創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展行動指南

加快臨床急需、新專利到期藥物的仿制藥開發(fā)，提高患者用藥可及性。提高仿制藥質(zhì)量水平，重點(diǎn)結(jié)合仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)提高口服固體制劑生產(chǎn)技術(shù)和質(zhì)量控制水平。自身免疫性疾病藥物市場概覽自身免疫性疾病是機(jī)體免疫系統(tǒng)誤攻擊機(jī)體的一種疾病，這種疾病可能與免疫系統(tǒng)的異常低活性或過度活性有關(guān)。大約有100種不同類型的自身免疫性疾病，幾乎可以影響身體的任何部位，包括心臟、大腦、神經(jīng)、肌肉、皮膚、眼睛、關(guān)節(jié)、肺、腎、腺體、消化道和血管。根據(jù)免疫細(xì)胞靶向的自身抗原，自身免疫性疾病可分為器官特異性疾病和系統(tǒng)性自身免疫性疾病。這些疾病的確切潛在病理生理學(xué)有待進(jìn)一步闡明，目前認(rèn)為自身免疫性疾病是在對自身免疫耐受性中斷的情況下產(chǎn)生的疾病。免疫自身耐受消除的機(jī)制可能需要基于多個(gè)因素，包括遺傳和環(huán)境因素，這些將一致導(dǎo)致自身抗原的不受調(diào)控的免疫激活和隨后的組織破壞。盡管抗原呈遞細(xì)胞和補(bǔ)體在內(nèi)的其他免疫成分參與從自身免疫反應(yīng)開始到組織破壞的各個(gè)步驟，B細(xì)胞和T細(xì)胞最終會識別自身抗原并控制自身免疫患者的免疫系統(tǒng)狀態(tài)?；谥袊嫶蟮娜丝冢袊陨砻庖咝约膊∷幬锸袌鰧碛旋嫶蟮幕颊呷?。隨著國內(nèi)自身免疫性疾病診斷技術(shù)的發(fā)展和完善，市場規(guī)模從2016年的29億美元擴(kuò)張到2020年的45億美元，復(fù)合年增長率為12．6%。未來幾年醫(yī)療服務(wù)的市場需求將受到刺激，預(yù)計(jì)2025年整體市場規(guī)模將達(dá)到126億美元，2020年-2025年的復(fù)合年增長率為28．1%。預(yù)計(jì)到2030年，中國自身免疫性疾病藥物市場規(guī)模將達(dá)到323億美元，2025年-2030年的復(fù)合年增長率達(dá)到23．2%。EGFR抑制劑市場分析表皮生長因子受體（EGFR）屬于酪氨酸激酶受體家族，是細(xì)胞調(diào)控最重要的生物學(xué)信號之一。EGFR系列由四種跨膜受體組成，包括EGFR（HER1/erbB1）、HER2（erbB-2/neu）、HER3（erbB-3）和HER4（erbB-4）。七種遺傳上不同的配體EGF、轉(zhuǎn)化生長因子-α（TGF-α）、肝素結(jié)合EGF、雙調(diào)蛋白、β細(xì)胞蛋白、上皮調(diào)節(jié)蛋白和神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白G2β已被證明能夠與EGFR結(jié)合。EGFR信號通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、存活和分化中起關(guān)鍵作用。EGFR可以介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有很多，其中Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK通路和PI3K/Akt/mTOR通路在NSCLC的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。EGFR在多種器官中均有表達(dá)，其異常表達(dá)與多種癌癥有關(guān)。EGFR-TKI作用機(jī)制主要是通過競爭性地與酪氨酸激酶（TK）ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，從而抑制ATP與TK的結(jié)合，抑制EGFR自身磷酸化而阻滯傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，實(shí)現(xiàn)靶向治療。目前市場上已有三代EGFR-TKI，主要針對EGFR敏感突變（即EGFR19號外顯子缺失或21號外顯子L858R突變）以及EGFRT790M耐藥突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）有效。第一代EGFR-TKI與過表達(dá)或過度活化的EGFR上的ATP結(jié)合位點(diǎn)可逆地結(jié)合，抑制EGFR磷酸化，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。第一代EGFR-TKI在有效性和安全性上優(yōu)于化療藥物，成為EGFR基因敏感突變的非小細(xì)胞肺癌的一線用藥。第二代EGFR-TKI可實(shí)現(xiàn)對EGFR的不可逆抑制，因此相比一代藥物，臨床治療中顯示出對腫瘤更強(qiáng)的抑制作用，但由于對野生型缺乏選擇性，也帶來更大的副作用。第三代EGFR-TKI可與EGFR不可逆地結(jié)合，其既能靶向EGFR基因敏感突變，也能解決第一代EGFR-TKI產(chǎn)生的T790M突變的耐藥問題。同時(shí)，第三代EGFR-TKI具有更好的選擇性，對野生型EGFR蛋白作用弱，因此皮疹、腹瀉等藥物副作用更小。此外，第三代EGFR-TKI對于CNS轉(zhuǎn)移有一定的效果。盡管EGFR-TKI在以上EGFR敏感突變及EGFRT790M耐藥突變領(lǐng)域已具有顯著的治療地位，但對于EGFR20外顯子插入突變類型的腫瘤患者，目前國內(nèi)尚無已批準(zhǔn)的靶向藥，EGFR-TKI對其治療效果均不明顯，該領(lǐng)域仍然存在未被滿足的治療需求。從2017年到2021年，中國EGFR-TKI市場總額從31億元增加到130億元，年復(fù)合增長率為43．1%。未來，中國EGFR-TKI市場將繼續(xù)保持快速增長。預(yù)計(jì)到2025年和2030年，中國EGFR-TKI市場總額將分別達(dá)到285億元和522億元，2021年-2025年的年復(fù)合增長率為21．7%，2025年-2030年的年復(fù)合增長率為12．9%。增強(qiáng)產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新能力完善政產(chǎn)學(xué)研用協(xié)同創(chuàng)新體系。發(fā)揮引導(dǎo)和推動作用，營造激勵(lì)創(chuàng)新的政策環(huán)境。強(qiáng)化企業(yè)技術(shù)創(chuàng)新主體地位，發(fā)揮骨干企業(yè)整合科技資源的作用，扶持掌握關(guān)鍵技術(shù)的研發(fā)型小企業(yè)發(fā)展。推動企業(yè)加強(qiáng)與高校、科研院所和醫(yī)療機(jī)構(gòu)技術(shù)協(xié)作，建立符合新藥研發(fā)特點(diǎn)的投入、收益、風(fēng)險(xiǎn)分擔(dān)機(jī)制，加速研發(fā)成果產(chǎn)業(yè)化。調(diào)動醫(yī)療機(jī)構(gòu)在醫(yī)藥創(chuàng)新上的積極性，提高新藥臨床研究水平，促進(jìn)科技成果轉(zhuǎn)化和應(yīng)用。制藥設(shè)備（一）高端設(shè)備重點(diǎn)發(fā)展緩控釋、透皮吸收、粉霧劑等新型制劑工藝設(shè)備，大規(guī)模生物反應(yīng)器及附屬系統(tǒng)，蛋白質(zhì)高效分離和純化設(shè)備，柔性化無菌制劑生產(chǎn)線，連續(xù)化固體制劑生產(chǎn)設(shè)備，先進(jìn)粉體工程設(shè)備，異物光學(xué)檢測設(shè)備，高速智能包裝生產(chǎn)線，適用于特殊崗位的工業(yè)機(jī)器人等。（二）裝備技術(shù)提高制藥設(shè)備的集成化、連續(xù)化、自動化、信息化、智能化水平。發(fā)展系統(tǒng)化成套設(shè)備，提供整體解決方案。加強(qiáng)在線檢測、在線監(jiān)控、在位清洗消毒、高密閉和隔離等技術(shù)的應(yīng)用，提高設(shè)備的自診斷、自適應(yīng)和網(wǎng)絡(luò)通信能力，改進(jìn)設(shè)備的開放性和合規(guī)性。擴(kuò)大應(yīng)用工業(yè)以太網(wǎng)技術(shù)、數(shù)字信號處理技術(shù)和可編程控制器，為過程控制、優(yōu)化操作、智能管理創(chuàng)造條件。腫瘤抑制劑乳腺癌市場乳腺癌是女性癌癥患者中最常見的一種癌癥，中國新發(fā)乳腺癌患者數(shù)量逐年增高。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，乳腺癌已經(jīng)在2020年成為了全球第一大新發(fā)癌癥。乳腺癌的發(fā)病常與遺傳有關(guān)，且40-60歲間、絕經(jīng)期前后的婦女發(fā)病率較高，通常發(fā)生在乳房腺上皮組織。其早期表現(xiàn)是患乳出現(xiàn)單發(fā)的、無痛性并呈進(jìn)行性生長的小腫塊，發(fā)展至晚期，表面皮膚受侵犯，可出現(xiàn)皮膚硬結(jié)，甚至皮膚破潰形成潰瘍。根據(jù)生物標(biāo)記物激素受體（HR）和人類表皮生長因子受體2（HER2）的表型，乳腺癌主要分為四種分子分型：HR+/HER2+、HR+/HER2-、HR-/HER2+和HR-/HER2-。根據(jù)中國抗癌協(xié)會2020年發(fā)布的《中國乳腺癌診療指南》，乳腺癌可按分子分型進(jìn)行術(shù)后的藥物治療。對于所有HR+的患者應(yīng)采用內(nèi)分泌治療2021年全國乳腺癌大會暨中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）乳腺癌年會發(fā)布了《中國臨床腫瘤協(xié)會（CSCO）乳腺癌診療指南（2021版）》，該指南明確針對HR+的患者應(yīng)采用內(nèi)分泌治療?！吨袊R床腫瘤協(xié)會（CSCO）乳腺癌診療指南（2021版）》相較于2020版新增推薦氟維司群+CDK4/6抑制劑用于HR+/HER2-晚期乳腺癌一線治療，同時(shí)強(qiáng)調(diào)III期的FACLON研究42證實(shí)，未經(jīng)內(nèi)分泌治療（一線治療）的HR+、HER2-晚期患者，氟維司群較第三代AI延長無疾病進(jìn)展時(shí)間，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。據(jù)《中國臨床腫瘤協(xié)會（CSCO）乳腺癌診療指南（2020版）》數(shù)據(jù)顯示，ER/PR陰性HER2陰性乳腺癌因沒有ER/PR和HER2作為靶點(diǎn)，因此不適合內(nèi)分泌治療和HER2靶向治療，主要通過化療和免疫進(jìn)行治療。中國乳腺癌新發(fā)病例數(shù)從2017年的31．5萬人增長到2021年的33．6萬人，期間復(fù)合增長率為1．6%。預(yù)計(jì)于2025年，乳腺癌的新發(fā)人數(shù)將增長至35．6萬人，并于2030年進(jìn)一步增長至37．2萬人。乳腺癌藥物市場也是中國癌癥治療藥物市場收入最大的癌癥適應(yīng)癥之一，2021年達(dá)到542億元，2017年至2021年的復(fù)合年增長率為11．9%，原因是患者規(guī)模大，醫(yī)療保險(xiǎn)覆蓋率不斷提高。2025年和2030年，該市場將分別攀升至811億元和1，236億元。ChK1抑制劑市場分析細(xì)胞周期檢查點(diǎn)激酶1（ChK1，Checkpointkinase1）屬絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員，在DNA損傷反應(yīng)（DNAdamageresponse，DDR）中是細(xì)胞周期檢測點(diǎn)的核心蛋白。研究表明，Chk1蛋白激酶具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖的功能，它的缺乏能使腫瘤細(xì)胞對放療或化療更加敏感，且其抑制劑與其它分子靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用具有合成致死的效應(yīng)。細(xì)胞Chk1和Chk2是細(xì)胞周期檢測點(diǎn)中非常重要的蛋白激酶，它們通過信號傳導(dǎo)和放大，調(diào)節(jié)下游靶蛋白活性與表達(dá)，使細(xì)胞周期出現(xiàn)阻滯。ATM/ChK2和ATR/ChK1通路可以分別被DNA雙鏈、單鏈斷裂和復(fù)制應(yīng)激激活，繼而通過磷酸化ATM激活下游能激活細(xì)胞周期檢查點(diǎn)的蛋白，主要包括P53、Chk2、Chk1和p38/MK2。CDK4/6抑制劑市場分析（一）CDK4/6抑制劑作用機(jī)制介紹CDK4/6即細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和6，是人體細(xì)胞分裂增殖周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白，可觸發(fā)細(xì)胞周期從G1期向S期轉(zhuǎn)變。CDK4/6在很多惡性腫瘤尤其是激素受體（HR）陽性的乳腺癌中過度活躍，表現(xiàn)出高活性，促使癌細(xì)胞增殖擴(kuò)散，而CDK4/6抑制劑則可將細(xì)胞周期阻滯于G1期，從而發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用，這些藥物的作用機(jī)制基于有選擇地關(guān)閉過度活化的CDK4和CDK6激酶。這些抑制劑藥物通過降低CDK4/6的活化而恢復(fù)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（Rb）抑制生長的功能，而Rb蛋白是細(xì)胞分裂的一個(gè)控制點(diǎn)（Controlpoint）。因此，癌細(xì)胞的分裂周期被抑制劑藥物所阻斷，從而限制了它們的增殖。在有些病例中，癌細(xì)胞不僅停止分裂，還進(jìn)入一種失去所有循環(huán)和生長能力的狀態(tài)，腫瘤能夠縮小。（二）CDK4/6抑制劑分析目前，國內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)的CDK4/6抑制劑共有3款，分別是哌柏西利、阿貝西利、達(dá)爾西利。HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌：與芳香化酶抑制劑聯(lián)合使用作為絕經(jīng)后女性患者的初始內(nèi)分泌治療；與氟維司群聯(lián)合用于既往曾接受內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌；聯(lián)合內(nèi)分泌治療（他莫昔芬或芳香化酶抑制劑）用于HR+/HER2-、淋巴結(jié)陽性，高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)且Ki-67≥20%的早期乳腺癌成人患者的輔助治療。（