1、第十七章 抗高血壓藥,長(zhǎng)沙醫(yī)學(xué)院藥理教研室,1,本章內(nèi)容,抗高血壓藥的分類 常用的抗高血壓藥 其他類型抗高血壓藥 抗高血壓藥物的應(yīng)用原則,2,第一節(jié) 抗高血壓藥的分類,高血壓：以體循環(huán)動(dòng)脈血壓增高為主要表 現(xiàn)的一種臨床綜合癥 高血壓分型： 原發(fā)性高血壓（95%）-病因不明 繼發(fā)性高血壓（ 5%）-病因明確,3,高血壓分型 舒張壓（mmHg） 收縮壓（mmHg） 正 常 6085 90130 正常高值 8589 130139 級(jí)(輕度) 9099 140159 級(jí)(中度) 100109 160179 級(jí)(重度) 110 180 高血壓危象 110 200,第一節(jié) 抗高血壓藥的分類,診斷標(biāo)準(zhǔn): 1

2、999年WHO將高血壓定義為： 在未服抗高血壓藥時(shí)， 收縮壓140mmHg 或舒張壓90mmHg,4,5,高血壓病,目前依靠國(guó)外技術(shù),發(fā)病率高、控制率低、服藥人群大(中國(guó)1.6億)、終生服藥,6,神經(jīng)調(diào)節(jié)：交感神經(jīng)系統(tǒng),體液調(diào)節(jié)：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),腎臟鄰球 腎素 轉(zhuǎn)化酶 小動(dòng)脈收縮 旁 器 血管緊 血管緊 血管緊 張素原 張素 張素 醛固酮分泌,水鈉潴留,血壓的調(diào)節(jié)及降壓藥作用環(huán)節(jié),利 尿 藥,交感神經(jīng)抑制藥 腎上腺素受體阻斷藥 中樞性降壓藥 神經(jīng)節(jié)阻斷藥 去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻滯藥,腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制藥 血管緊張素II受體阻斷藥 腎素抑制

3、藥,鈣 拮 抗 藥,血管平滑肌舒張藥,第一節(jié) 抗高血壓藥的分類,8,第一節(jié) 抗高血壓藥的分類,一線抗高血壓藥,利 尿 藥,鈣通道阻滯藥,受體阻滯藥,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥,9,降壓特點(diǎn): 作用確切、溫和、持久、平穩(wěn)、不良反應(yīng)少 收縮壓和舒張壓成比例下降 臥位和立位血壓均能降低, 無(wú)體位性低血壓 長(zhǎng)期用藥無(wú)耐受性,可降低高血壓并發(fā)癥的發(fā)病率和死亡率 單用降壓作用較弱，起效緩慢,第二節(jié) 常用抗高血壓藥,一、利尿藥,常用藥物-噻嗪類 氫氯噻嗪最常用,10,一、利尿藥,藥理作用 用藥初期： 排鈉利尿，使細(xì)胞外液和血容量減少而降壓 長(zhǎng)期用藥： 血管壁細(xì)胞內(nèi)Na+減少，Na+Ca2+交換，使胞內(nèi)Ca2+減

4、少，血管平滑肌舒張 胞內(nèi)Ca2+減少可使血管平滑肌對(duì)縮血管物質(zhì)反應(yīng)性降低 可誘導(dǎo)動(dòng)脈壁產(chǎn)生擴(kuò)張血管物質(zhì)，如激肽、前列腺素等,11,臨床應(yīng)用 單獨(dú)用藥-作為治療輕度高血壓的首選藥 聯(lián)合用藥-治療各期高血壓 如-受體阻斷藥、ACE抑制藥、鈣拮抗藥、血管擴(kuò)張藥,可增強(qiáng)療效 肥胖、老年高血壓患者降壓反應(yīng)較好,一、利尿藥,12,不良反應(yīng)及注意事項(xiàng) 劑量:?。?2.5-25mg/次/日）治療高血壓 電解質(zhì)紊亂:如低血鉀 代謝紊亂: 血脂、血糖、尿酸 血漿腎素活性升高,一、利尿藥,可改用吲達(dá)帕胺,合用受體阻滯藥,13,二、鈣拮抗藥,又稱“鈣通道阻滯藥” 能選擇性阻滯鈣通道，抑制細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流的藥物,電壓

5、門控鈣通道： L型：外鈣內(nèi)流 T型：調(diào)節(jié)心臟自律性 N型： P型：,14,二、鈣拮抗藥,L型： 二氫吡啶類 硝苯地平 硫氮卓類地爾硫卓 苯烷胺類維拉帕米 其它電壓依賴性鈣通道： T型 米貝地爾、苯妥英鈉,具有血管選擇性 特別是針對(duì)病變血管,心臟和血管均有影響,15,二、鈣拮抗藥,藥理作用 心肌作用 血管平滑肌作用 抗動(dòng)脈粥樣硬化 抑制血小板聚集 腎臟保護(hù)作用,負(fù)性肌力： 心肌收縮性 負(fù)性頻率： 竇房結(jié)自律性、心率（） 負(fù)性傳導(dǎo)： 房室傳導(dǎo),舒張效應(yīng) 動(dòng)脈 靜脈，冠脈最突出 心絞痛 腦血管：腦血流量腦缺血、腦血栓 外周血管:解痙高血壓病、外周血管痙攣性疾病,16,三、藥理作用及臨床應(yīng)用, 阻鈣內(nèi)

6、流 1.心?。海ㄕ┴?fù)性肌力：心肌收縮性 擴(kuò)血管 血壓 負(fù)性頻率： 竇房結(jié)自律性、心率（） 負(fù)性傳導(dǎo)： 房室傳導(dǎo),耗氧量,ver、dil-室上性心速,nif,17,2. 平滑?。菏鎻?（1）血管平滑肌： A V 冠脈：供血 心絞痛 (變異型- nif、穩(wěn)定型-三代均可、不穩(wěn)定型-ver;dil) 腦血管：腦血流量腦缺血、腦血栓(氟桂嗪) 、 偏頭痛（pro） 外周血管:解痙高血壓病（nif、aml）、外 周血管痙攣性疾?。╪if、nim）等。,18,（2）其它平滑?。?支氣管支氣管哮喘（ nif ） 3.抗動(dòng)脈粥樣硬化 4.抑制血小板聚集和增加紅細(xì)胞變形能力：改善組織供血，阻止冠脈損傷 5.腎

7、臟： 腎血流量，排鈉利尿，保護(hù)腎臟（尼卡地平、非洛地平）。,19,【不良反應(yīng)】 1. 顏面潮紅、頭痛、眩暈、惡 心、便秘 2.低血壓和心肌缺血及心絞痛 心動(dòng)過(guò)緩和房室傳導(dǎo)阻滯 3. 低血壓- 禁用鈣拮抗藥,20,二、鈣拮抗藥,治療高血壓的一類重要藥物 阻滯鈣通道，松弛小動(dòng)脈平滑肌 降低外周阻力 亦能逆轉(zhuǎn)高血壓所致左心室肥厚 常用藥物硝苯地平、氨氯地平等,21,二、鈣拮抗藥,作用機(jī)制 抑制胞外Ca2+內(nèi)流，血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+ ，擴(kuò)張小動(dòng)脈，降低外周血管阻力 減弱縮血管物質(zhì)的升壓反應(yīng) 拮抗內(nèi)皮素對(duì)血管平滑肌的收縮反應(yīng)，增加大血管的順應(yīng)性,22,硝苯地平,降壓特點(diǎn)作用強(qiáng)、快，臨床上使用該藥

8、的緩釋劑或控釋劑反射性心率，心輸出量，腎素活性臨床應(yīng)用各型高血壓，尤以低腎素性高血壓療效好可單用或與利尿藥、受體阻滯藥、ACEI合用，以增強(qiáng)療效，減少不良反應(yīng),23,硝苯地平,不良反應(yīng) 常見(jiàn)面部潮紅、頭痛、眩暈、心悸、 踝部水腫 本品短效制劑可能會(huì)加重心肌缺血，故不 應(yīng)用于伴心肌缺血癥,24,氨氯地平,降壓特點(diǎn) 起效和緩，漸進(jìn)降壓，維持持久 選擇性舒張血管平滑肌, 無(wú)明顯心肌抑制作用 常見(jiàn)不良反應(yīng)有頭痛、水腫、頭 暈、惡心等,25,三、-腎上腺素受體阻斷藥,受體阻滯藥除用于治療心律失常、心絞痛外，也是療效確切的抗高血壓藥，主要有普萘洛爾及美托洛爾、阿替洛爾、納多洛爾、吲哚洛爾等,26,三、-腎

9、上腺素受體阻斷藥,作用機(jī)制阻斷心臟1-R,抑制心肌收縮力，減慢HR，減少CO阻斷腎臟1-R, 抑制腎素釋放，阻礙RAS系統(tǒng)對(duì)血壓的調(diào)節(jié)抑制外周交感神經(jīng)活性：阻斷突觸前膜的2-R，減少NA中樞性降壓 ： 阻斷血管運(yùn)動(dòng)中樞的-R 作用于中樞-受體，改變中樞性血壓調(diào)節(jié)機(jī)制增加前列環(huán)素（PGI2）的合成,27,三、-腎上腺素受體阻斷藥,普萘洛爾降壓作用：口服2-3周，舒張壓降低1015%，合用利尿藥增加降壓效果。特點(diǎn): 不引起體位性低血壓 長(zhǎng)期用藥不易產(chǎn)生耐受性 降壓作用緩慢、溫和,28,普萘洛爾,臨床應(yīng)用對(duì)心輸出量偏高或血漿腎素水平偏高的高血壓療效較好對(duì)伴有心絞痛、心律失常、腦血管病變的高血壓病人也

10、有顯著效果。不引起直立性低血壓,較少引起頭痛和心悸 與利尿藥合用對(duì)多數(shù)高血壓患者有效 心肌梗死后患者、高血壓伴心絞痛、焦慮癥 支氣管哮喘、嚴(yán)重心衰竭及重度房室傳導(dǎo)阻滯者禁用,29,不良反應(yīng) 影響代謝：中度升高血漿三酰甘油，降低HDL，不 改變血漿總膽固醇 突然停藥使心絞痛加劇，甚至誘發(fā)急性心肌梗死 支氣管哮喘、心動(dòng)過(guò)緩或房室傳導(dǎo)阻滯者，胰島 依賴型糖尿病患者應(yīng)避免使用,普萘洛爾,內(nèi)在擬交感活性的-受體阻斷藥， 兼有-受體阻斷作用的-受體阻斷藥， 如拉貝洛爾對(duì)血脂質(zhì)代謝無(wú)顯著影響。,30,在受體阻斷藥中，選擇性1受體阻斷藥 美托洛爾、阿替洛爾的作用優(yōu)于普萘洛爾，它們?cè)诘蛣┝繒r(shí)主要作用于心臟，而對(duì)

11、支氣管的影響小，對(duì)伴有阻塞性肺疾患者相對(duì)安全些,31,腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥,血管緊張素（ Ang ）受體拮抗藥,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ ACEI ）,32,血管緊張素元,血管緊張素I,血管緊張素II,AT1受體,AT2受體,血管收縮 交感神經(jīng)興奮 細(xì)胞生長(zhǎng)增殖 血管再生,醛固酮,緩激肽,失活肽,緩激肽受體,激肽酶II,NO，前列環(huán)素,腎素,ACE,ACEI,ACEI,33,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥,作用特點(diǎn)不伴有反射性心率加快，對(duì)心排血量無(wú)明顯影響防止或逆轉(zhuǎn)高血壓患者的血管壁增厚、心肌肥大和心肌重構(gòu)增加腎血流量，保護(hù)腎臟改善胰島素抵抗，不引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝改變久用不易產(chǎn)生耐受性,

12、停藥無(wú)反跳現(xiàn)象,34,卡托普利 （巰甲丙脯酸、開博通）【體內(nèi)過(guò)程】 口服F約 70，空腹服用增加其吸收?？诜?530min開始降壓，降壓維持續(xù)812 h，主要以原形中尿排出。不易透過(guò)血腦屏障。,35,卡托普利,卡托普利,36,五. 血管緊張素受體拮抗藥,氯沙坦 1. 對(duì)AT1受體選擇性為對(duì)AT2受體的 10000倍。 2.口服有14%在體內(nèi)代謝成其活性代 謝物EXP3174，對(duì)AT1受體作用比氯 沙坦強(qiáng)10-40倍。,37,血管緊張素元,血管緊張素I,血管緊張素II,AT1受體,血管收縮 交感神經(jīng)興奮 細(xì)胞生長(zhǎng)增殖 血管再生,醛固酮,腎素,AT2受體,細(xì)胞分化、再生 抗細(xì)胞增生、凋亡 血管擴(kuò)

13、張,38,血管緊張素原 腎素 血管緊張素 （）ACE抑制劑 ACE 卡托普利、依那普利 血管緊張素 洛沙坦 + + PD123319 AT1受體 AT2受體 血壓 細(xì)胞增殖 細(xì)胞分化、再生 細(xì)胞外液容積 抗細(xì)胞增生、凋亡 血管擴(kuò)張,39,第三節(jié) 其他抗高血壓藥,一、交感神經(jīng)抑制藥 (一)中樞交感神經(jīng)抑制藥 CNS內(nèi)存在著控制外周交感神經(jīng)興奮或抑制的神經(jīng)元?！耙种菩陨窠?jīng)元”興奮外周交感神經(jīng)功能下降血壓。,一. 中樞性降壓藥可樂(lè)定甲基多巴莫索尼定,40,-甲基多巴 可樂(lè)定 莫索尼定 選擇性 非選擇性 選擇性 2受體 1咪唑啉受體 唾液腺 藍(lán)斑核 NTS RVLM 口干 鎮(zhèn)靜 抑制交感神經(jīng)活性 抑制

14、去甲腎上腺素釋放 擴(kuò)張血管 降壓,41,二、血管擴(kuò)張藥,肼屈嗪 1.降壓作用:直接擴(kuò)張小動(dòng)脈血管平滑肌，降低外周阻力而降壓。降壓機(jī)制可能是干預(yù)血管平滑肌細(xì)胞Ca2+內(nèi)流。 2. 降壓時(shí)伴有反射性心率，心輸出量，血漿腎素活性及水鈉潴留，從而減弱其降壓作用。故一般不單獨(dú)使用。合用利尿藥和受體阻滯藥可增效。,42,硝普鈉 （亞硝基鐵氰化鈉）,作用機(jī)制：在血管平滑肌內(nèi)代謝產(chǎn)生NO，與血管舒張因子（EDRF）相似，NO激動(dòng)鳥苷酸環(huán)化酶，使cGMP增加而舒張血管。降壓作用：快、強(qiáng)、短 。擴(kuò)張小A、小V血管平滑肌，減少心臟前后負(fù)荷，利于改善心功能。,43,硝普鈉 （亞硝基鐵氰化鈉）,3. 口服不吸收，需靜脈

15、注射。4.用于高血壓危象，亦用于高血壓合并難治性心衰、嗜鉻細(xì)胞瘤引起的高血壓等。5. 不良反應(yīng):過(guò)度降壓引起嘔吐、出汗、頭痛、心悸。6.該藥遇光易破壞，故滴注的藥液應(yīng)新鮮配制和避光,44,（二）1受體阻斷藥哌唑嗪,降壓機(jī)制 選擇阻斷1受體血管擴(kuò)張Bp，對(duì)2受體無(wú)阻斷作用，故無(wú)反射性地心率特點(diǎn)降壓作用中等偏強(qiáng)，口服易吸收，F(xiàn)為60% 降血脂：降低血漿TG、TC、LDL、VLDL、增加HDL，減輕冠脈病變。,45,抗高血壓藥的應(yīng)用原則,確切平穩(wěn)持續(xù)降壓 以藥物治療為主，力求將血壓控制在138/83mmhg以下，降低并發(fā)癥的發(fā)生率、死亡率。從小劑量開始，避免降壓過(guò)快、過(guò)劇，而損害靶器官 長(zhǎng)期用藥 高

16、血壓病的治療需要長(zhǎng)期系統(tǒng)用藥甚至終生用藥，應(yīng)堅(jiān)持按醫(yī)囑用藥，即使血壓趨向正常也不能隨便停藥,46,抗高血壓藥的應(yīng)用原則,根據(jù)高血壓程度選用藥 輕度-應(yīng)選擇作用比較溫和的降壓藥，如氫氯噻嗪、卡托普利、硝苯地平等中的一種或兩種合用 中度-可采用兩種藥物聯(lián)合治療，如氫氯噻嗪合用 受體阻滯藥、可樂(lè)定、哌唑嗪中的一種或三種藥聯(lián)用 重度-可采用三藥聯(lián)用，如氫氯噻嗪+鈣離子阻滯藥+受體阻滯藥,47,抗高血壓藥的應(yīng)用原則,根據(jù)合并癥選藥合并室性心動(dòng)過(guò)速，宜用受體阻斷藥合并消化道潰瘍，宜用可樂(lè)定，禁用利舍平 合并精神抑郁，不宜用利血平或甲基多巴合并心衰，心臟擴(kuò)大者，宜用氫氯噻嗪，硝苯地平、ACE等，不宜用受體阻斷藥,48,抗高血壓藥的應(yīng)用原則,合并腎功能不全，宜用卡托普利，硝苯地平、甲基多巴合并哮喘，慢性阻塞性肺疾病，不宜用受體阻斷藥合并糖尿病或痛風(fēng)，不宜用噻嗪類,49,抗高血壓藥的應(yīng)用原則,劑量個(gè)體化 : 根據(jù)病人的年齡、性別、種屬、病情、并發(fā)癥等情況，采用個(gè)體化治療方案,50,改變生活方式: 減輕體重,減少乙醇攝入 限制氯化鈉,戒煙 有規(guī)律地輕度活動(dòng) 未能有效控制血壓升高(160/90mmHg) 藥物治療: 首選藥:利尿藥,受體阻斷藥 鈣拮抗劑、轉(zhuǎn)化酶抑制劑 未達(dá)抗高血壓療效 或