1、.,1,第十二章 運動障礙疾病 (movement disorders),淮南市第一人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張 梅,P202,.,2,教學(xué)大綱,【教學(xué)目的】 1、掌握: 帕金森病的臨床表現(xiàn)及診斷依據(jù) 帕金森病的治療措施 2、熟悉：帕金森病的生化改變 帕金森病的鑒別診斷 晚期帕金森病治療的運動并發(fā)癥 3、了解：帕金森病的病因、發(fā)病機制 帕金森病的病理改變、輔助檢查 【重點、難點】帕金森病的臨床表現(xiàn)、治療措施 帕金森病的發(fā)病機制和輔助檢查 【教學(xué)時數(shù)】2學(xué)時,.,3,第一節(jié) 概 述,運動障礙疾病(movement disorders)以往稱錐體外系疾病(extrapyramidal diseases)

2、，主要表現(xiàn)為隨意運動調(diào)節(jié)功能障礙：隨意運動遲緩、不自主運動、肌張力異常及姿勢步態(tài)障礙。而肌力、感覺及小腦功能不受影響 與基底節(jié)(basal ganglia)病變有關(guān),.,4,與運動障礙有關(guān)的解剖結(jié)構(gòu) （1）錐體外系（extrapyramidal system ） 它是運動系統(tǒng)的一個組成部分 廣義的講，是指錐體系以外影響和控制軀體運動的所有中 樞神經(jīng)的運動神經(jīng)核和運動神經(jīng)傳導(dǎo)束。 包括大腦皮質(zhì)運動前區(qū)、紋狀體、丘腦、丘腦底核、中腦頂蓋、紅核、黑質(zhì)、橋腦、和前庭小腦系統(tǒng)、腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)以及它的聯(lián)絡(luò)纖維。 作用：通過廣泛聯(lián)系共同調(diào)節(jié)上下運動神經(jīng)元 的運動功能，維持肌張力、肌肉協(xié)同運動 狹義的講，僅指紋

3、狀體系統(tǒng)，包括尾狀核、殼核、蒼白球 和大腦腳核兩部分。,.,5,尾狀核 新紋狀體 紋狀體 豆狀核 殼核 基底節(jié) 屏狀核 蒼白球 舊紋狀體 杏仁核 古紋狀體 錐體外系 大腦腳核 紅核 黑質(zhì)：網(wǎng)狀部、致密部 丘腦底核 皮質(zhì)：4、6區(qū),.,6,（2）基底節(jié)（basal ganglia） 基底節(jié)是位于大腦半球深部的灰質(zhì)核團，為一組皮質(zhì)下的運動調(diào)節(jié)中樞。它通常包括: 尾狀核 新紋狀體 殼 豆狀核 蒼白球 舊紋狀體 丘腦底核 黑質(zhì) 高等動物：大腦皮質(zhì)基底核丘腦大腦皮質(zhì)環(huán)路,.,7,.,8,基底節(jié) 是大腦皮質(zhì)下一組灰質(zhì)核團，臨床上一般認為包括尾狀核、殼核、蒼白球、丘腦底核和黑質(zhì)。,.,9,（3）椎體外系的纖

4、維聯(lián)系,與椎體系比較： 椎體外系的通路較短，相互聯(lián)系復(fù)雜； 基底核是椎體外系的纖維聯(lián)絡(luò)中心，輸入的纖維大部分終止于新紋狀體，發(fā)出的纖維主要起自于蒼白球 大腦感覺運動皮質(zhì)-殼核、尾狀核- 傳入纖維 直接通路： 間接通路： ,外側(cè)蒼白球丘腦底核,新紋狀體,內(nèi)側(cè)蒼白球、黑質(zhì)網(wǎng)狀部-丘腦,（腹外側(cè)核、腹前核）,.,10,紋狀體黑質(zhì)環(huán)路 新紋狀體 黑質(zhì)致密部 多巴胺能 基底節(jié)病變 環(huán)路功能紊亂,.,11,病損表現(xiàn)及定位診斷,蒼白球、黒質(zhì)病變：運動減少、肌張力增高綜合征（PD) 尾狀核和殼核病變：運動增多、肌張力減低癥候群 （殼核-舞蹈樣動作，尾狀核-手足徐動） 丘腦底核病變：偏側(cè)投擲運動,.,12,黒質(zhì)

5、-紋狀體多巴胺能通路病變基底節(jié)輸出 皮質(zhì)M功能過度抑制強直、少動（帕金森綜合征） 紋狀體、丘腦底核病變基底節(jié)輸出 皮質(zhì)M功能過度易化不自主運動（舞蹈癥、投擲癥） 帕金森氏?。狐\質(zhì)紋狀體多巴胺能通路變性 舞蹈癥：紋狀體病變 (殼核-舞蹈樣動作，尾狀核-手足徐動) 投擲癥：丘腦底核病變 其他運動障礙性疾?。翰∽儾课徊幻?.,13,手足徐動癥,扭轉(zhuǎn)痙攣,.,14,手足徐動癥,.,15,痙攣性斜頸,口下頜肌張力障礙（Meige綜合征）,.,16,偏身投擲癥,.,17,(4)與基底節(jié)功能有關(guān)的重要遞質(zhì) 乙酰膽堿（ACh）、多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）、- 氨基丁酸（GAB

6、A）、谷氨酸（GLU）等 這些遞質(zhì)的變化及臨床意義有的已研究清楚，有的仍不清楚 DA與ACh作為紋狀體中的兩種重要神經(jīng)遞質(zhì)對基底節(jié)功能有重要調(diào)節(jié)作用。 DA對新紋狀體神經(jīng)元主要為抑制作用，ACh對這些神經(jīng)元有興奮作用。 這兩種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，功能相互拮抗，保持平衡。,.,18,帕 金 森 病 (Parkinson disease),.,19,.,20,.,21,帕金森病的概念,本病由James Parkinson(1817)首先描述。 帕金森病(Parkinsons disease, PD)又名震顫麻痹(paralysis agitans)。以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡和路易小體形成為特征的神經(jīng)

7、系統(tǒng)變性疾病。,AN ESSAY ON THE SHAKING PALSY CHAPTER I DEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASES SHAKING PALSY. (Paralysis Agitans.),Monograph by James Parkinson 1817,.,22,皇帝內(nèi)經(jīng)及唐代著名醫(yī)學(xué)家孫思邈在千金要方中已有報道。,流行病學(xué),PD在我國65歲人群中患病率為1700/10(1000/10)萬，并隨年齡增長而增高，男性稍高于女性 是一種常見的中老年人神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,.,23,病因及發(fā)病機制,本病病因迄今未明-原發(fā)性PD (idiopath

8、ic Parkinsons disease)。 目前的研究多傾向與環(huán)境毒素作用、遺傳易感性、神經(jīng)系統(tǒng)老化等綜合因素有關(guān)。,.,24,病因及發(fā)病機制,1環(huán)境因素 80年代初美國加州一些吸毒者因誤用一種吡啶類衍生物，1-甲基4-苯基1, 2, 3, 6-四氫吡啶(MPTP) 給猴注射后出現(xiàn)酷似人類原發(fā)性PD的病理變化、行為癥狀、生化改變和藥物治療反應(yīng)。 MPTP在腦內(nèi)通過MAO-B作用，轉(zhuǎn)化為強毒性的MPP+,經(jīng)DAT選擇性攝入黑質(zhì)DA能神經(jīng)元，抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合物活性，使ATP生成減少，并促進自由基反應(yīng)、產(chǎn)生氧化應(yīng)激，導(dǎo)致DA能神經(jīng)元變性、丟失。環(huán)境中與MPTP分子結(jié)構(gòu)類似的工農(nóng)業(yè)毒素可能是P

9、D病因之一（殺蟲劑、除草劑等）。,.,25,病因及發(fā)病機制,2遺傳因素 絕大部分帕金森病患者為散發(fā)性，迄今為止，沒有在散發(fā)的帕金森病患者中找到明確的致病基因。 約10%的患者有陽性家族史，呈常染色體顯性或隱性遺傳。 細胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因 近20年來在家族性帕金森病患者中，已發(fā)現(xiàn)至少10個染色體位點的異常，分別以常染色體顯性和隱血遺傳等方式致病，已克隆了6個相關(guān)致病基因，僅LRRK2見于少數(shù)散發(fā)性PD。,.,26,病因及發(fā)病機制,3.神經(jīng)系統(tǒng)老化： 本病主要見于50歲以上的中老年人，且隨著年齡的增加發(fā)病率逐漸增高。相關(guān)研究表明，年齡越大黑質(zhì)-紋狀體的多巴胺能神經(jīng)元變性、丟

10、失越明顯，當(dāng)其數(shù)量減少到50%以上，紋狀體內(nèi)的多巴胺遞質(zhì)水平減少80%以上時，臨床才出現(xiàn)帕金森病的運動障礙癥狀。 30歲以后黑質(zhì)DA能神經(jīng)元開始呈退行性變數(shù)量、酪氨酸羥化酶(TH)和多巴脫羧酶(DDC)活力、紋狀體內(nèi)DA遞質(zhì)隨年齡增長逐年減少。年齡僅僅是促發(fā)因素。,.,27,病因及發(fā)病機制,4.氧化應(yīng)激與線粒體功能障礙： 研究表明，帕金森病患者黑質(zhì)-紋狀體的抗氧化功能氧化標志物明顯增加，細胞處于氧化應(yīng)激狀態(tài)。 線粒體功能相關(guān)的基因突變和基因調(diào)控紊亂，異常代謝產(chǎn)生的內(nèi)源性毒素，均可通過干擾線粒體呼吸鏈的正常功能，導(dǎo)致帕金森病的病理改變。 氧化應(yīng)激可進一步損傷線粒體，加重其功能障礙 。,.,28,

11、病因25%-30%病例自一側(cè)下肢開始，兩側(cè)下肢同時開始者極少見 握拳-松拳試驗,.,43,臨床表現(xiàn)- 1靜止性震顫(static tremor),部分患者尤其70歲以上發(fā)病者可合并姿位性震顫 少數(shù)患者可不出現(xiàn)震顫 須注意震顫與活動的關(guān)系： 帕金森病靜止性震顫，小腦等病動作性震顫 特發(fā)性震顫、代謝性疾病 - 姿位性震顫,.,44,臨床表現(xiàn)- 1靜止性震顫(static tremor),靜止性震顫,搓丸樣震顫,.,45,臨床表現(xiàn)- 2肌強直(rigidity),肌強直表現(xiàn)屈肌與伸肌同時受累，被動運動關(guān)節(jié)阻力始終增高，似彎曲軟鉛管(鉛管樣強直lead-pipe-rigidity ) 若伴震顫，檢查感

12、覺在均勻阻力有斷續(xù)停頓，似轉(zhuǎn)動齒輪(齒輪樣強直cogwheel rigidity)，是肌強直與靜止性震顫疊加所致,.,46,臨床表現(xiàn)- 2肌強直(rigidity),肌強直須與錐體束受損肌張力增高(spasticity)區(qū)別 被動運動關(guān)節(jié)開始阻力明顯，隨后迅速減弱(折刀樣強直)，常伴腱反射亢進和病理征 后者視部位不同只累及部分肌群(屈肌或伸肌),.,47,.,48,屈曲體態(tài),.,49,臨床表現(xiàn)- 3運動遲緩(bradykinesia),起床、翻身、步行、變換方向等動作遲緩,.,50,臨床表現(xiàn)- 3運動遲緩(bradykinesia),表情肌活動少，雙眼凝視，瞬目減少，呈面具臉(masked f

13、ace)，流涎。,.,51,臨床表現(xiàn)- 3運動遲緩(bradykinesia),手指精細動作(扣紐、系鞋帶等)困難，僵住 做序列性動作困難，不能同時做多個動作 隨意動作減少，始動困難,.,52,臨床表現(xiàn)- 3運動遲緩(bradykinesia),小寫癥 (micrographia),.,53,臨床表現(xiàn)- 4姿勢步態(tài)異常,平衡功能姿勢反射消失步態(tài)不穩(wěn)、易跌跤致殘 行-步態(tài)異常 站-屈曲體姿 轉(zhuǎn)彎-平衡障礙 早期下肢拖曳；之后小、慢步態(tài)；啟動困難、行走時上肢擺動消失,.,54,臨床表現(xiàn)- 4姿勢步態(tài)異常,屈曲體姿,.,55,臨床表現(xiàn)- 4姿勢步態(tài)異常,轉(zhuǎn)彎時軀干僵硬，用連續(xù)小步使軀干與頭部一起轉(zhuǎn)動

14、 晚期自坐位、臥位起立困難，小步前沖 “慌張步態(tài)festination” 行走時全身僵住凍結(jié)freezing”現(xiàn)象,.,56,臨床表現(xiàn)5.非運動癥狀,精神心理癥狀：抑郁（約50%）、焦慮不安、淡漠、疲乏感等； 感覺癥狀：疼痛、麻木； 睡眠障礙（約50%）：失眠、日間思睡、RDB、夢境異常、睡眠破碎、呼吸睡眠暫停綜合征、RLS、PLM等； 植物神經(jīng)功能障礙：便秘、腹脹、排尿困難、出汗異常、性功能、脂顏、體位性低血壓/低血壓； 吞咽活動 口水過多； 認知障礙，幻覺，晚期癡呆（15%-30%）； 嗅覺減退常見于帕金森病早期患者。,.,57,輔助檢查,血、CSF常規(guī)無異常，CT、MRI無特征所見 高效

15、液相色譜(HPLC)檢測CSF、尿HVA降低 DNA印跡技術(shù)(southern blot)、PCR、DNA序列分析在家族性PD可發(fā)現(xiàn)基因突變 PET或SPECT可發(fā)現(xiàn)PD患者腦內(nèi)DAT功能顯著降低。早期診斷，監(jiān)測病情進展； 嗅覺測試； 經(jīng)顱超聲：黑質(zhì)回聲增強。,.,58,PET scan showing striatal fluorodopa uptake of a normal brain versus PD,.,59,PET顯示PD患者腦內(nèi)DAT功能顯著降低,125I-CIT 示蹤DA轉(zhuǎn)運體PET成像,.,60,中國帕金森病臨床診斷標準,1.中老年發(fā)病，緩慢進展性病程，偏側(cè)起病 2.存在下

16、列至少2個主征： 運動遲緩 靜止性震顫 肌強直 姿勢步態(tài)障礙 必備運動遲緩，至少包括后3項其中之一 3.對左旋多巴治療敏感,.,61,鑒別診斷- 1.特發(fā)性震顫,特征是姿勢性或運動性震顫 發(fā)病年齡早 無肌強直和運動遲緩 1/3患者有家族史 飲酒或服心得安后震顫顯著減輕,.,62,鑒別診斷-2.繼發(fā)性帕金森綜合征,引起繼發(fā)性帕金森綜合征的病因： 腦外傷 腦血管疾病 感染 病毒性腦炎、慢病毒感染 中毒 金屬、CO、 MPTP、甲醇、乙醇 藥物：吩噻嗪類、鋰劑、丁酰苯類抗精神病藥物，利血平、甲氧氯普胺、氟桂利嗪、-甲基多巴等藥物 焦慮癥、甲狀旁腺功能異常、甲減、肝性腦病,.,63,鑒別診斷-3.其他

17、神經(jīng)變性病伴帕金森綜合征,除有不同程度的帕金森病樣表現(xiàn)外，各有其不同的臨床特征，以強 直少動為主，靜止性震顫很少見，對左旋多巴反應(yīng)不佳 。 路易體癡呆(Lewy body disease) ：出現(xiàn)早且迅速進展的癡呆、視幻覺，可有肌陣攣 進行性核上性麻痹（PSP）：垂直凝視障礙、向后傾倒、軸性肌張力 Shy-Drager綜合征：直立性低血壓 橄欖橋腦小腦萎縮（OPCA）:小腦性共濟失調(diào)、錐體束征 皮質(zhì)基底節(jié)變性：皮質(zhì)復(fù)合感覺障礙、錐體束征 肝豆狀核變性：角膜K-F環(huán),.,64,鑒別診斷-3.其他神經(jīng)變性病伴帕金森綜合征,肝豆狀核變性（Wilson?。?常染色體隱性遺傳性疾病 銅代謝障礙性疾病 發(fā)

18、病年齡小，常有其他類型不自主運動 有肝臟損害 角膜K-F環(huán) 血清銅、銅藍蛋白、銅氧化酶活性降低，尿銅增加 頭部CTMRI,.,65,帕金森病的治療,一、治療原則 綜合治療 對癥治療，長遠觀點。 治療方法：藥物為主，手術(shù)、康復(fù)、心理治療，護理。 用藥原則 1.從小劑量開始，緩慢遞增，盡量以較小劑量取得較滿意療效； 2.治療方案遵循一般原則，結(jié)合個體化特點，即根據(jù)患者的年齡、癥狀類型、嚴重程度、就業(yè)情況、藥物價格和經(jīng)濟承受能力等選擇藥物 。,.,66,二、藥物治療 保護性治療：延緩疾病發(fā)展、改善癥狀 MAO-B、 VitE、輔酶Q10、 DA受體激動劑。 藥物治療：PD目前仍以藥物治療為主。 疾病

19、早期不影響日常生活無需藥物治療，活動、體療； 若疾病進展影響患者的日常生活和工作，則給予治療。,.,67,1.抗膽堿能藥物: 對強直和震顫有效，但對少動療效較差，有效率分別是38%、28%和20%，適用于年齡較輕的患者。常用藥物有： 苯海索：1-2mg，每日3次口服； 其他藥物作用均與苯海索相似。 主要副作用：口干(唾液分泌減少)、視物模糊(瞳孔擴大)、便秘和排尿困難，嚴重者有幻覺、妄想，智能。青光眼及前列腺肥大患者禁用。老年患者慎用。,.,68,2.金剛烷胺(Amantadine) 可促進DA在神經(jīng)末梢的釋放。對少動、強直、震顫均有輕度改善作用，異動癥治療。 早期患者可單獨或與苯海索合用 劑

20、量：50-100mg,2-3次日 不良反應(yīng)：可有精神癥狀等。,.,69,3.多巴胺制劑：通過補充黑質(zhì)-紋狀體內(nèi)多巴胺的不足，有效緩解震顫、肌強直和運動遲緩，是帕金森病最主要的治療藥物。震顫、強直、運動遲緩等均有較好療效。 左旋多巴(L-Dopa)： 可透過血腦屏障，被DA能神經(jīng)元攝取轉(zhuǎn)變成DA。 復(fù)方左旋多巴(芐絲肼左旋多巴、左旋多巴/卡比多巴) L-Dopa吸收后95左右在外周脫羧成為DA，僅1左右可通過血腦屏障進入腦內(nèi)。目前多用L-Dopa與外周多巴脫羧酶抑制劑按4:1制成復(fù)方制劑，即復(fù)方L-Dopa，其用量可較L-Dopa減少34,.,70,*復(fù)方L-Dopa有標準片、控釋片、水溶片等不

21、同劑型。 標準片：多巴絲肼(美多芭Madopar)：L-Dopa加芐絲肼 卡左雙多巴(息寧Sinemet)：L-Dopa加卡比多巴 控釋劑：息寧控釋片(Sinemet CR) 卡左雙多巴控釋片 多巴絲肼液體動力平衡系統(tǒng)（Madopar-HBS） 特點：血藥物濃度較穩(wěn)定、作用時間較長、利于控制癥 狀波動，但生物利用度較低，起效緩慢。 水溶片：彌散型多巴絲肼 特點：易溶于水，吸收、起效快。適用于晨僵、吞咽困難 用 法：小劑量起，逐漸增加 不良反應(yīng)：周圍性：消化道、心血管 中樞性：精神癥狀、運動障礙、癥狀波動 禁忌癥：狹角型青光眼，精神病患者 慎 用：活動性消化道潰瘍,.,71,4.DA受體激動劑,

22、多推崇為首選藥物，對紋狀體突觸后膜DA受體有保護作用，可減少、推遲運動并發(fā)癥的發(fā)生。 療效不如復(fù)方L-Dopa，一般主張與之合用，發(fā)病年齡輕的早期患者可單獨應(yīng)用。均應(yīng)從小劑量開始，漸增劑量至獲得滿意療效而不出現(xiàn)副作用為止。 副作用與復(fù)方L-Dopa相似，但癥狀波動和運動障礙發(fā)生率低，而體位性低血壓和精神癥狀發(fā)生率較高。,.,72,常用的DA受體激動劑 麥角類衍生物： 溴隱亭(bromocfiptine) 培高利特(pergolide)即協(xié)良行 -二氫麥角隱亭 麥角乙脲(1isuride) 卡麥角林 麥角類 吡貝地爾(泰舒達緩釋片trastalSR) 國內(nèi)市場 普拉克索（pramipexole)

23、 羅吡尼洛（ropinirole) 阿撲嗎啡（apomorphine),.,73,麥角類多巴胺受體激動劑引起的胸膜纖維化,治療前,DHEC*治療1年,DHEC*治療2年,轉(zhuǎn)到普拉克索治療,普拉克索治療1年,* DHEC- -氫麥角隱亭 Oechsner M et al. Acta Neurol Scand 2000; 101: 283-285,.,74,5.單胺氧化酶B抑制劑,能阻止腦內(nèi)DA降解成HVA。與復(fù)方左旋多巴合用有協(xié)同作用，能延緩“開關(guān)現(xiàn)象”的出現(xiàn)及改善運動癥狀波動，單用作用較輕。 常用： 司來吉蘭（selegiline） 雷沙吉蘭（rasagiline）禁與SSRI合用，胃潰瘍慎用

24、。,.,75,6.兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑,通過抑制L-Dopa在外周的代謝，使血漿L-Dopa濃度保持穩(wěn)定，增加進入中樞量。托卡朋尚能阻止腦內(nèi)DA降解，使腦內(nèi)DA含量增加。 Tolcapone托卡朋 Entacapone恩他卡朋 與復(fù)方左旋多巴合用可增強其療效，改善癥狀波動，單獨使用無效。 副作用：腹瀉、腹痛、頭痛、肝功能損害等。,.,76,精神心理障礙：生動的夢境、錯覺、幻覺、欣快、抑郁、焦慮、輕躁狂、精神錯亂、意識障礙。 治療原則：依次逐漸減少或停用：抗膽堿能藥、金剛烷胺、司來吉蘭、DR激動劑。如仍無效，逐漸減少復(fù)方L-Dopa、抗精神病藥：氯氮平、奧氮平、奎硫平 自主

25、神經(jīng)功能障礙： 便秘、排尿障礙、體位性低血壓/低血壓 睡眠障礙： 失眠：與PD運動癥狀有關(guān)者，睡前加用復(fù)方L-Dopa控釋片 不安腿綜合征（RLS）：睡前加用DA受體激動劑 快動眼睡眠行為異常（RBD）：氯硝西泮 認知功能障礙、癡呆：膽堿酯酶抑制劑，多奈哌齊、加蘭他敏 感覺障礙、胃腸道癥狀：麻木、疼痛、痙攣,7. 非運動癥狀的治療,.,77,三.運動并發(fā)癥治療 1.癥狀波動 療效減退或劑末現(xiàn)象：每次用藥的有效作用時間縮短。增加服藥次數(shù)/增加每次藥物劑量/改用緩釋劑/加用輔助用藥（雷沙吉蘭或恩他卡朋/DR激動劑） “開-關(guān)”現(xiàn)象：癥狀在突然緩解（開期）與加重(關(guān)期）之間波動，“開期”常伴異動癥，

26、機制不祥，多見于晚期患者，處理困難，可試用DR激動劑/皮下持續(xù)輸注DA制劑,.,78,2.異動癥（運動障礙）的治療： 表現(xiàn)為不自主的舞蹈樣、肌張力障礙樣動作。 劑峰異動癥：血藥濃度高峰期出現(xiàn)，與用藥過量及受體超敏有關(guān)。減少復(fù)方L-Dopa單次劑量/加用DA受體激動劑 雙相異動癥：劑初、劑末均可出現(xiàn)，機制不祥，處理困難，試增加復(fù)方L-dopa每次劑量及服藥次數(shù)/加用DR激動劑 肌張力障礙：足/小腿的痛性痙攣，多見于清晨服藥前，可睡前服用復(fù)方L-dopa控釋劑/長效DA受體激動劑/起床前服用彌散型多巴絲肼或標準片,.,79,帕金森病的病程進展,Tanner CM et al. Parkinsons

27、 disease in twins: an aetiologic study. JAMA 1999: 281: 341-346. Uitti RJ et al. Levodopa therapy and survival in idiopathic Parkinsons disease: Olmsted Country project. Neurology 1993: 43: 1918-1926.,“蜜月期”,運動并發(fā)癥期,認知障礙期,0,5,12,15年,發(fā)病,死亡,.,80,隨時間變化對左旋多巴的反應(yīng),平穩(wěn)，持續(xù)臨床反應(yīng) 運動并發(fā)癥發(fā)生率較低,癥狀控制時間縮短 運動并發(fā)癥發(fā)生率增加,臨床癥

28、狀控制較差 “開”期時間與運動并發(fā)癥相關(guān),.,81,左旋多巴與藥物引起的并發(fā)癥,藥效,并發(fā)癥,病程,5-10年,劑未現(xiàn)象,開關(guān)現(xiàn)象,異動癥,僵住現(xiàn)象,DA儲存,2.0,1.37,認知功能障礙,1.47,.,82,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,時間 (min),血漿中的左旋多巴 (ng/ml),Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,非生理性的刺激（脈沖樣的）,正常范圍

29、,.,83,藥物治療原則,對于癥狀輕微、工作和日常生活未受到明顯影響的患者，主要采用功能鍛煉、理療等方法，同時給予維生素E、輔酶Q10等抗氧化劑； 對癥狀較為明顯的患者，早期選用非左旋多巴制劑，如金剛烷胺、抗膽堿能藥物、非麥角類多巴胺受體激動劑、單胺氧化酶B型抑制劑。病情進一步進展，可加用或換用復(fù)方左旋多巴制劑； 年齡在65歲以上或早期伴有認知功能障礙的患者，不選用抗膽堿能藥物，以免加重智能障礙； 65歲以下、有特殊需要的患者、伴有智能減退的患者，首選復(fù)方左旋多巴制劑，必要時加用多巴胺受體激動劑、單胺氧化酶B型（MAO-B）抑制劑或兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑； 藥物治療要堅持“

30、細水長流、不求全效”的原則，調(diào)整劑量堅持“l(fā)ow”和“slow”的原則，盡可能維持低劑量，以最小的劑量達到最滿意的療效。,.,84,老年前期患者（65歲）,不伴有智能減退： 非麥角類DR激動劑 MAO-B抑制劑/+WitE 金剛烷胺 復(fù)方左旋多巴+兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑 復(fù)方左旋多巴：前三項療效不佳時選擇。,.,85,復(fù)方左旋多巴 +DR激動劑、 MAO-B抑制劑、 COMT抑制劑 苯海索：除非嚴重震顫，一般不選擇,老年期患者（65歲），或伴智能減退,.,86,四、外科治療,立體定向手術(shù) 神經(jīng)核毀損術(shù) 腦深部電刺激術(shù)(DBS)：其原理都是糾正基底節(jié)過高的抑制性輸出。 現(xiàn)多主

31、張：腦深部電刺激術(shù)(DBS) 微創(chuàng) 適應(yīng)證:晚期、藥物治療失效、不能耐受或出現(xiàn)運動障礙(異動癥)的患者。對癥狀以肢體震顫、強直為主且偏于一側(cè)者效果較好，但術(shù)后仍需應(yīng)用藥物治療,.,87,五、細胞移植及基因治療,細胞移植： 異體胚胎中腦黑質(zhì)細胞移植到患者紋狀體，可糾正DA遞質(zhì)缺乏。 供體來源有限、倫理、遠期療效不肯定、免疫排斥等 干細胞移植：實驗階段，技術(shù)不成熟。 干細胞和基因治療：前景看好，目前仍在研究階段。,.,88,六、康復(fù)治療,體療訓(xùn)練：近年研究表明可延緩疾病所致的運動障礙，使患者的日常生活和活動能力好轉(zhuǎn)。應(yīng)鼓勵患者參加專業(yè)的體療活動，或者盡可能地進行各種日常生活活動、體力活動和繼續(xù)工作

32、，并且培養(yǎng)業(yè)余愛好，保持樂觀心態(tài)，更好地配合各種治療。 心理疏導(dǎo)： 晚期臥床者應(yīng)加強護理，減少并發(fā)癥的發(fā)生。 康復(fù)治療：包括語音語調(diào)的鍛煉，面部肌肉的鍛煉，手部、四肢及軀干的鍛煉，松弛呼吸肌鍛煉，步態(tài)及平衡鍛煉，以及姿勢恢復(fù)鍛煉等。 中醫(yī)和針灸治療。,.,89,Clinical Stage,.,90,預(yù)后,PD是一種慢性進展性疾病 目前尚無根治方法 多數(shù)患者在發(fā)病數(shù)年內(nèi)尚能繼續(xù)工作，也有迅速發(fā)展致殘者 至疾病晚期，由于嚴重肌強直、全身僵硬終至臥床不起,本病本身并不對生命構(gòu)成威脅 死亡的直接原因是肺炎、骨折等各種并發(fā)癥,.,91,案例,.,92,案例,患者，男，63歲。 漸進性四肢不自主抖動伴行

33、動遲緩3年。 患者于3年前無明顯誘因下先后出現(xiàn)右手、右上肢不自主抖動，緊張后加重，睡眠時消失。數(shù)月后累及右下肢，漸波及左上肢、左下肢，同時伴有動作緩慢，尤其是寫字、刷牙等重復(fù)動作，越來越困難。近2年多來，患者常感疲乏，情緒低落。既往無特殊病史。 入院體檢：神志清楚，面具臉，身體前傾，行走時上肢擺動消失，慌張步態(tài)，轉(zhuǎn)身緩慢；顱神經(jīng)檢查（-），四肢靜止性震顫，肌張力呈齒輪狀增高，腱反射（+），肌力5級，病理征（-）；深淺感覺、皮質(zhì)覺正常；其他神經(jīng)系統(tǒng)檢查無陽性體征。 輔助檢查：血、腦脊液及頭顱CT和MRI檢查均無異常。 問題：該患者的診斷、鑒別診斷與治療？,.,93,定位診斷：根據(jù)患者中老年起病，漸進