1、第二章 口服藥物吸收,第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收,膜轉(zhuǎn)運（membrane transport）: 物質(zhì)通過生物膜（或細胞膜）的現(xiàn)象。膜轉(zhuǎn)運是重要的生命現(xiàn)象之一 。 藥物的吸收（absorption of drug）: 是指藥物從給藥部位進入體循環(huán)的過程。,（一）生物膜的結(jié)構(gòu) 細胞膜主要由膜脂、蛋白質(zhì)和少量糖類組成。 膜脂主要包括磷脂、糖脂和膽固醇三種類型 1）經(jīng)典模型 由Danielli與Davson提出細胞膜經(jīng)典 模型（classical model） 脂質(zhì)雙分子、帶電荷的小孔、特殊載體和酶 2）液態(tài)鑲嵌模型 由Singer和Nicolson提出生物膜液 態(tài)鑲嵌模型 （fluid m

2、osaic model） 流動性、不對稱性、糖脂和糖蛋白 3）晶格鑲嵌模型 由Wallach提出晶格鑲嵌模型 脂質(zhì)運動呈小片的點狀分布解釋了穩(wěn)定性,一、生物膜結(jié)構(gòu)與性質(zhì),圖2-1 上皮細胞膜液態(tài)鑲嵌模型示意圖,（二）生物膜性質(zhì),1.膜的流動性 構(gòu)成的脂質(zhì)分子層是液態(tài)的，具有流動性。,2.膜結(jié)構(gòu)的不對稱性 膜的蛋白質(zhì)、脂類及糖類物質(zhì)分布不對稱。,3.膜結(jié)構(gòu)的半透性 膜結(jié)構(gòu)具有半透性，某些藥物能順利通過，另一些藥物則不能通過。,（三）膜轉(zhuǎn)運途徑,1.細胞通道轉(zhuǎn)運 (transcellular pathway) : -藥物借助其脂溶性或膜內(nèi)蛋白的載體作用， 穿過細胞而被吸收的過程。 -這是脂溶性藥物

3、及一些經(jīng)主動機制吸收藥物的通道， 是多數(shù)藥物吸收的主要途徑。,2.細胞旁路通道轉(zhuǎn)運 (paracellular pathway) : -是指一些小分子物質(zhì)經(jīng)過細胞間連接處的微孔進入體循環(huán)的 過程。 -小分子水溶性藥物可通過該通道轉(zhuǎn)運吸收。,二、藥物轉(zhuǎn)運機制,圖2-2 藥物跨膜轉(zhuǎn)運機制示意圖,定義：被動轉(zhuǎn)運（passive transport） 是指藥物的膜轉(zhuǎn)運服從濃度梯度擴散原理，即從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴散的過程。,1單純擴散 單純擴散是指藥物的跨膜轉(zhuǎn)運受膜兩側(cè)濃度差限制過程。單純擴散屬于一級速率過程，服從Ficks擴散定律： dC/dt = -DAk(CGI - C)/h 當藥物口服后，

4、胃腸道中的濃度大于血中的藥物濃度， PDAk/h 。 則上式可簡化為： dC/dt = PCGI,（一）被動轉(zhuǎn)運,2膜孔轉(zhuǎn)運 （pore transport）：藥物通過含水小孔轉(zhuǎn)運的過程。 上皮細胞膜上有約0.40.8nm大小的微孔，這些貫穿細胞膜且充滿水的微孔是水溶性小分子藥物的吸收通道。 膜孔內(nèi)含有帶正電荷的蛋白質(zhì)或吸附有陽離子（如鈣離子），其正電荷形成的球形靜電空間電場能排斥陽離子，陰離子藥物容易通過。,被動轉(zhuǎn)運的特點是： 藥物從高濃度側(cè)向低濃度側(cè)的順濃度梯度轉(zhuǎn)運。 不需要載體，膜對藥物無特殊選擇性。 不消耗能量，擴散過程與細胞代謝無關(guān)，不受細 胞代謝抑制劑的影響。 不存在轉(zhuǎn)運飽和現(xiàn)象和

5、同類物竟爭抑制現(xiàn)象。,(二)載體媒介轉(zhuǎn)運 定義：借助生物膜上載體蛋白的作用，使藥物透過生物膜而被吸收的過程稱為載體媒介轉(zhuǎn)運（carrier-mediated transport）。,1促進擴散 促進擴散（facilitated diffusion）又稱為易化擴散，是指某些物質(zhì)在細胞膜載體的幫助下，由膜高濃側(cè)向低濃側(cè)擴散的過程(不耗能）。 例：甲氨喋呤進入白細胞,2主動轉(zhuǎn)運 借助載體或酶促系統(tǒng)的作用，藥物從膜低濃度側(cè)向高濃度側(cè)的轉(zhuǎn)運稱為主動轉(zhuǎn)運（active transport）。,主動轉(zhuǎn)運的特點有：,-逆濃度梯度轉(zhuǎn)運； -需要消耗機體能量，能量來源主要由細胞代謝產(chǎn)生的ATP提供； -需要載體參

6、與，載體物質(zhì)通常與藥物有高度的選擇性； -主動轉(zhuǎn)運的速率及轉(zhuǎn)運量與載體的量及其活性有關(guān)，當藥物濃度較高時，轉(zhuǎn)運可出現(xiàn)飽和現(xiàn)象； -結(jié)構(gòu)類似物能產(chǎn)生競爭性抑制作用，相似物競爭載體結(jié)合位點，影響藥物的轉(zhuǎn)運和吸收； -受代謝抑制劑的影響； -有結(jié)構(gòu)特異性和部位特異性。,圖2-3 被動轉(zhuǎn)運與載體媒介轉(zhuǎn)運速率示意圖,載體： 離子泵： Na-K-ATP Ca2+泵 I2泵 藥物溢出泵”（drug flux pump），P-糖蛋白（P-glycoprotein）: 可能量依賴性的將細胞內(nèi)藥物泵出到細胞外。 PepT1、 PepT2,（三）膜動轉(zhuǎn)運,定義：（membrane mobile transport）

7、 是指通過細胞膜的主動變形將藥物攝入細胞內(nèi) 或從細胞內(nèi)釋放到細胞外的轉(zhuǎn)運過程。,入胞作用（endocytosis） 出胞作用（exocytosis）,胞飲作用（pinocytosis）： 攝取的藥物為溶解 物或液體 吞噬作用（phagocytosis）：攝取的物質(zhì)為大分子 或顆粒狀物,(四)藥物轉(zhuǎn)運器,具有特定轉(zhuǎn)運功能的一類轉(zhuǎn)運蛋白稱為轉(zhuǎn)運器 1、藥物內(nèi)流轉(zhuǎn)運器：核苷轉(zhuǎn)運器、肽類轉(zhuǎn)運器、葡萄糖轉(zhuǎn)運器、其它轉(zhuǎn)運器。 2、藥物外排轉(zhuǎn)運器：P-糖蛋白（P-gp）藥物溢出泵（drug flux pump）,三、胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能,胃腸道是口服藥物的必經(jīng)通道，由胃、小腸、大腸三部分組成。,圖2-4 人體

8、胃腸道解剖圖,表2-2 胃腸道生理和藥物吸收3-5,（一） 胃,胃粘膜表面雖然有許多褶壁，但由于缺乏絨毛， 吸收面積有限 ，酸性藥物可吸收。 成人每天分泌約2 L胃液。胃液含有以胃蛋白酶為主的酶類和0.4%0.5%的鹽酸，具有稀釋、消化食物的作用。 胃上皮細胞的表面覆蓋著一層1.01.5mm厚的粘液層，它主要由粘多糖組成，為細胞表面提供了一層保護層。 口服的藥物在胃內(nèi)的停留過程中大部分崩解、分散和溶解。,（二）小腸,小腸由十二指腸、空腸和回腸組成，全長約23，直徑約4mm。十二指腸與胃相連，膽管和胰腺管開口于此，排出膽汁和胰液，幫助消化和中和部分胃酸使消化液pH升高。 小腸粘膜面上分布有許多環(huán)

9、狀褶壁(kerckring)，并擁有大量指狀突起的絨毛(villi)。絨毛是小腸粘膜表面的基本組成部分，長度約0.51.5mm，絨毛內(nèi)含豐富的血管、毛細血管以及乳糜淋巴管，是物質(zhì)吸收的主要部位 。 小腸粘膜固有層疏松結(jié)締組織中的淋巴小結(jié)的集合體-派伊爾氏結(jié)（Payers patches，PPs），與微粒吸收密切相關(guān)。,小腸絨毛示意圖,（二）小腸,小腸微絨毛示意圖,小腸表面積增加機理及推測值,（三）大腸,粘膜上有皺紋但沒有絨毛 停留時間長：2030h 蛋白水解酶相對胃和小腸少的多 菌群豐富，厭氧菌400余種： 糖苷酶、多糖酶、偶氮還原酶 分泌液少，藥物釋放可獲高濃梯度 pH可能比小腸低,第二節(jié)

10、影響藥物吸收的因素,一、生理因素 二、藥物因素 三、劑型與制劑因素,（一）、消化系統(tǒng)因素 -1.胃腸液的成分與性質(zhì) -2.胃排空和胃空速率 -3.腸內(nèi)運行： -4.食物的影響 -5.胃腸道代謝作用的影響 （二）、循環(huán)系統(tǒng)因素 （三）、疾病因素,一、生理因素,1.胃腸液的成分與性質(zhì) -pH環(huán)境：17.6不等，不同的pH環(huán)境決定弱酸性弱堿性物質(zhì)的解離狀態(tài) -含有酶類：胃蛋白酶、胰酶能分解多肽及蛋白質(zhì)物質(zhì) -膽酸鹽：-表面活性劑，能增加難溶性藥物的溶解度，提高其生物利 用度。 -粘性多糖蛋白復合物：某些藥物可與其結(jié)合而使藥物不能或不完全 吸收。 -不流動水層（stagnant layer）：是高脂溶

11、性藥物透膜吸收的屏障 -溶媒牽引效應（solvent drag effect）：水分的吸收對藥物跨膜轉(zhuǎn)運 有促進作用,（一）、消化系統(tǒng)因素,2.胃排空和胃空速率,胃排空 胃內(nèi)容物從胃幽門排入十二指腸的過程稱為胃排空。 胃空速率 胃排空的快慢用胃空速率（gastric emptying rate）來描述。由于小腸表面積大，大多數(shù)藥物的主要吸收部位在小腸，故胃排空加快，到達小腸部位所需的時間縮短，有利于藥物吸收，產(chǎn)生藥效時間也加快。 胃排空按照一級速率過程進行，服從下式： lgVtlgV0Kemt / 2.303 胃排空速率與胃內(nèi)容物體積成正比,影響胃空速率的因素：,食物理化性質(zhì)的影響：稀的食物快

12、于稠的、液體快于固體； 胃內(nèi)容物粘度、滲透壓：低粘度、低滲透壓胃內(nèi)容物，一般胃空速率較大； 食物的組成：糖類蛋白質(zhì)脂肪； 藥物的影響：服用某些藥物如抗膽堿藥、抗組胺藥、止痛藥、麻醉藥等使胃空速率都可下降； 其他因素：如右側(cè)臥比左側(cè)臥胃排空快、精神因素等也會對胃排空產(chǎn)生影響。,3、腸內(nèi)運行,小腸的固有運動有節(jié)律性分節(jié)運動、蠕動運動和粘膜與絨毛的運動三種 分節(jié)運動以腸環(huán)型肌的舒張與收縮運動為主，常在一段小腸內(nèi)進行較長時間（20min），很少向前推進，使小腸內(nèi)容物不斷分開又不斷混合，并反復與吸收粘膜接觸 蠕動運動使內(nèi)容物分段向前推進，速度較慢，通常是到達一個新的腸段，再開始分節(jié)運動 粘膜與絨毛的運動

13、是由局部刺激而發(fā)生的粘膜肌層收縮造成的，有利于藥物的充分吸收 -腸內(nèi)運行受到：藥物、生理、病理因素的影響,4、食物的影響,延緩或減少藥物的吸收 -固體制劑崩解、溶出，擴散, -藥物溶解度等 -胃排空 促進藥物的吸收 -膽汁分泌：增加了難溶性藥物的溶解度而促進其吸收； -胃排空：可延長溶出較慢的藥物在胃內(nèi)滯留 ；有部位特異性吸收的藥物可因食物減慢胃空速率而增加吸收； -血流量增加：藥物轉(zhuǎn)運加快，吸收增加，藥物的生物利用度增大； -抑制p-gp：柚汁可使苯二氮卓類藥物、鈣結(jié)抗劑和抗組胺藥特非那汀的吸收總量增加3-6倍以上。,5、胃腸道代謝作用的影響,消化道粘膜內(nèi)存在著多種消化酶和腸道菌叢產(chǎn)生的酶

14、腸道代謝可在腸腔進行，也可在腸壁發(fā)生，既可在細胞內(nèi)產(chǎn)生，也可在細胞外進行。 主要有水解反應、結(jié)合反應等,（二）、循環(huán)系統(tǒng)因素,1.胃腸血流速度與血流量 -當藥物的透膜速率小于血流速率時，透膜是吸收的限速過程； -當透膜速率大于血流速率時，血流是吸收的限速過程。 -血流下降，吸收部位運走藥物的能力降低， 不能維持漏槽狀態(tài)（sink state），藥物吸收降低。 -在胃腸道中，溶出的藥物透膜后不斷地被血液循環(huán)運走， 使胃腸道膜兩側(cè)始終維持較高的藥物濃度差，這種狀態(tài)就稱為漏槽狀態(tài),2.肝首過作用,在肝藥酶作用下，藥物可產(chǎn)生生物轉(zhuǎn)化而使藥物進入體循環(huán)前降解或失活，這種作用稱為“肝首過作用”或“肝首過效

15、應（liver first pass effect）”。 肝首過效應愈大，藥物被代謝越多，其血藥濃度也愈小，藥效會受到明顯的影響。,3.腸肝循環(huán),腸肝循環(huán)是指經(jīng)膽汁排入腸道的藥物，在腸道中又重新被吸收，經(jīng)門靜脈又返回肝臟的現(xiàn)象。 氯霉素、洋地黃毒苷、嗎啡、地西泮 藥時曲線：雙峰 藥效：延長,4.淋巴循環(huán),淋巴液的流速比血流慢得多，約為血流的1 / 500 1 / 1000。 經(jīng)淋巴系統(tǒng)吸收的藥物不經(jīng)過肝臟，不受肝首過作用的影響。 大分子藥物、淋巴靶向藥物,（三）、疾病因素,疾病常造成生理功能紊亂從而影響藥物吸收： -胃酸缺乏病人，其胃的pH的變化影響藥物從劑型中的溶出及吸收； -腹瀉時腸內(nèi)容物

16、快速通過小腸而能降低藥物的吸收，或改變腸絨毛生理功能干擾吸收； -器官組織切除 -甲狀腺功能障礙 -肝臟疾?。?-門脈高壓癥伴有小腸粘膜水腫或結(jié)腸異常，影響藥物從消化道吸收 -肝硬化病人由于肝細胞活性下降及合并門靜脈旁路，可引起口服生物利用度的增加,（一）、藥物的理化性質(zhì),1.解離度 -構(gòu)成消化道上皮細胞膜為類脂膜，它是藥物吸收的屏障。通常脂溶性較大未解離型分子容易通過，而解離后的離子型不易透過，難以吸收。 -pH分配假說（pH - partition hypothesis）：藥物的吸收取決于藥物在胃腸道中的解離狀態(tài)和油/水分配系數(shù)的學說。 -Hendreson - Hasselbalch 方

17、程式：描述胃腸液中未解離型與解離型藥物濃度之比是藥物解離常數(shù)pKa與消化道pH的函數(shù)， 弱酸性藥物：pKa pH = lg (Cu / Ci) 弱堿性藥物：pKa pH = lg (Ci / Cu) 式中Cu，Ci分別為未解離型和解離型藥物的濃度。 -通常藥物在小腸中的吸收比pH分配假說所預測的值要高，原因有： 小腸吸收表面微環(huán)境比腸內(nèi)pH低； 小腸吸收表面積大。,二、 藥物因素,a：藥物的胃吸收 b：藥物的小腸吸收 圖2-9 藥物pKa值與大鼠胃腸道吸收的關(guān)系,2. 脂溶性,胃腸上皮細胞為類脂膜，是藥物吸收的通道，也是一層屏障。 評價藥物脂溶性大小的參數(shù)是油/水分配系數(shù)（Ko/w,P）。 針

18、對單純擴散的藥物,表2-5 巴比妥衍生物的油/水分配系數(shù)與大鼠胃中的吸收,圖2-10 藥物脂溶性、分子量與透膜性的關(guān)系,圖2-11 藥物溶出原理示意圖,3.藥物的溶出,(1) 藥物溶出理論 溶出速率（dissolution rate）是指在一定溶出條件下，單位時間藥物溶解的量。,Noyes-Whitney 溶出方程：,在胃腸道中，溶出的藥物不斷地透膜吸收入血，形成漏槽狀態(tài)（sink state）。 與Cs相比，C值是很小的，即CsC，C值可忽略不計，則進一步簡化為： 影響溶出速度的因素： 1.粒徑大小 2.溶解度 3.粘度和溫度,（2）影響溶出的藥物理化性質(zhì),1）.藥物的溶解度 -弱酸或弱堿性

19、化合物的溶解度與pH的關(guān)系密切，胃腸道不同部位的溶出速率不同。 弱酸的總?cè)芙舛葹椋?( 2-9 ) HA是未解離的酸性藥物的固有溶解度（用C0表示），A-是陰離子濃度。 陰離子濃度可用解離常數(shù)Ka與C0的乘積表示，則有： （2-10） 同理，弱堿性化合物的溶解度為： （2-11） 將上述兩式分別代入Noyes Whitney方程，則得弱酸性藥物的溶出速率方程： 同理，弱堿性藥物的溶出速率方程：,2）.粒子大小 -從Noyes Whitney方程可知，藥物的粒子大小與溶出速度有一定關(guān)系。相同重量的藥物粉末，其表面積隨粉末粒子直徑的減少而增加。 -粒徑和表面積的關(guān)系為： S=（6/d） （W/D）

20、,臨界粒徑（critical particle size ，CPS）：是指不影響藥物吸收的最大粒徑。,（2）影響溶出的藥物理化性質(zhì),3）多晶型 -化學結(jié)構(gòu)相同的藥物，由于結(jié)晶條件不同，可得到數(shù)種晶格排列不同的晶型，這種現(xiàn)象稱為多晶型（polymorphism）。有不同的紅外光譜、密度、熔點、溶解度及溶出速度。 -穩(wěn)定型：熵值最小、熔點高、溶解度小、溶出速度慢 。 -亞穩(wěn)定型：熵值較小、熔點較低、溶解度較大、溶出速度較快。在常溫下比較穩(wěn)定 -不穩(wěn)定型：溶解度大，易于轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定型。 -無定型 ：不必克服晶格能，溶出最快，但在貯存過程中甚至在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成穩(wěn)定型 亞穩(wěn)定型藥物通常有較大的溶解度和溶出速度

21、，所以一般選用亞穩(wěn)定型，但晶型可以轉(zhuǎn)化，應注意以下操作條件： （1）熔融和加熱（2）粉碎與研磨。,（2）影響溶出的藥物理化性質(zhì),4）溶劑化物 -藥物含有溶媒而構(gòu)成的結(jié)晶稱為溶劑化物。 -溶劑為水的稱為水合物，不含水的為無水物。 -溶出速度大小一般順序：水合物無水物有機溶劑化物,口服氨芐青霉素兩種混懸劑的血藥濃度,（2）影響溶出的藥物理化性質(zhì),（二）、藥物在胃腸道的穩(wěn)定性,1.受胃腸道的pH的影響 -硝酸甘油片和硝酸戊四醇酯，口服后，水解失效，療效很低 2.受胃腸道酶（上皮細胞內(nèi)的酶系、腸內(nèi)菌叢）降解作用 -阿司匹林的脫乙?；⑺畻铛０放c葡萄糖醛酸的結(jié)合、左旋多巴的脫羧反應及蛋白、多肽類藥物等的

22、酶解破壞。 防止藥物在胃腸道不穩(wěn)定的方法： -制成藥物的衍生物和前體藥物，提高藥物的穩(wěn)定性。 青霉素-氨芐青霉素 紅霉素-紅霉素丙酸酯 竹桃霉素-三乙酰竹桃霉素在胃酸中穩(wěn)定 -制劑包衣技術(shù)也是防止藥物在胃酸中不穩(wěn)定的有效措施。,三、劑型與制劑因素,（一）劑型因素與藥物吸收 劑型中藥物的吸收和生物利用度情況取決于劑型釋放藥物的速度與數(shù)量。 一般認為，口服劑型生物利用度高低的順序為： 溶液劑 混懸劑 顆粒劑 膠囊劑 片劑 包衣片。,1.液體劑型,（1）. 溶液劑 溶液型藥物是以分子或離子狀態(tài)分散在介質(zhì)中，所以口服溶液劑的吸收是口服劑型中最快、且較完全的，生物利用度高。 影響溶液中藥物吸收的因素：

23、溶液的粘度、滲透壓、增溶作用、絡合物的形成及藥物穩(wěn)定性等。 粘度：安乃近水溶液和糖漿劑,（2）乳劑 -口服乳劑生物利用度較高。 -乳劑在胃腸道提供較大的油相表面積 -乳劑中的乳化劑對胃腸道粘膜的作用 -油相促進膽汁分泌，有利于難溶性藥物 吸收 -油脂性藥物在油相有利于向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運,（3）混懸劑 -溶解過程是否為吸收的限速過程取決于藥物的溶解度和溶出速度。 -影響混懸劑中藥物吸收的因素有：混懸劑中的粒子大小、晶型、附加劑、分散溶媒的種類、粘度以及各組分間的相互作用等因素都可影響其生物利用度。,2.固體制劑,（1）散劑 -散劑比表面積大，服用后不經(jīng)崩解和分散過程，吸收較快，生物利用度較高。 -散

24、劑的粒子大小、溶出速度、藥物和其它成分間的相互作用等可能影響藥物吸收。 -散劑的貯存條件也會對藥物吸收產(chǎn)生影響。,（2）膠囊劑 -膠囊劑制備時不需加壓力，服用后在胃中崩解快，囊殼破裂后，藥物顆?？裳杆俜稚?吸收較好。 -明膠膠囊殼對藥物的溶出有阻礙作用，通常有1020min的滯后現(xiàn)象，除需要快速起效的藥物外，對大多數(shù)藥物并不重要。 -藥物顆粒的大小、晶型、濕潤性、分散狀態(tài)、附加劑的選擇、藥物與附加劑間的相互作用等劑型因素影響膠囊劑中藥物的吸收。 -膠囊貯藏時相對濕度和溫度對膠囊的崩解性有較大的影響。,（3）片劑 -片劑在胃腸道中經(jīng)歷著崩解、分散和溶出的全過程。 -影響片劑中藥物吸收的因素很多，

25、除生物因素外，還有藥物的顆粒大小、晶型、pKa值、脂溶性，片劑的崩解度、溶出度、處方組成、制備工藝和貯存條件等劑型因素。,（二）制劑與藥物吸收,1.制劑處方對藥物吸收的影響 （1）輔料的影響 -1）.粘合劑 粘合劑可增加顆粒之間的粘結(jié)能力，但過量的粘合劑能延緩片劑的崩解。如氫氯噻嗪片 -2）.稀釋劑 稀釋劑對難溶性、小劑量藥物具吸附和分散作用：如吸附作用強，則被吸附的藥物很難釋放出來，其生物利用度會顯著降低（阿托品）； 親水性分散劑加到疏水性藥物中能夠減少粉末與液體接觸時的結(jié)塊現(xiàn)象，使藥物有合適的有效比表面積，有利于藥物的吸收。,-3）.崩解劑 崩解劑的品種和用量會對藥物的溶出產(chǎn)生影響。 不同品種淀粉，不同量淀粉（水楊酸鈉） -4）.潤滑劑 疏水性潤滑劑可使藥物與溶媒接觸不良,影響片劑的崩解與溶出； 親水性潤滑劑能夠促進藥物與胃腸液的接觸，分散集結(jié)顆粒，增加藥物溶出。 -5）.增粘劑 通常藥物的溶出度和擴散速度與粘度呈反比關(guān)系。 -6）.表面活性劑 增加藥物粒子表面的濕潤性，增加藥物的溶出和吸收。,（2）藥物間及藥