冠狀動脈擴張性病變；僅冠狀動脈輝度增加無意義；急性期癥狀遷延超過2周以上者待急性期癥狀消失2周后做超聲心動圖檢查為依據(jù)．當前81頁，總共108頁。治療：急性期癥狀消失后阿斯匹林維持量（3-5mg/kg/d）應(yīng)用至3個月隨訪：分別于發(fā)病1個月、2個月、3個月、

6個月、1年及發(fā)病后5年內(nèi)每年各隨訪復(fù)查1次，檢查內(nèi)容包括心臟超聲、心電圖、血小板，必要時復(fù)查血沉運動限制：不必要當前82頁，總共108頁。2.一過性冠狀動脈擴張病變：

發(fā)病1個月內(nèi)曾出現(xiàn)過冠狀動脈擴張，1個月時已恢復(fù)正常者當前83頁，總共108頁。治療：與無冠狀動脈擴張者相同，阿斯匹林維持量應(yīng)用至3個月隨訪：分別于發(fā)病1個月、2個月、3個月、6個月、1年及發(fā)病后5年內(nèi)每年復(fù)查1次，檢查內(nèi)容包括心臟超聲、心電圖、血小板運動限制：不必要當前84頁，總共108頁。３．冠狀動脈輕度擴張：發(fā)病1個月內(nèi)冠狀動脈內(nèi)徑在4mm以下的局限性擴張；5歲以上的年長兒小于周邊冠狀動脈內(nèi)徑的1.5倍當前85頁，總共108頁。治療：建議應(yīng)用阿斯匹林維持量治療直至冠狀動脈病變恢復(fù)正常后3個月隨訪：急性期適時進行超聲心動圖檢查，發(fā)病1個月、2個月、3個月、6個月、1年及發(fā)病后5年內(nèi)每年各復(fù)查1次心臟超聲、心電圖。必要時可在發(fā)病1年內(nèi)進行選擇性冠狀動脈造影運動限制：隨訪期內(nèi)適當限制強體力活動當前86頁，總共108頁。4.中等大小冠狀動脈瘤：發(fā)病1個月內(nèi)出現(xiàn)冠狀動脈瘤內(nèi)徑大于4mm，小于8mm；5歲以上的年長兒為周邊冠狀動脈內(nèi)徑的1.5至4倍當前87頁，總共108頁。治療：建議持續(xù)應(yīng)用抗血栓療法隨訪：急性期適時進行超聲心動圖檢查，發(fā)病1個月、2個月、3個月、6個月、1年及發(fā)病后5年內(nèi)每半年各復(fù)查1次心臟超聲、心電圖。根據(jù)病情進行心肌灌注同位素檢查和選擇性冠狀動脈造影。對于左冠狀動脈主干發(fā)出的前降支有瘤樣擴張及串樣瘤，要慎重觀察運動限制：禁止進行劇烈運動當前88頁，總共108頁。5.冠狀動脈巨大的動脈瘤：發(fā)病1個月冠狀動脈瘤內(nèi)徑超過8mm，

5歲以上的年長兒大于周邊冠狀動脈內(nèi)徑的4倍當前89頁，總共108頁。治療：從動脈瘤內(nèi)的血栓形成到心肌梗塞最容易發(fā)生的3個月危險期，必須給予持續(xù)抗血栓療法并進行嚴密觀察隨訪：急性期及危險期有必要應(yīng)用超聲心動圖觀察是否存在瘤內(nèi)血栓以及心電圖確定心肌缺血情況。隨訪半年至一年時根據(jù)臨床癥狀、心電圖、聲心動圖、心肌灌注同位素檢查提示有缺血征象者可進行選擇性冠狀動脈造影。出院后在藥物治療期間每月定期隨訪復(fù)查一次，病情穩(wěn)定后可改為每3個月隨訪1次運動限制：禁止任何運動當前90頁，總共108頁。6.冠狀動脈狹窄性病變及心肌缺血病變者：基本參照巨大冠狀動脈瘤的方案，但要更加慎重對待，治療、隨訪可一直延伸直病情穩(wěn)定以后當前91頁，總共108頁。冠狀動脈以外的血管病變：以伴有冠狀動脈病變的嚴重程度為判斷基準，進行相應(yīng)的治療、隨訪及運動限制當前92頁，總共108頁。急性期瓣膜病變：急性期后出現(xiàn)主動脈瓣和二尖瓣關(guān)閉不全者，根據(jù)嚴重程度進行管理；出現(xiàn)一過性心包炎（心包積液）、三尖瓣關(guān)閉不全、二尖瓣關(guān)閉不全時應(yīng)注重一過性冠狀動脈病變，并以此為判斷基準進行隨訪當前93頁，總共108頁。罕見心肌損害引起的擴張性心肌病樣表現(xiàn)者：根據(jù)心功能受影響的嚴重程度，由小兒心內(nèi)科醫(yī)生決定其管理標準當前94頁，總共108頁。川崎病隨訪方案的應(yīng)用和評價

項目負責人：黃敏上海市兒童醫(yī)院當前95頁，總共108頁。項目背景流行趨勢：全國大中城市發(fā)病率有逐年增高的趨勢危害：（1）心血管病變發(fā)生率仍較高24.3%（冠脈擴張占68％，冠狀動脈瘤占10％）（2）病死率0.26%高于日本同期水平治療面臨的困難：經(jīng)典的大劑量靜脈丙球+阿司匹林有效控制了并發(fā)癥