有機硅保護劑在有機合成中的應用

2013年11月12日主要內容一、有機硅保護劑的分類二、有機硅保護劑的保護原理三、有機硅保護劑在合成中的應用四、有機硅保護劑的選擇性使用選擇保護劑的原那么：保護劑應穩(wěn)定，能以高收率選擇性地反應；生成受到保護的基質必須對所要進行的化學反應穩(wěn)定；保護基能被選擇性地以高收率脫除，去保護過程的副產物和產物能被分離；保護劑以及為將保護基脫下所用的試劑應該容易得到。1972年Corey報道叔丁基二甲基硅保護羥基以來，這類基團已經成為研究和使用最多的保護基團。由于大多數(shù)有機硅保護劑比較容易得到，性能穩(wěn)定，使用方便，又能在比較溫和的條件下除去，具有選擇性，所以在有機合成特別是藥物合成中得到了較大的應用。目前，在比較復雜分子的合成中都難免要用到這種或那種有機硅保護劑。在藥物合成中，應用有機硅保護劑進行官能團的保護已成為現(xiàn)代藥物合成和制藥業(yè)科研實踐中改進生產工藝、提高產品質量的新途徑。在前列腺素、頭孢類抗生素合成、抗癌藥及抗病毒藥的半合成或全合成中就有大量用到了有機硅保護劑。一、有機硅保護劑的分類有機硅是指含有Si-C鍵，且至少有一個有機基團是直接與硅原子相連的化合物。有機硅保護劑，就是在有機合成中被用于官能團保護的一種有機硅試劑。有機硅保護劑的分類有各種不同的方法。一般常見的方法是將其分為：三甲基硅型：三甲基硅型保護劑的硅原子上連有三個甲基，保護時與被保護物質生成三甲基硅化物。其中按照其副產物的性質，三甲基硅型又可以分為酸性、堿性和中性三類。官能團位阻型：位阻型的硅原子上一般連有一個或幾個較大基團，具有一定的位阻效應，位阻型又可分為單官能團型和雙官能團型。特種型：某些具有特殊作用的保護劑那么稱為特種保護劑。按其結構分：還可以分為鹵硅烷、硅氮烷、甲硅烷酰胺、甲硅烷磺酸酯、硅脲類、氨基甲酸酯類等。在所有的有機硅保護劑中，以三甲基硅烷型的應用最廣，已成為當前有機合成中最常用的保護基團之一。有機硅保護劑的各類代表化合物見下表：常見的有機硅保護劑三甲基硅烷型：A酸性副產物：三甲基氯〔溴〕硅烷、三甲基甲磺酸酯、雙〔三甲硅基〕硫酸酯、三甲硅基三氟甲磺酸酯、三甲基腈B堿性副產物：三甲基N,N-二甲基氨基硅烷、三甲基N,N-二乙基硅烷、六甲基二硅氮烷、N-三甲硅基咪唑、N,O-雙〔三甲硅基〕氨基甲酸酯、O-(三甲硅基)氨基甲酸酯C中性副產物：N,O-雙〔三甲硅基〕乙酰胺、N,O-雙〔三甲硅基〕三氟乙酰胺、N-三甲硅基乙酰胺、雙〔三甲硅基〕脲、三甲硅基N,N-二苯基脲官能團位阻型：異丙基二甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三異丙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、苯基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、叔丁基二甲基咪唑基硅烷其他：2-三甲硅基乙醇、2-三甲硅基乙氧基甲基氯化物、二、有機硅保護劑的保護原理由于硅原子與碳原子大小、電負性不同，所有有機硅化合物有許多與一般有機物不同的特點。硅相對于碳而言是電正性的，以致硅-碳鍵被極化而在硅原子上帶有正電荷，所以容易在硅原子上遭受親核進攻。利用這一特點可以將硅引入有機化合物中。相應硅鍵與碳鍵鍵能的比較〔KJ/mol〕：Si鍵鍵能C鍵鍵能Si-Si222C-Si318Si-C318C-C345Si-H318C-H413Si-O451C-O357Si-N-C-N304Si-F564C-F485Si-Cl380C-Cl339Si-Br309C-Br284Si-I234C-I213有機硅保護劑保護原理：主要是利用硅烷基取代有機化合物官能團〔如羥基、羧基、氨基〕中的活潑氫，以衍生成新的化合物〔所以有機硅保護劑有時也被稱為硅烷化試劑〕。用硅烷基取代有機化合物中的活潑氫后，可獲得高化學穩(wěn)定性〔在一定條件下相對而言〕的中間物，且不影響其他基團的反應性。反應結束后，通過水解或醇解，同樣可以不影響分子中的其余部分而脫去硅烷基，恢復被保護的活潑氫。由于硅烷化及水解〔或醇解〕的轉化率很高，所以可獲得良好收率的目標產物。三、有機硅保護劑在合成中的應用1、保護不飽和鍵2、保護羥基3、保護羰基4、保護羧基5、保護氨基1、保護不飽和鍵：末端炔烴在有機金屬合成中往往需要保護，這是由于炔烴基上的氫原子有較強的酸性。此時即可運用有機硅保護劑對末端炔烴進行保護。例如：在由對位溴代苯乙炔與鎂反應時，所得格式試劑會重排成苯乙炔鎂溴，其中芳環(huán)功能基〔對位溴〕消失，反應活性部位就轉移到炔的末端位置上。假設先將苯乙炔與一個鹵代三烷基硅烷偶合，在下一步形成格式試劑時炔硅鍵將不受影響，最后可用稀堿處理脫去。舉例：2、保護羥基當對某些含羥基化合物進行氧化、?；名u化磷或鹵化氧磷進行鹵化，或者對其做脫水反應時，均需對羥基進行保護。為了保護羥基，一般可將其制成醚、醛縮醇或酮縮醇，也可以將其轉化為酯。由于硅醚容易生成并且可以選擇性地除去，故在有機合成中成為最常用的羥基保護方法之一。3、保護羰基在有機合成中，羰基〔如醛和酮〕經常要加以保護，以對抗各種試劑的進攻，比如包括有機金屬試劑在內的強的或中等強度的親核試劑，酸性、堿性試劑，催化試劑，氫化物還原劑，以及某些氧化試劑等等?？拱滩∷幬锼舅蚨ǖ暮铣芍?，就是由四乙酰核糖和胸腺嘧啶為原料，由HMDS來保護羰基合成的。4、保護羧基羧基存在于許多具有生物活性和合成價值的化合物中，如氨基酸、青霉素、頭孢類抗菌素、大環(huán)內酯抗菌素的前體等。就其結構和性質而言，羧基沒有氨基、醛基那么活潑，但在合成中也經常需要保護，以便分子其它部位進行特定反應。保護羧基的方法主要是酯化法，即一般生成烷基酯加以保護，某些情況下，也可以用形成酰胺或酰肼等方法進行保護。但是對于一些反應物中含有對水敏感的基團時，其羧基的保護那么要形成硅烷基酯，硅烷基酯在非水條件下穩(wěn)定，通過酸性或堿性水解反應可以將保護基除去。5、保護氨基盡管Si-N鍵對于水極為敏感，但是在反應中使用不能接觸水的試劑時，仍可使用三甲基硅基來保護氨基。6、保護其他官能團除上述幾種官能團外，有機硅保護劑在有機合成中還可以用于硫、磷等雜原子的保護。7、去除反應體系中的少量水分：對于有嚴格要求水分的反應體系，我們可以加入少量硅烷化試劑來消耗掉其中的水分。其他方面的應用：其中分析方面的應用對我們關系較大，針對強極性、難揮發(fā)、熱不穩(wěn)定性物質。活性氫被硅烷基取代后可以降低化合物的極性，減少氫鍵束縛，因此所形成的硅烷化衍生物更容易揮發(fā)；同時，由于含活性氫的反應位點數(shù)目減少，化合物的穩(wěn)定性也得以加強；硅烷化試劑在GC分析中用途很大，許多被認為是不揮發(fā)性的或在200-300℃熱不穩(wěn)定的羥基或氨基化合物經硅烷化后成功地進行了色譜分析。多見于多糖的分析四、有機硅保護劑的選擇性使用最早被使用的有機硅保護劑是三甲基硅烷保護劑。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)這種甲基硅烷用于羧基的保護時，因所形成的三甲基硅醚中間體在極性介質中很不穩(wěn)定，對酸、堿催化、氫化反應有一定的局限性，因此逐漸研究發(fā)現(xiàn)了位阻型有機硅保護劑〔硅原子上連接大基團，如叔丁基、異丙基、苯基的有機硅保護劑〕，得到的相應的中間體在水、醇鈉和中性還原介質中都比較穩(wěn)定。因此我們應該首先了解各種硅烷化試劑的活性特點，脫保護情況，然后根據我們的需要和產品的特點，選擇合適的硅烷化試劑。硅烷化反應常用溶劑為：二氯甲烷、環(huán)己烷、四氫呋喃、DMF、氯仿、吡啶、乙腈，對于酸性副產物的反應可以加入三乙胺、咪唑、吡啶、DMAP等中和反應副產物，對于難以硅烷化的反應可以加入少量三甲基氯〔碘〕硅烷做催化劑，也可以加入少量碘做引發(fā)劑。常用硅烷化試劑的特點：三甲基氯硅烷：最常用的經濟型硅烷化試劑，還可以用作難硅烷化的反應的催化劑，價格便宜，活性較高，回收的硅醚還可以通過氯化氫處理后回收利用。三甲基碘硅烷：活性較三甲基氯硅烷高，價格較貴，不常用作硅烷化試劑，常用于形成活性碘代物中間體，以進行更難進行的反應。N,O-雙三甲硅基乙酰胺〔BSA〕：反應活性較高，價格較貴，中性副產物六甲基二硅胺烷〔HMDS)：是使用較為廣泛的硅烷化試劑，價格適中，反應活性也較強，付產物只有氣體氨。N,N‘-雙三甲硅基脲：反應活性也較高，副產物尿素，一般副產物以固體形式析出，反應容易進行，副產物固體可以過濾除去，比較方便。三甲基三氟甲磺酸酯：是反應活性最高的硅烷化試劑，也是價格最昂貴的。以上保護劑形成保護的方法基本是稍高于室溫或回流，脫保護方法是水解〔也可以用稀酸或稀堿〕、醇解。三乙基氯硅烷：生成物穩(wěn)定性較好,可以通過色譜柱分離?！睳-三甲基硅烷咪唑〕：硅烷化羥基的最強的試劑；能夠快速、平穩(wěn)地與羥基和羧基發(fā)生反應。不與胺或酰胺發(fā)生反應，所以可以用于選擇性保護羥基。叔丁基二甲基氯硅烷：位阻型硅烷化試劑，形成的硅烷化物比較穩(wěn)定。叔丁基二苯基氯硅烷：位阻最大的硅烷化試劑，具有顯著的空間位阻效應。二齒類保護基團：二異丙基二氯硅烷〔DIPS)、二苯基二氯硅烷〔DPS)和1,1,3,3-四異丙基二二氯硅烷〔TIPDS)等，可用于保護1，2或1,3二羥基化合物。上保護，在THF的溶液中，由咪唑催化反應，脫保護可以用氟化氫的乙腈溶液，氟化氫的吡啶溶液，室溫下反應。以上保護劑形成保護的方法基本是室溫或稍高于室溫反應，反應時間稍長，脫保護方法是酸、堿或氟離子化合物。總之，硅原子上連接的基團的大小、電負性對硅烷化衍生物的穩(wěn)定性影響很大也就給選擇性脫除保護基提供了可能性。硅烷化保護是一個比較溫和的反應，一般室溫攪拌或回流即可完成保護，水、醇、酸、堿、氟離子化合物是有機硅保護脫除的可能使用方法。由于氟離子選擇性脫除硅烷類保護基的專一性，其他常用保護劑幾乎不受影響，因此，該類保護基幾乎可以與其他所有保護劑組合使用。季銨離子的氟化物價格較貴，可以用氫氟酸和氫氟酸鹽來代替：如氟化