1、二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(shí) 解讀,主要內(nèi)容,共識(shí)制訂的背景 共識(shí)重點(diǎn)內(nèi)容解讀,多數(shù)國(guó)際指南推薦二甲雙胍是2型糖尿病治療的唯一一線藥物,American Diabetes Association. Diabetes Care,2014,37 Suppl 1: S14-80.,2013 中國(guó)2型糖尿病防治指南 二甲雙胍為一線首選用藥,二甲雙胍為 一線首選 取消二/三線的備選路徑,2013年版中國(guó)2型糖尿病防治指南,GLU/2014/SL06V1 Valid until Apr.2015,然而臨床醫(yī)生、患者存在對(duì)二甲雙胍使用的誤區(qū),因擔(dān)心胃腸道反應(yīng)未能發(fā)揮二甲雙胍的劑量?jī)?yōu)勢(shì) 因擔(dān)心二甲雙胍損害肝腎功能

2、和引起乳酸酸中毒等，使一些原本可從二甲雙胍治療中獲益的患者錯(cuò)失治療良機(jī) 在二甲雙胍的基礎(chǔ)上如何選擇二線降糖藥物？ ,為指導(dǎo)臨床醫(yī)生和患者正確認(rèn)識(shí)并合理使用二甲雙胍，組織內(nèi)分泌專家和藥學(xué)專家共同制訂此共識(shí),定稿會(huì),審稿會(huì),啟動(dòng)會(huì),作者： 母義明、紀(jì)立農(nóng)、寧 光、李光偉、單忠艷、李 焱、孫子林、李延兵、趙家軍、王衛(wèi)慶、朱大龍、洪天配、童南偉、周智廣、鄒大進(jìn)、劉 超、李 強(qiáng)、郭立新、彭永德、陳璐璐、肖新華、余學(xué)鋒、王佑民、姬秋和、李啟富、李春霖、時(shí)立新、李益明、石勇銓、趙志剛、楊婉花、紀(jì)立偉、趙榮生、吳久鴻,共識(shí)共參考106篇國(guó)內(nèi)外著作、指南及研究,重點(diǎn)參考了很多來(lái)自中國(guó)人群的研究,共識(shí)于2014年

3、8月同時(shí)發(fā)表于 中國(guó)糖尿病雜志與藥品評(píng)價(jià),主要內(nèi)容,共識(shí)制訂的背景 共識(shí)重點(diǎn)內(nèi)容解讀,共識(shí)中的主要推薦意見,推薦級(jí)別： A：強(qiáng)力推薦。證據(jù)肯定，能夠改善健康結(jié)局，利大于弊； B：推薦。有較好證據(jù)，能夠改善健康結(jié)局，利大于弊； C：不作為常規(guī)推薦。有證據(jù)能夠改善健康結(jié)局，但無(wú)法明確風(fēng)險(xiǎn)獲益比； D：不推薦。證據(jù)不足或?qū)】到Y(jié)局弊大于利。,二甲雙胍的臨床地位,國(guó)內(nèi)外所有指南推薦 二甲雙胍作為T2DM患者首選與全程用藥,CDS 2010中國(guó)指南 IDF 2012指南 ADA-EASD 2012 共同聲明 AACE 2013 指南,二甲雙胍是否只是超重或肥胖2型糖尿病患者的首選用藥？,日本T2DM患者

4、回顧性研究： 二甲雙胍強(qiáng)效降糖不受BMI影響，同時(shí)調(diào)節(jié)體重,肥胖患者(n=105) 非肥胖患者(n=108),一項(xiàng)回顧性研究，213例T2DM患者根據(jù)體重指數(shù)分為肥胖組(BMI25kg/m2)和非肥胖組(BMI25kg/m2)，接受二甲雙胍治療，觀察長(zhǎng)期治療對(duì)患者血糖控制及體重的影響,Ito H, et al. Nutr Metab (Lond). 2010 Nov 12;7:83,與基線(0個(gè)月)相比：* P 0.05 ； * P 0.01；與肥胖組相比：$ P 0.01,澳大利亞T2DM患者回顧性研究： 二甲雙胍對(duì)肥胖和非肥胖患者的血糖控制無(wú)差異,HbA1c（%）,持續(xù)時(shí)間（年）,二甲雙胍

5、單藥治療期間，肥胖組與非肥胖組的平均HbA1c水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,Ong CR, et al. Diabetes Care, 2006, 29(11):2361-2364.,P=0.7,中國(guó)新診斷2型糖尿病患者的前瞻性研究： 二甲雙胍降低HbA1c1.8%，療效不受BMI影響,基線至16周的校正后的 HbA1c變化(LOCF)(%),方差分析顯示，三組間HbA1c降幅沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差，P=0.664,Ji L, et al. PLoS One. 2013; 8(2): e57222.,二甲雙胍的最佳劑量是多少？ 使用時(shí)應(yīng)如何調(diào)整劑量？,Garber劑量效應(yīng)研究： 二甲雙胍最佳降糖效果出現(xiàn)于2000m

6、g/日,HbA1c,FPG,Garber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.,一項(xiàng)關(guān)于二甲雙胍的14周、多中心、雙盲、劑量-效應(yīng)關(guān)系研究，納入451例年齡30歲的2型糖尿病患者，隨機(jī)分為二甲雙胍日劑量500mg、1000mg、1500mg、2000mg和2500mg組以及安慰劑組，3周沖洗期后強(qiáng)制滴定劑量，評(píng)估與安慰劑相比不同劑量的療效與安全性,GLU/2014/SL05V1 Valid until Mar.2015,劑量在 1000-2000 mg/日時(shí) 因消化系統(tǒng)紊亂停藥率相近 （ 5%）,Garber AJ, et al. Am J M

7、ed. 1997;103(6):491-7.,消化系統(tǒng)紊亂包括腹瀉、惡心、消化不良、食欲減退,研究結(jié)果認(rèn)為，二甲雙胍耐受性好，最常見的不良反應(yīng)為消化系統(tǒng)紊亂，尤其是腹瀉。二甲雙胍應(yīng)用劑量為500 mg/d時(shí)，無(wú)消化系統(tǒng)紊亂發(fā)生， 應(yīng)用劑量在1000-2000 mg/d范圍內(nèi)時(shí)，消化系統(tǒng)紊亂發(fā)生率相近，應(yīng)用劑量達(dá)到2500 mg/d時(shí)，消化系統(tǒng)紊亂發(fā)生率繼續(xù)增加。,GLU/2014/SL05V1 Valid until Mar.2015,ADOPT研究：二甲雙胍2000mg/d單藥治療可在約4年內(nèi)維持血糖達(dá)標(biāo)（HbA1c 7% 以下）,在新診斷的2型糖尿病患者中，二甲雙胍(2000mg/d)單藥

8、治療可以在45個(gè)月內(nèi)使受試者平均HbA1c水平維持在7%以下,Kahn SE, et al. N Engl J Med, 2006, 355(23):2427-2443.,二甲雙胍的劑量調(diào)整原則為 “小劑量起始，逐漸加量”,開始時(shí)服用500mg/d或小于1000mg/d； 12周后加量至1000mg/d； 繼續(xù)12周加量1次，最佳劑量為2000mg/d (1000mg bid) 如果發(fā)生胃腸道反應(yīng)，將劑量降至之前較低的劑量，過(guò)一段時(shí)間再嘗試增大劑量 根據(jù)患者狀況個(gè)體化治療，每日總劑量15002550mg，分23次服用,也可采用簡(jiǎn)化的劑量方案： 起始500mg bid，如無(wú)明顯胃腸道不良反應(yīng)，

9、2周后可增加至1000mg bid。,二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(shí). 中國(guó)糖尿病雜志. 2014;22(8):673-681.,二甲雙胍單藥及聯(lián)合治療的療效如何？,2013中國(guó)2型糖尿病防治指南.,二甲雙胍是最強(qiáng)效的口服降糖藥,針對(duì)病理生理機(jī)制互補(bǔ)的藥物聯(lián)合更佳,HbA1c,糾正胰島素 抵抗,改善胰島素 分泌缺陷,磺脲類: 胰腺 格列奈類： 胰腺 DPP-4 抑制劑 ：胰腺 GLP-1類似物： 胰腺 胃腸道 腦,二甲雙胍: 噻唑烷二酮類：,其他：不針對(duì)病理生理機(jī)制 -葡萄糖苷酶抑制劑,消化道,肌肉,肝臟,脂肪,脂肪,肝臟,肌肉,胰腺,小腸,對(duì)磺脲血糖控制不佳的患者， 聯(lián)合二甲雙胍顯著降低HbA1c

10、達(dá)1.7%,Mean Changes in HbA1c（%）,Ralph A, et al. New England Journal of Medicine. 1995; 333:541-549.,隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，單用磺脲類血糖控制不佳的2型糖尿病患者，格列本脲聯(lián)合二甲雙胍治療，與格列本脲單藥治療比較，29周后觀察HbA1c的變化情況,基線HbA1c,8.5%,8.8%,二甲雙胍聯(lián)合米格列奈：更好控制空腹和餐后血糖，提高達(dá)標(biāo)率，而不良事件的發(fā)生率無(wú)顯著性差異,Cho YM, et al. J Diabetes Investig. 2010;1(4):143-148.,研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)多中心

11、、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的前瞻性研究，在單用二甲雙胍后血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者中，評(píng)估加用米格列奈的療效與安全性。研究共納入138名30-70歲的2型糖尿病患者，這些患者單用二甲雙胍后血糖仍控制不佳（HbA1c 7.5-11%）。研究包括8周導(dǎo)入期和16周治療期，導(dǎo)入期前4周患者接受二甲雙胍500mg bid治療，后4周接受二甲雙胍500mg tid治療，然后隨機(jī)分為兩組，70名患者加用米格列奈10mg tid、68名加用安慰劑治療16周。主要終點(diǎn)為HbA1c較基線的變化。,P0.05,而二組不良事件的發(fā)生率無(wú)顯著差異,一項(xiàng)104周研究表明：二甲雙胍2000mg/d 聯(lián)合 西格列汀治療長(zhǎng)

12、期維持HbA1c60mL/min/1.73m2 主要終點(diǎn)：eGFR自基線持續(xù)下降25%，終末期腎病(ESRD)或死亡的復(fù)合終點(diǎn),二甲雙胍不會(huì)導(dǎo)致腎臟損害,各國(guó)指南關(guān)于二甲雙胍在不同腎功能時(shí)的使用推薦,中華糖尿病雜志.2014,6(7):447-498. Managing older people with type 2 diabetes. Global guideline. 2013. Canadian J Diabetes.2013,37(sup 1):s1-196. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.,COSMIC研究： 二甲雙胍治療未觀察到乳酸酸

13、中毒發(fā)生,COSMIC研究：二甲雙胍在老年及非老年患者中不良事件發(fā)生率與其它降糖藥方案均無(wú)差異,Cryer DR, et al. Diabetes Care. 2005; 28(3): 539-43.,Authors Conclusions,“沒有來(lái)自前瞻性對(duì)照研究或觀察性隊(duì)列研究的證據(jù)表明，二甲雙胍治療與其他降糖治療相比，會(huì)增加乳酸酸中毒的發(fā)生率。”,Cochrane協(xié)作組權(quán)威綜述2010年薈萃分析,Salpeter SR, et al. Cochrane Database Syst Rev, 2010, 4:CD002967.,針對(duì)65歲以上老年患者如何使用二甲雙胍？,2013 IDF老年

14、糖尿病管理指南： 二甲雙胍為一線首選用藥,2013年IDF老年糖尿病指南把二甲雙胍作為一線首選用藥 對(duì)二甲雙胍的使用沒有具體年齡限制 老年患者需要定期監(jiān)測(cè)腎功能 如果eGFR 在30-45 ml/min/1.73m2，二甲雙胍需減量 eGFR 30 ml/min/1.73m2，二甲雙胍禁用,2013年版IDF老年糖尿病管理指南,中國(guó)老年糖尿病診療措施專家共識(shí)（2013年版） 二甲雙胍為一線首選用藥,中華內(nèi)科雜志 2014;53(3):243,eGFR60ml/(min1.73m2)，二甲雙胍可安全使用; eGFR 4560 mlmin之間，二甲雙胍應(yīng)該減量; eGFR45 mlmin，二甲雙胍

15、則不能使用,二甲雙胍是否具有心血管保護(hù)作用？,1998年 UKPDS 34證明二甲雙胍具有明確心血管保護(hù)作用,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet 1998 (9131); 352: 854865.,39,UKPDS：二甲雙胍治療組 心肌梗死下降39%，全因死亡下降36%,2008年UKPDS試驗(yàn)后10年隨訪再次明確：二甲雙胍強(qiáng)化治療組患者大血管并發(fā)癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)的獲益具有延續(xù)效應(yīng),32%,39%,36%,任何糖尿病 相關(guān)終點(diǎn),心肌梗死,全因死亡,21%,33%,27%,P=0.0023,P=0.010,P=0.011,P=0.01

16、,P=0.005,P=0.002,1997年,2007年,中位試驗(yàn)后隨訪8.8年：復(fù)合終點(diǎn)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降幅度,Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359(15):1577-89.,40,UKPDS 10年隨訪：二甲雙胍對(duì) 心血管并發(fā)癥與存活率的改善長(zhǎng)期保持,REACH注冊(cè)研究：二甲雙胍比其他降糖藥治療組 全因死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降24%,Roussel R, et al. Arch Intern Med. 2010;170(21): 1892-9.,* 經(jīng)性別、年齡、用藥傾向和其他影響因素校正后,9.83 (8.4011.23),6.33 (5.247.41),P

17、0.001,累積死亡率(%),24%,HR*：0.76(0.650.89),其它降糖藥治療組(n=12156） 二甲雙胍治療組(n=7397),隨訪時(shí)間(月),二甲雙胍與較低的全因死亡率相關(guān)，HR, 0.76; 95% CI, 0.65-0.89; P0.001 二甲雙胍與較低的心血管死亡率相關(guān)，HR, 0.79; 95% CI, 0.65-0.96; P=0.02,一項(xiàng)評(píng)估二甲雙胍對(duì)伴動(dòng)脈粥樣硬化的糖尿病患者死亡率影響的研究,HOME 研究：胰島素+二甲雙胍 vs. 胰島素+安慰劑治療4.3年，大血管事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低近40%,無(wú)終點(diǎn)事件發(fā)生患者比率(%),50,60,70,80,90,100

18、,治療時(shí)間（年）,1,2,3,4,5,主要終點(diǎn)事件,次要終點(diǎn)事件： 大血管事件,HR:0.61(0.40-0.94) P=0.02,HR:0.92 ( 0.72-1.18) P=0.33,胰島素+二甲雙胍組,胰島素+安慰劑組,用二甲雙胍每治療16個(gè)患者，可預(yù)防1起大血管事件,納入390例胰島素治療的2型糖尿病患者，隨機(jī)分配至二甲雙胍+胰島素治療組和安慰劑+胰島素治療組，治療4.3年，平均糖尿病病程分別為14年和12年，盡量保持兩組血糖控制水平相當(dāng),Kooy A, et al. Arch Intern Med. 2009 Mar 23; 169(6): 616-25.,中國(guó)SPREAD研究： 二

19、甲雙胍和格列吡嗪對(duì)T2DM伴冠狀動(dòng)脈疾病患者 心血管結(jié)局的影響,Hong J, et al. Diabetes Care. 2013;36(5):1304-11.,Hong J, et al. Diabetes Care. 2013;36(5):1304-11.,校正基線糖尿病病程、CAD病程、年齡、性別、吸煙史后，經(jīng)中位數(shù)5年的隨訪， 二甲雙胍組患者心血管事件復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著低于格列吡嗪組,二甲雙胍治療對(duì)T2DM伴冠狀動(dòng)脈疾病患者的心血管結(jié)局具有長(zhǎng)期獲益,中國(guó)SPREAD研究：與格列吡嗪相比，二甲雙胍組心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低46%,與格列吡嗪相比，二甲雙胍復(fù)合心血管事件風(fēng)險(xiǎn)比為0.54,二甲雙胍是2013AACE指南唯一認(rèn)可的 具有心血管獲益的降糖藥物,Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013; 19(2): 327-36.,二甲雙胍是否降低T2DM患者發(fā)生 腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)？,Meta分析：糖尿病與癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),二甲雙胍降低T2DM患者發(fā)生腫瘤和死亡的風(fēng)險(xiǎn),對(duì)11項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析，共發(fā)生4042例腫瘤及529例腫瘤相關(guān)死亡 與其他降糖藥物治療比較，二甲雙胍治療組腫瘤風(fēng)險(xiǎn)降低31%（95%CI 0.61-0.79）,Decensi A, et al. Cance