1、.,1,結外惡性淋巴瘤的診治,復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 曹軍寧,.,2,中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性淋巴瘤,3,.,中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性淋巴瘤,原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma, PCNSL） 占NHL1%2% 僅占顱內惡性腫瘤的0.5%1.2% PCNSL較常見于先天性或獲得性免疫缺陷的病人，如腎移植后或AIDS病人。 AIDS病人PCNSL發(fā)生率1.9%6.0% 免疫功能完好的人群PCNSL的發(fā)生率在逐年上升，達0.31/10萬人年,4,.,中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性淋巴瘤,發(fā)病高峰6070歲 男性多于女性：3.2 /1 免疫缺陷人群發(fā)病年齡輕

2、，并且男性占90%,5,.,臨床表現(xiàn),最常發(fā)生于腦實質 腦實質占位引起相關癥狀：如個性改變、易激惹、頭痛、顱內壓增高。癲癇發(fā)作較其他腦腫瘤少見。 位于腦室周圍的病變可能侵犯至腦脊液（CSF），在CSF中可找到腫瘤細胞。 腦實質的占位經(jīng)常是多發(fā)性的，特別是免疫缺陷病人幾乎100%為多發(fā)病灶。需與轉移性腦腫瘤鑒別。,6,.,臨床表現(xiàn),眼球是PCNSL常見發(fā)生部位 原發(fā)眼惡性淋巴瘤主要侵犯玻璃體、視網(wǎng)膜和脈絡膜，眼神經(jīng)侵犯也可見到。 全身性惡性淋巴瘤一般累及眼球外，而不是球內。 眼惡性淋巴瘤可單側起病，但大部分病人最終發(fā)展成雙側病變。 表現(xiàn)為視力模糊、眼前漂浮物。 50%80%的病人數(shù)年后發(fā)展為腦惡

3、性淋巴瘤。腦原發(fā)惡性淋巴瘤中20%發(fā)生眼球侵犯。,7,.,臨床表現(xiàn),PCNSL中的7%為原發(fā)腦膜病變 表現(xiàn)為進行性下肢無力、尿失禁或尿潴留、腦神經(jīng)病變、顱內壓增高和意識混亂等。 CSF或腦膜活檢找到淋巴瘤細胞可確診。 原發(fā)于脊髓的惡性淋巴瘤更少見，可單獨發(fā)生或與腦內病灶同時存在。 表現(xiàn)為雙側肢體無力，經(jīng)常累及下肢，可發(fā)現(xiàn)感覺平面水平。,8,.,診斷腦實質惡性淋巴瘤,影像學檢查可提示腦實質占位 MRI影像如顯示以下特征，可強烈提示PCNSL: 位于腦實質深部或腦室周圍的多發(fā)病灶、彌漫和強烈對比的增強信號，邊界不清。,9,.,中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性淋巴瘤,10,.,診斷腦實質惡性淋巴瘤,病灶局限在腦實質

4、：立體定位的腦組織活檢術。 如CSF中或玻璃體活檢找到淋巴瘤細胞，可不必再行腦組織活檢。 PCNSL對類固醇激素敏感，在沒有取得病理診斷之前應避免使用激素，除非病情非常緊急（如腦疝），以免影響疾病的確診。,11,.,診斷眼惡性淋巴瘤,裂隙燈檢查：玻璃體細胞浸潤 玻璃體活檢：明確病理診斷 間接眼底鏡：診斷視網(wǎng)膜和脈絡膜病變,12,.,診斷腦膜惡性淋巴瘤,CSF檢查是PCNSL診斷不可缺少的重要部分，無論是否腦膜原發(fā)。 CSF改變包括： 85%病人蛋白含量增高，一般很少高于150mg/dl； 腦膜侵犯時糖降低，腦實質病變糖一般正常； 細胞數(shù)增加。 CSF中見到的淋巴細胞可以是反應性的 一次腰穿找到

5、惡性淋巴瘤細胞的概率大約是50% CSF免疫組化檢查可以發(fā)現(xiàn)某些形態(tài)看似良性的淋巴細胞實質為單克隆的惡性細胞。 2微球蛋白和LDH增高提示腦膜侵犯,13,.,治療,手術治療不能延長PCNSL病人的生命：多灶性、浸潤性為特點，無法行根治性手術。 手術治療病人中位生存期3.35.0月，支持治療病人1.83.3月。 因事先未考慮顱內占位病變可能是PCNSL而進行了手術，術中一旦明確病理診斷為PCNSL，應避免進一步廣泛切除。,14,.,治療,PCNSL對類固醇激素治療相當敏感，單藥療效可達40%。 和全身性惡性淋巴瘤一樣，單用類固醇激素緩解期短。 全顱放射加激素治療可使病人的中位生存期提高到1218

6、月。,15,.,治療,RTOG和MCKCC的研究表明，放射劑量和療效間沒有明確的量效關系。 放療后顱內復發(fā)病灶可發(fā)生于增量放射野內外，因此目前主張全顱放射4500cGY。 眼球照射劑量為35004000cGY，雙眼照射，因為經(jīng)常有雙側眼球累及。 全顱全脊髓放療可能優(yōu)于全顱放療，因為腦膜常受到侵犯。 但全顱全脊髓放療引起的骨髓抑制會妨礙全身化療的實施，而鞘內注射MTX的全身毒性較小。,16,.,治療,很多II期臨床試驗提示放療加化療優(yōu)于單放療，并且大部分研究是先化療后放療。,17,.,治療,CHOP是全身性惡性淋巴瘤的標準治療方案，但對于PCNSL未取得相似的療效。 CHOP/CHOD化療后行全

7、顱放療的病人，中位生存期9.516月，3年生存率14%28%。 MRI能夠顯示的較大的顱內腫瘤，由于破壞了血腦屏障，化療藥物可以進入腫瘤使腫瘤縮小。但藥物不能到達微小病灶。因此，非脂溶性的藥物治療PCNSL效果不理想。,18,.,治療,大劑量MTX能夠透過血腦屏障，是治療PCNSL最主要的藥物。 MSKCC回顧性分析顯示，MTX 1g/m2 IV+MTX鞘注+RT+HD Ara-c治療PCNSL病人，中位生存時間42月，5年生存率22%。 其他含大劑量MTXRT的方案能夠獲得中位生存月。,19,.,EORTC II 期臨床試驗,19972002年，52例PCNSL病人 2療程MBVP方案化療,

8、鞘內注射,調強放療（全顱3040GY）,20,.,Chemotherapy Schedule, Every 28 Days,21,.,EORTC II 期臨床試驗,毒性： 34度白細胞減少78%，血小板減少24%，貧血14% ， 34度神經(jīng)毒性6例 5例死于治療相關感染并發(fā)癥,22,.,EORTC II 期臨床試驗,隨訪27月 總有效率81% CR36例 PR6例 中位生存期46月 2年生存率69%，3年生存率58%,23,.,Medical Research Council (UK),腦原發(fā)惡性淋巴瘤 隨機1：2分組 單放療：放療+化療 放療：40Gy 全顱，14Gy腫瘤灶 化療：6療程CH

9、OP 53例病人隨機，RT15例，RT-CHOP38例 中位隨訪5年，未顯示加CHOP的好處 Hazard Ratio 1.19 (95%CI 0.51-2.76) 試驗提前關閉，入組病人少,24,.,治療,放療后再給予輔助化療是否能夠延長病人的生存期，目前資料還沒有肯定的結論,25,.,PCNSL的幾個特點,起源的細胞類型非常見于CNS 激素或全顱放療可達CR，但復發(fā)率高，1-2年內致死 血腦屏障的作用 適當治療可延長患者生存，甚至治愈,26,.,PCNSL的幾個特點,治療以化療+放療療效較好 化療方案含HD MTX，鞘注MTX/ARA-C 目前較多II臨床研究，缺乏前瞻性 III期臨床試驗

10、結果，病例少 尚無標準治療,27,.,胃MALT淋巴瘤,28,.,胃MALT淋巴瘤,由于消化道黏膜相關淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue)淋巴瘤在組織學和臨床行為上與結內淋巴瘤存在明顯的差別，1983年首次提出將其與結內淋巴瘤區(qū)分開來。 以后又擴大到其他結外B細胞淋巴瘤，包括唾液腺、肺、甲狀腺等。 這些結外MALT淋巴瘤具有共同的臨床和生物學行為的特征，即病變傾向于局限于局部。,29,.,胃MALT淋巴瘤,在新的WHO惡性淋巴瘤分類中，將這種類型歸類于結外邊緣區(qū)淋巴瘤，黏膜相關淋巴組織型（extranodal marginal zone lymphom

11、as of MALT-type）。 這種類型的結外淋巴瘤可起源于多種部位，占非霍奇金淋巴瘤的7.2%，其中胃MALT淋巴瘤最常見（占胃淋巴瘤的50%），研究也最廣泛。,30,.,胃MALT淋巴瘤,胃MALT淋巴瘤和Hp感染的相關性 胃黏膜本身缺乏淋巴組織 幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori, Hp）感染后，黏膜相關淋巴組織在胃黏膜上積聚，胃MALT起源于這種“獲得性黏膜相關淋巴組織”。 在大多數(shù)胃MALT淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)有Hp感染。 流行病學研究顯示，胃MALT淋巴瘤病人Hp感染的發(fā)生率高于沒有胃MALT淋巴瘤的人群，提示兩者有相關性。,31,.,胃MALT淋巴瘤,胃MALT淋巴

12、瘤主要發(fā)生于40歲以上人群，但可發(fā)生于任何年齡。 男性和女性發(fā)生率相似。 臨床上主要表現(xiàn)為非特異性的消化不良、胃炎或消化性潰瘍癥狀。 胃鏡檢查通常顯示炎癥、潰瘍，而不是新生物或腫塊。,32,.,胃MALT淋巴瘤,大部分胃MALT淋巴瘤診斷時臨床分期為IE， 約20%已播散到胃淋巴結或以外。常見遠處累及部位為小腸、脾和骨髓。 胃MALT淋巴瘤病程發(fā)展很慢，10年生存率約90%。 轉型為彌漫大B細胞淋巴瘤的病人，10年生存率約80%。,33,.,胃MALT淋巴瘤,Wotherspoon等首先報道用抗生素治療清除Hp可使胃MALT淋巴瘤獲得緩解。 眾多研究綜合結果：清除Hp可使75%胃MALT淋巴瘤

13、獲得緩解。 目前推薦的治療為： Hp陽性的胃MALT淋巴瘤病人接受抗Hp抗生素治療。 36個月后隨訪胃鏡，CR者不需繼續(xù)治療，Hp陽性PR者接受第2療程抗生素治療。 抗Hp治療不能達CR者接受局部放療，控制率可達90%。 放射劑量一般認為30GY已足夠,34,.,胃MALT淋巴瘤,德國和奧地利多中心試驗 診斷：I期胃MALT淋巴瘤+Hp感染 接受3聯(lián)抗Hp治療1周： 奧美拉唑20mg Bid 甲硝唑400mg Bid 克拉霉素250mg Bid 或 奧美拉唑20mg Bid 阿莫西林1000mg Bid 克拉霉素500mg Bid,35,.,胃MALT淋巴瘤,入選95例，90例可評價，至少隨訪

14、12月 中位隨訪44.6月（1289月） Hp清除率98%，2例失敗 長期結果： CR 62% 微小殘留18% PR 12% NC 4% PD 2% 4例CR后于第6、8、8和15月復發(fā),36,.,MALT淋巴瘤,Switzerland 初治、復發(fā)MALT淋巴瘤35例， 其中胃MALT淋巴瘤15例 11例經(jīng)過化療 分期：IE 12例， IIE 3例， IV期 20例 治療：美羅華375mg/m2 每周1次，共4次,37,.,MALT淋巴瘤,RR 73% (95%CI 56%87%) CR15例 PR10例 初治病人RR87%，復治病人RR45%（p=0.03） 中位療效持續(xù)時間10.5月 中位

15、隨訪15月，中位TTF14.2月,38,.,胃MALT淋巴瘤,胃MALT淋巴瘤行全胃或部分胃切除可獲得很好的治療效果，但會影響病人的生活質量。 全身播散性胃MALT淋巴瘤的治療原則同濾泡型惡性淋巴瘤。,.,39,胃MALT NCCN指南,40,.,41,.,42,.,43,.,44,.,45,.,.,46,睪丸惡性淋巴瘤,47,.,睪丸惡性淋巴瘤,原發(fā)于睪丸的惡性淋巴瘤是一種少見的疾病，占所有睪丸腫瘤的5%，占惡性淋巴瘤的1%。 但在年齡大于50歲的男性中，惡性淋巴瘤是最常見的睪丸惡性腫瘤，其中85%病人年齡大于60歲。,48,.,睪丸惡性淋巴瘤,睪丸惡性淋巴瘤的病理類型大多是彌漫大B細胞性，

16、少數(shù)為T細胞性和濾泡性。 大部分病人診斷時病變局限，IE期占50%，IIE期占20%。 對側睪丸累及占35%，可發(fā)生于首次診斷時，也可發(fā)生在起病后數(shù)年。 由于睪丸惡性淋巴瘤易累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，診斷時應行腦脊液檢查,49,.,睪丸惡性淋巴瘤,睪丸惡性淋巴瘤是致死性的疾病 5年生存率16%50% 中位生存期1224月,50,.,睪丸惡性淋巴瘤,對于局部病變的病人，睪丸切除術是首選的治療方法。 但術后很快復發(fā)。即使IE期的病人單手術治療復發(fā)率也很高。 手術加術后輔助放療的復發(fā)率仍高達50%。 因此，睪丸惡性淋巴瘤是一種全身性的疾病，局部病變的病人如IE、IIE期也應給予化療,51,.,The Int

17、ernational Extranodal lymphoma study Group,回顧性研究： 23個中心 373個原發(fā)睪丸惡性淋巴瘤病人 中位年齡66歲 57%為IE期，22%為IIE期 75%病人接受化療，53%病人接受放療，接受兩種治療方法的病人為39% 43%病人接受預防性陰囊放療 18%病人接受預防性鞘內化療,52,.,The International Extranodal lymphoma study Group,總中位生存期4.8年 IE 、IIE期病人中位生存期5.8年 5年生存率48% 10年生存率27% 蒽環(huán)類藥物化療優(yōu)于非蒽環(huán)類藥物 接受預防性陰囊放療病人的無進展生存率和總生存率較好 結外復發(fā)率71%（伴或不伴結內） CNS復發(fā)最晚可發(fā)生于起病10年后 5年和10年CNS復發(fā)危險性分別為20%和35%,53,.,睪丸惡性淋巴瘤,CNS是睪丸惡性淋巴瘤最常見的復發(fā)部位 1990年代有一系列研究應用了鞘內注射，但其作用仍有爭議，因為預防治療后仍有CNS復發(fā)，并且很多CNS復發(fā)位于腦實質而非腦膜。,54,.,睪丸惡性淋巴瘤,對側睪丸復發(fā)率5%35% 推薦對側睪丸低劑量預防性放療2530Gy,55,.,謝 謝,56,.,后面內容直接刪除就行 資料可以編輯