1、.,1,第八章 多基因遺傳病,.,2,本章重點,1掌握多基因遺傳的一些基本概念：多基因遺傳、微效基因、易感性、易患性、閾值等。 2掌握多基因遺傳性狀和多基因遺傳病的特點。 3. 掌握常見的一些多基因遺傳病，如先心病、高血壓病、冠狀動脈病、糖尿病、精神分裂癥等。 4掌握多基因遺傳病的再發(fā)風險的估計。,.,3,多基因性狀,身高,.,4,壽 命,.,5,膚色,彩虹之子,.,6,花朵,.,7,先天性心臟病、小兒精神分裂癥、家族性智力低下、脊柱裂、無腦兒、少年型糖尿病、先天性肥大性幽門狹窄、重度肌無力、先天性巨結(jié)腸、氣道食道瘺、先天性腭裂、先天性髖脫位、先天性食道閉鎖、馬蹄內(nèi)翻足、原發(fā)性癲癇、躁狂抑郁精

2、神病、尿道下裂、先天性哮喘、腦積水,多基因疾病,.,8,第一節(jié) 多基因遺傳的概念和特點,.,9,一種遺傳性狀或遺傳病受兩對或兩對以上基因的控制，每對基因彼此間沒有顯性和隱性的關系，每對基因?qū)Ρ硇偷男己苄?，但是各對基因的作用有積累效應，這種遺傳方式稱為多基因遺傳。,一、多基因遺傳的定義,多基因遺傳：是指生物體和人類的一些遺傳性狀或遺傳病的遺傳基礎不是一對基因，而是兩對或兩對以上的多對基因。,.,10,多基因遺傳性狀或遺傳病不僅受微效基因的作用而且受環(huán)境因素的影響。,每對基因之間無顯性和隱性的區(qū)別，而是共顯性。,每對基因?qū)ζ溥z傳性狀形成的作用是微小的，又稱為微效基因。若干對微效基因的作用可以積

3、累起來，對表型產(chǎn)生有明顯的積累效應，為多基因。,多基因假說,遺傳性狀或遺傳病的遺傳基礎是兩對或兩對以上的多對等位基因。,.,11,質(zhì)量性狀：單基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個群體中的分布是不連續(xù)的，可以明顯地將變異個體分為23群，23群個體間差異顯著。,二、多基因遺傳的特點,.,12,如垂體性侏儒患者的身高平均為130厘米，正常人的身高平均為165厘米，這分別決定于基因型aa和Aa、AA；苯丙氨酸羥化酶的活性正常人為100%，苯丙酮尿患者為0%5%，雜合攜帶者為45%50%，這分別決定于基因型AA、aa和Aa。,120 cm 165 cm,05% 4550% 100%,.,13,數(shù)量性狀：多基

4、因遺傳的性狀或疾病的變異在一個群體中的分布是連續(xù)的，不同個體之間的差異只有數(shù)量上的差異，沒有質(zhì)的不同。,.,14,數(shù) 量 性 狀,親代 極高個體 極矮個體 AABB AABB,子1代 中等身高 AABB,子2代,.,15,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,數(shù) 量 性 狀,.,16,親代 極高個體 極矮個體 AABBCC AABBCC,子1代 中等身高 AABBCC,子2代,.,17,數(shù)量性狀的遺傳規(guī)律,.,18,正常人膚色的遺傳特點,子1代、子2代均為中間類型 子1代有變異環(huán)境影響 子2代變異更廣泛多對基因分離并自由組合+環(huán)境影響,假設三

5、對非連鎖基因控制： A和a；B和b；C和c A、B、C：增黑，程度一致 a、b、c：增白，程度一致,.,19,.,20,比較：,.,21,多基因遺傳的特點：,1、兩個極端變異的個體雜交后，子1代都是中間類型，由于受環(huán)境因素的影響，子1代也有一定的變異范圍。,2、兩個中間類型的子1代個體雜交后，子2代大部分也是中間類型，多對基因的分離和自由組合及環(huán)境因素的影響，變異范圍更廣泛。,.,22,3、在一個隨機雜交的群體中，變異范圍很廣泛，但是大多數(shù)個體接近于中間類型，極端變異的個體很少。變異的產(chǎn)生受多基因遺傳基礎和環(huán)境因素的影響。,回歸現(xiàn)象：數(shù)量性狀在遺傳過程中，子代將向人群的平均值靠攏。,.,23,

6、第二節(jié) 多基因遺傳病,.,24,多基因遺傳病對人類的危害,資料： 1、我國大約有20%-25%的人患有各種遺傳病。每年出生的兒童中，1.3%有先天性缺陷，其中7080%是由于遺傳因素所致， 2、15歲以下死亡的兒童中，40%為各種遺傳病所致 3、自然流產(chǎn)兒中大約50%是染色體異常引起的。,危害,患者、后代、家庭、社會巨大的物質(zhì)和精神負擔,.,25,1、易患性：在多基因遺傳病中，由遺傳基礎和環(huán)境因素的共同作用，決定一個個體是否易于患病，稱易患性。即個體患多基因遺傳病的風險。,一、易患性與發(fā)病閾值,2、易感性：由遺傳因素決定的患病風險，僅代表個體所含有的遺傳因素。,.,26,健康者 患病者,3、發(fā)

7、病閾值：個體患病所需易患性的限度，在一定環(huán)境條件下，為患病所需的最低的致病基因數(shù)量。,.,27,多基因病的易患性閾值與平均值距離越近，群體易患性的平均值越高，閾值越低，則群體發(fā)病率也越高。,反之，兩者距離越遠，其群體易患性平均值越低；閾值越高，則群體發(fā)病率越低。,易患性的平均值和閾 值距離與患病率關系,.,28,指遺傳因素即致病基因?qū)膊∫谆夹宰儺惖呢暙I大小,用于衡量多基因遺傳病中遺傳因素所起作用的大小，用百分率(%)表示。,二、遺傳度,一種遺傳病如果完全由遺傳基礎決定，其遺傳率就是100%；一些多基因病中，遺傳度可高達70%-80%，其環(huán)境因素作用小；而遺傳度越低（30-40%），則環(huán)境因素

8、的作用越大。,.,29,某些常見多基因病的遺傳率,.,30,環(huán)境因素作用較明顯，又稱多因子遺傳病,三、多基因病的遺傳特點,發(fā)病率較高，多為常見病。發(fā)病率大多超過1/1000,有明顯家族傾向，但不符合單基因病的遺傳方式，患者同胞發(fā)病率常遠低于單基因病(1/2,1/4)，為1-10%,近親婚配時子女發(fā)病風險增高，但不如常染色體隱性遺傳那樣顯著。這可能與多基因的累加作用有關,隨著親屬級別降低，發(fā)病風險迅速下降,.,31,（一）多基因病有家族聚集傾向,如：唇裂的群體發(fā)病率0.17%，患者一級親屬的發(fā)病率為4%，二級親屬的發(fā)病率為0.7%，三級親屬的發(fā)病率為0.3%。,隨著親屬級別降低，發(fā)病風險迅速下降

9、,四、多基因遺傳病再發(fā)風險的估計,.,32,（二）家屬中多基因病患者成員越多，再發(fā)風險越高。,如：生育了一個唇裂患兒，再次生育的發(fā)病風險為4%；如生育了兩個唇裂患兒，再次生育的發(fā)病風險為10%。,.,33,（三） 患者病情越重，親屬發(fā)病風險越高。,基因的累加效應-因為病情嚴重的患者必定帶有更多的易患基因，其父母也會帶有較多的易患基因使易患性更接近閾值。所以，再次生育時的再發(fā)風險也相應地增高。,單側(cè)唇裂，同胞的發(fā)病風險為2.46% 單側(cè)唇裂+腭裂，同胞的發(fā)病風險為4% 雙側(cè)唇裂+腭裂，同胞的發(fā)病風險為5.6%,.,34,（四）發(fā)病率有性別差異時，發(fā)病率低的性別患者的親屬發(fā)病風險高。,先天性幽門狹

10、窄，發(fā)病率0.5%，發(fā)病率0.1%。 患者的兒子發(fā)病率5.5%，女兒發(fā)病率2.4% ；患者的兒子發(fā)病率19.4%，女兒發(fā)病率7.3% 。,.,35,常見的慢性疾?。涸l(fā)性高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化、冠心病 、精神分裂癥、哮喘、癲癇；,常見先天畸形：唇裂、腭裂、脊柱裂、無腦兒、短指或缺指、先天性心臟病、先天性幽門狹窄、先天性髖脫臼、先天性腎缺乏、先天性巨結(jié)腸癥等。,常見多基因病舉例：,.,36,先天畸形的病因既有遺傳因素(單基因、染色體異常)，也有環(huán)境因素，還有兩者共同的作用，故后者屬于多基因遺傳。,常見多基因病舉例：,某些先天畸形：,大約1-2%的新生兒存在嚴重的畸形，但多數(shù)尚能存活。,.,

11、37,常見的慢性疾病,（1）冠狀動脈?。╟oronary artery disease, CAD）： 遺傳因素如男性、家族史、高脂血癥、高血壓、糖尿病、肥胖癥等； 非遺傳因素如吸煙、不活動、精神緊張等，因而增高了患該病的風險。,常見多基因病舉例：,.,38,遺傳因素：分子遺傳學研究表明，該病和兩個重要的基因，即血管緊張素轉(zhuǎn)化酶基因(ACE1)和血管緊張素原基因(AGT)有關。 環(huán)境因素：在高血壓病的發(fā)病中，環(huán)境因素 (精神緊張、高鹽食物等)也是眾所周知的。,常見多基因病舉例：,（2）高血壓?。╤ypertension）,.,39,常見多基因病舉例：,環(huán)境因素：臨床上患者多食、多飲、隨病程進展可

12、出現(xiàn)心血管、腎、眼及周圍神經(jīng)等病變。 遺傳因素：近年用糖尿病大白鼠模型研究，認為該病可能與3個以上基因有關。,（3）糖尿?。╠iabetes mellitus, DM）：,.,40,環(huán)境因素：妊娠期間病毒感染、出生時并發(fā)窒息、社會環(huán)境等。 遺傳因素：染色體異常：脆性染色體、易位、部分三體、倒位、缺失、非整倍體；基因突變。,常見多基因病舉例：,(4) 精神分裂癥（schizophrenia）:,精神分裂癥ZNF804A基因,.,41,環(huán)境因素：過敏源、呼吸道感染、職業(yè)病、藥物、運動、神經(jīng)精神因素等。 遺傳因素：多基因遺傳,常見多基因病舉例：,(5) 哮喘(bronchial asthma):,.,42,(1) 先天性心臟?。╟ongenital heart disease, CHD）,胎兒時期心血管發(fā)育異常造成的心血管畸形 美國先天性心血管病的發(fā)病率為8.1，我國約為27 最常見類型：室缺、房缺；動脈導管未閉；單純性肺動脈狹窄；法樂氏四聯(lián)癥；主動脈瓣狹窄；主動脈縮窄，占全部先心的75,常見先天畸形,.,43,.,44,(2)神經(jīng)管缺陷（neural tube defect, NTD）:,是一組