1、mTOR抑制劑與內(nèi)分泌藥物的聯(lián)合 CDK4/6抑制劑與內(nèi)分泌藥物的聯(lián)合 PARP抑制劑的臨床研究進展 FGFR抑制劑與內(nèi)分泌藥物的聯(lián)合,內(nèi)分泌治療耐藥后的新選擇 2013 SABCS新進展解讀,內(nèi)分泌耐藥乳腺癌 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與ER信號傳導(dǎo)的交叉對話,Villarreal-Garza C, et al. Ann Oncol 2012; 23:2526-2535.,BOLERO-2：研究設(shè)計,分層因素：既往內(nèi)分泌治療敏感型；內(nèi)臟疾病 主要終點：PFS (當(dāng)?shù)卦u估) 次要終點：OS、ORR、CBR、QOL、安全性、骨標(biāo)志物、PK 不允許交叉入組 *每組均有50%的患者接受3次治療,Campone M

2、, et al. 2013 ASCO Abstract 557.,BOLERO-2: 聯(lián)合組顯著延長PFS,Baselga J et al, New Engl J Med 366: 520-9, 2012,BOLERO-2：聯(lián)合組不良事件發(fā)生率高,Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.,BOLERO-2的分層分析,分層結(jié)果提示 ：1. 既往接受過治療的次數(shù)越多，相對獲益越大；2. 既往接受氟維司群治療與否并不影響后續(xù)治療獲益。,Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.,BOLE

3、RO-6 :依維莫司+依西美坦 vs. 依維莫司或卡培他濱單藥治療HR+/HER2-ABC的II期研究,募集工作起始：2013年第一季度 預(yù)期研究完成時間：2015年第一季度,EVE：依維莫司 10mg/d；EXE：依西美坦 25 mg/d；卡培他濱：1,250 mg/m2, bid14d, q3w,Ejlertsen B, et al. 2013 ASCO Abstract TPS660.,TAMRAD 研究：三苯氧胺依維莫司,*Simon two-stage minimax design,Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7.,TA

4、MRAD 研究探索性分析：TTP,HR = 0.70 (0.40 1.21) p = NS,TAM + RAD,Months,繼發(fā)耐藥,HR = 0.46 (0.26 0.83) p = 0.0087,TAM + RAD,TAMRAD研究提示，依維莫司可能對獲得性內(nèi)分泌耐藥的患者群更為有效，而BOLERO-2研究中有84%的患者為此類患者,Bourgier C et al, abstr. no. 5005, Proc. Eur Conf Clin Oncol, Stockholm Sept. 2011,氟維司群+依維莫司治療經(jīng)AI治療失敗后的ER+MBC的II期研究,主要終點：至進展時間 (T

5、TP) 次要終點： 安全性 緩解率 生物標(biāo)志物分析,*共31例患者納入分析,Massarweh SA, et al. 2013 ASCO Abstract 541.,氟維司群+依維莫司治療經(jīng)AI治療失敗后的ER+MBC的II期研究：TTP,Massarweh SA, et al. 2013 ASCO Abstract 541.,氟維司群+依維莫司治療經(jīng)AI治療失敗后的 ER+MBC的II期研究：最佳腫瘤緩解與安全性,Massarweh SA, et al. 2013 ASCO Abstract 541.,mTOR抑制劑治療HR+晚期乳腺癌小結(jié),BOLERO-2研究的分層分析提示既往接受治療的次

6、數(shù)越多，依維莫司聯(lián)合依西美坦組帶來的相對獲益似乎越大；既往是否接受氟維司群治療，并不影響依維莫司的治療獲益；綜合考慮，依維莫司應(yīng)用于內(nèi)分泌治療耐藥之后，以期最大化臨床獲益。 依維莫司的主要毒性為口腔粘膜炎、肺炎以及代謝異常，發(fā)生率較高，這些毒性反應(yīng)將影響這類藥物的使用和患者的依從性，需要在治療中密切關(guān)注。 從作用機制角度講，未來內(nèi)分泌治療包括氟維司群聯(lián)合mTOR抑制劑可能為內(nèi)分泌治療耐藥的患者帶來進一步的獲益。,mTOR抑制劑應(yīng)該在內(nèi)分泌耐藥后，化療開始前使用,Targeting the Cyclin D1 CDK 4-6 pathway. Rationale,在 AI耐藥模型中發(fā)現(xiàn)ER啟動依

7、賴CDK4/E2F的蛋白轉(zhuǎn)錄 CDK4-6抑制并減少了細(xì)胞增殖在依賴ER和不依賴ER的 AI耐藥乳腺癌模型中,Lange C A, Yee D Endocr Relat Cancer 2011; 18:C19-C24. Miller T.W.et al,Cancer Discovery 2011.,TRIO-18：來曲唑PD0332991*一線治療 ER+/HER2-晚期乳腺癌的隨機II期研究結(jié)果,分層因素： 疾病部位 (內(nèi)臟 vs. 骨 vs. 其他) 無病間期 (輔助治療結(jié)束至復(fù)發(fā)時間12 vs. 12個月或初始為晚期疾病) 主要終點：PFS 統(tǒng)計學(xué)：期望得到中位PFS從9個月延長到13.

8、5個月,*細(xì)胞周期蛋白依賴型激酶(CDK)4/6抑制劑,Finn RS, et al. 2012 SABCS Abstract S1-6.,TRIO-18：主要終點PFS,Finn RS, et al. 2012 SABCS Abstract S1-6.,比較Palbociclib(PD-0332991)聯(lián)合來曲唑與 來曲唑聯(lián)合安慰劑治療既往未接受任何針對晚期疾病的 絕經(jīng)后ER+/HER2- ABC的多中心隨機雙盲III期研究,Fin RS, et al. 2013 ASCO Abstract TPS652.,試驗進行中,比較Palbociclib(PD-0332991)聯(lián)合來曲唑與 來曲唑聯(lián)

9、合安慰劑治療既往未接受任何針對晚期疾病的 絕經(jīng)后ER+/HER2- ABC的多中心隨機雙盲III期研究,主要終點：PFS 次要終點：OS，ORR，DOR，DCR，安全性 額外評估 Palbociclib的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特點 可能與治療耐藥/敏感相關(guān)的生物標(biāo)志物 治療對健康相關(guān)生活質(zhì)量的影響 (患者的感受),Fin RS, et al. 2013 ASCO Abstract TPS652.,試驗進行中,PD 0332991單藥治療ABC的II期研究,*PR或SD6個月,DeMichele A, et al. 2013 ASCO Abstract 519.,PD 0332991單藥治療ABC的

10、II期研究既往治療不同亞組的最佳療效,DeMichele A, et al. 2013 ASCO Abstract 519.,AZD8931聯(lián)合阿那曲唑治療未經(jīng)內(nèi)分泌治療的ABC的II期隨機研究 (MINT),數(shù)據(jù)截止為2012年8月31日，39%的患者疾病進展,AZD8931：EGFR, HER2, HER3信號傳導(dǎo)抑制劑 ETN=未經(jīng)內(nèi)分泌治療；A=阿那曲唑；P=安慰劑,Johnston SRD, et al. 2013 ASCO Abstract 531.,AZD8931聯(lián)合阿那曲唑治療未經(jīng)內(nèi)分泌治療的ABC的II期隨機研究 (MINT)：PFS,Johnston SRD, et al.

11、 2013 ASCO Abstract 531.,ABT-888+卡鉑治療BRCA相關(guān)BC的療效,研究人群 IV期可評估/可測量疾病BC BRCA1或BRCA2突變攜帶者 既往未接受鉑類治療 允許入組控制良好的CNS轉(zhuǎn)移 KPS70% 肌酐清除率 70mL/分 既往存在周圍神經(jīng)毒性1級,給藥方案 卡鉑 d1 ABT-888 bid d1 q21d,ABT-888 (IVeliparib)是一種PARP1抑制劑,ABT-888+卡鉑治療BRCA相關(guān)BC的療效,MTD定義為6例接受治療的患者中在低于產(chǎn)生2例DLT的劑量水平下出現(xiàn)=1個DLT事件的劑量,1024：Veliparib+卡鉑治療BRCA

12、相關(guān)BC的療效,結(jié)論： 該聯(lián)合方案的MTD為卡鉑AUC 5與ABT-888 150mg/d bid，取得令人鼓舞的療效 全組RR：57% (16/28) 可評估患者中確認(rèn)的緩解：54%(14/26) 盡管對血細(xì)胞減少存有顧慮，中位9個周期(1-16)的治療提示該聯(lián)合方案耐受性良好，71%的臨床獲益率提示值得進一步研究該聯(lián)合方案 在比較卡鉑聯(lián)合ABT-888與ABT-888單藥前，一項評估ABT-888單藥治療BRCA1和BRCA2攜帶者的平行II期研究正在進行之中,ABT-888+卡鉑治療BRCA相關(guān)BC的療效,研究人群 IV期可評估/可測量疾病BC BRCA1或BRCA2突變攜帶者 既往未接

13、受鉑類治療 允許入組控制良好的CNS轉(zhuǎn)移 KPS70% 肌酐清除率 70mL/分 既往存在周圍神經(jīng)毒性1級,給藥方案 卡鉑 d1 ABT-888 bid d1 q21d,ABT-888 (IVeliparib)是一種PARP1抑制劑,Somlo G, et al. 2013 ASCO Abstract 1024.,Dovitinib聯(lián)合氟維司群治療絕經(jīng)后內(nèi)分泌耐藥的 HR+/HER2-乳腺癌的隨機安慰劑對照II期研究,背景：FGFR信號傳導(dǎo)與靶向治療的腫瘤逃逸 越來越多的體外研究提示FGFR1擴增與過表達與內(nèi)分泌耐藥相關(guān) FGFR1擴增與過表達主要見于Luminal B型HR+高度增殖性疾病中

14、 HR+/HER2-和HR+/HER2+乳腺癌患者中FGFR1基因擴增發(fā)生率最高分別可達8%和5.1% 除FGFR1外，也觀察到其他FGF通路成員的異常 在FGFR1擴增乳腺癌中，F(xiàn)GF3/FGF4/FGF19擴增發(fā)生率約為30% 在乳腺癌樣本中曾報告過FGFR2擴增,FGFR=成纖維細(xì)胞生長因子受體,Andre F, et al. 2013 ASCO Abstract TPS651.,Dovitinib聯(lián)合氟維司群治療絕經(jīng)后內(nèi)分泌耐藥的 HR+/HER2-乳腺癌的隨機安慰劑對照II期研究,背景：Dovitinib治療乳腺癌 在乳腺癌的臨床前研究中，Dovitinib的結(jié)果令人鼓舞 Dovit

15、inib(TKI258)是一種以FGFR、VEGFR和PDGFR為靶點的口服受體酪氨酸激酶抑制劑(RTKI)，IC50=10nM Dovitinib可逆轉(zhuǎn)與FGF通路擴增相關(guān)的內(nèi)分泌耐藥 Dovitinib可抑制血管生成，后者在乳腺癌發(fā)展過程中具有重要的作用 在既往接受過多次治療的FGF通路擴增*乳腺癌患者中，Dovitinib證明有抗腫瘤活性,FGFR=成纖維細(xì)胞生長因子受體；*FGFR1, 2或配體FGF3,Andre F, et al. 2013 ASCO Abstract TPS651.,Dovitinib聯(lián)合氟維司群治療絕經(jīng)后內(nèi)分泌耐藥的 HR+/HER2-乳腺癌的隨機安慰劑對照II

16、期研究,Andre F, et al. 2013 ASCO Abstract TPS651.,本研究尚在進行中,HR+絕經(jīng)后晚期乳腺癌目前及未來的治療策略,總 結(jié),內(nèi)分泌治療的選擇較多，需要總體上優(yōu)化治療方案，延緩疾病進展 根據(jù)國內(nèi)外指南，AI為絕經(jīng)后晚期乳腺癌一線內(nèi)分泌治療首選，氟維司群有可能成為新的一線內(nèi)分泌治療選擇 二線及二線后可選藥物包括：氟維司群、AI 、三苯氧胺等，目前無標(biāo)準(zhǔn)方案，需根據(jù)一線已使用藥物和患者情況進行個體化治療 新的靶點抑制劑（m-TOR抑制劑/CDK4/6抑制劑）與內(nèi)分泌治療藥物的聯(lián)合將成為內(nèi)分泌治療耐藥患者的新選擇 對絕經(jīng)后HR+晚期乳腺癌患者應(yīng)進行全程內(nèi)分泌治療的管理及優(yōu)化，以期達到治療獲益的最大化,奧拉帕尼 PARP-BRCA 實體腫瘤,小分子,腫瘤,PARP 與其在細(xì)胞生長中角色的詳細(xì)信息,卵巢癌是全球女性最常見的癌癥。 若一名女性遺傳了有害的 BRCA1 或 BRCA2 突變，她罹患卵巢癌的風(fēng)險將大幅增加。 遺傳了 BRCA1 或 BRCA2 突變的女性較可能患癌的機率將是無該類突變女性的五倍。, 奧拉帕尼是一種創(chuàng)新藥劑、可能成為首創(chuàng)的口服聚 ADP 核糖聚合酶 (PARP) 抑制劑，前臨床模式顯示，奧拉帕尼可利用 DNA 修復(fù)途徑缺陷優(yōu)先殺死癌細(xì)胞。 該作用模式使奧拉帕尼有可能對多種 DNA 修復(fù)缺陷類型的腫瘤發(fā)揮活性。 PARP 與多種