1、中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)技術(shù)要求(藥學(xué)部分)，田恒康，中藥注射劑概況，130個(gè)中藥注射劑品種，1290個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)。單個(gè)品種有8個(gè)規(guī)格(雙黃連注射液和燈盞花素注射液)、182個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)(魚腥草注射液)(目前有13個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)和13個(gè)生產(chǎn)企業(yè))和115個(gè)生產(chǎn)廠家(柴胡注射液)。中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2010年10月(4)，中藥注射劑概況，中國藥典，2005年版：燈盞細(xì)辛注射液，雙黃連注射液(凍干)，清開靈注射液，止喘靈注射液，(2010年版加注射用燈盞花素)國家基本藥物目錄(2009年版)包含8種國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)和工傷國家中藥保護(hù)品種：20個(gè)品種(106個(gè)批準(zhǔn)文號(hào))中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析2010年1

2、0月(2010年版) 中藥注射劑概述，在2008年銷售額排名前10位的中成藥品種中，中藥注射劑占6種。 中藥注射劑引起的不良反應(yīng)約占中藥不良反應(yīng)總數(shù)的72.6%。中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析(2010年10月4日)，中藥注射劑存在劑型選擇不合理的問題，可制成口服制劑、肌肉注射、靜脈注射、小容量注射劑、大容量注射劑、注射劑和粉針劑。中藥注射劑存在處方藥品多、成分不清、質(zhì)量難以控制等問題。復(fù)方制劑有59種，包括5種以上藥物的清熱解毒注射液11種、復(fù)方蛤蜊綠注射液12種、射干抗病毒注射液9種、清開靈注射液8種、復(fù)方風(fēng)濕寧注射液7種、復(fù)方麝香注射液6種、甘靜注射液、乳仙康注射液、桑姜感冒注射液和解熱解毒注射

3、液。一些組分在水中的溶解性或穩(wěn)定性較差。中藥注射劑存在的問題是工藝相對(duì)粗糙，無參數(shù)，實(shí)際工藝與注冊(cè)工藝不同；賦形劑沒有注射標(biāo)準(zhǔn)；臨床應(yīng)用的超范圍、超劑量和超治療；未經(jīng)治療，輕率的聯(lián)合用藥。國家食品藥品監(jiān)督管理局報(bào)告了雙黃連注射液、魚腥草注射液、清開靈注射液、葛根素注射液、穿琥寧注射液、參麥注射液、莪術(shù)油注射液和蓮必治注射液的安全性問題。中藥注射劑存在的問題，關(guān)于魚腥草等七種注射劑暫停和審批的通知。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心2006218號(hào)病例報(bào)告顯示，使用了包括魚腥草在內(nèi)的七種注射劑。(見附件)，已引起過敏性休克、全身過敏反應(yīng)、胸悶、心悸、呼吸困難、嚴(yán)重藥疹等嚴(yán)重不良反應(yīng)，已明確表明臨床用藥存在

4、安全隱患。根據(jù)藥品管理法及其實(shí)施條例的有關(guān)規(guī)定，國家食品藥品監(jiān)督管理局決定自公告之日起在全國范圍內(nèi)暫停使用包括魚腥草注射液在內(nèi)的七種注射劑，暫停受理和審批包括魚腥草注射液在內(nèi)的七種注射劑的各種注冊(cè)申請(qǐng)。我局將組織對(duì)此類藥物的再評(píng)價(jià)。附件：魚腥草或新魚腥草素鈉1號(hào)、魚腥草注射液2號(hào)、復(fù)方蒲公英注射液3號(hào)、玉瑾注射液4號(hào)、咽喉清注射液5號(hào)、新魚腥草素鈉注射液6號(hào)、新魚腥草素鈉注射液7號(hào)、注射用新魚腥草素鈉的注射品種目錄。搜索國家食品藥品監(jiān)督管理局的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫。截至2005年11月21日，獲準(zhǔn)在中國上市的葛根素注射液包括葛根素氯化鈉注射液、葛根素葡萄糖注射液和葛根素注射液。2004年11月，國家食品

5、藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了關(guān)于修改葛根素注射液說明書的通知。公告發(fā)布后，在國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫中，共有1006例葛根素注射液新的不良反應(yīng)(2003年1月1日至2005年6月30日)；其中，2005年1月1日至2005年6月30日(指令手冊(cè)修訂通知下發(fā)后)共發(fā)生243起。在1006例病例中，有30例報(bào)告為嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中11例死亡。嚴(yán)重不良反應(yīng)以急性血管內(nèi)溶血為主，共18例，死亡8例(占死亡病例的73%)。第十屆藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)(2006年2月)，安全再評(píng)價(jià)技術(shù)要求、中藥注射劑安全再評(píng)價(jià)技術(shù)原則、生產(chǎn)工藝評(píng)價(jià)、中藥注射劑安全再評(píng)價(jià)技術(shù)原則、中藥注射劑安全再評(píng)價(jià)工作計(jì)劃(200

6、9年1月13日)的主要內(nèi)容。目前，中藥注射劑存在安全風(fēng)險(xiǎn)，主要體現(xiàn)在基礎(chǔ)研究不足、藥材基礎(chǔ)不清、生產(chǎn)工藝簡單、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可控性差、藥品說明書中對(duì)合理用藥指導(dǎo)不夠、用藥不合理等方面，相關(guān)法律法規(guī)及關(guān)于重新評(píng)價(jià)中藥注射劑安全性的通知(2009年7月16日)。全面開展生產(chǎn)和質(zhì)量控制環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)調(diào)查，有效控制中藥注射劑的安全隱患。為提高中藥注射劑的生產(chǎn)和質(zhì)量控制水平，國家局組織制定了中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)質(zhì)量控制要點(diǎn)。中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)必須按照質(zhì)量控制點(diǎn)的要求，全面排查藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制中存在的問題和安全風(fēng)險(xiǎn)，主動(dòng)采取有效措施，有效控制安全風(fēng)險(xiǎn)，提高產(chǎn)品質(zhì)量。中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)原輔料供應(yīng)商的審核，加

7、強(qiáng)制劑穩(wěn)定性和產(chǎn)品批次一致性的研究工作，特別注意熱原、無菌和無效聚合物控制的自檢，并對(duì)關(guān)鍵工序進(jìn)行驗(yàn)證，確保產(chǎn)品質(zhì)量。企業(yè)經(jīng)自查不能控制產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的，應(yīng)當(dāng)立即停止生產(chǎn)或者自行注銷藥品批準(zhǔn)證書。相關(guān)法律法規(guī)和關(guān)于重新評(píng)價(jià)中藥注射劑安全性的通知應(yīng)在早期對(duì)注射劑生產(chǎn)工藝和處方進(jìn)行驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，根據(jù)質(zhì)量控制要點(diǎn)，檢查企業(yè)的自檢和整改情況，重點(diǎn)驗(yàn)證企業(yè)的工藝驗(yàn)證和產(chǎn)品規(guī)格改進(jìn)情況，并組織專家對(duì)轄區(qū)內(nèi)中藥注射劑的安全性進(jìn)行分析和評(píng)價(jià)。關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作的通知中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照相關(guān)技術(shù)要求，積極研究原料、中間體和制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，完善企業(yè)內(nèi)部控制標(biāo)準(zhǔn)，確保產(chǎn)品批次間的一致性。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)

8、積極開展中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，完善藥品標(biāo)準(zhǔn)，確保中藥注射劑質(zhì)量。生產(chǎn)工藝評(píng)價(jià)的技術(shù)原則，這一技術(shù)原則只規(guī)定了中藥注射劑原料和工藝研究的一般要求。由于中藥注射劑研究背景的特殊性、技術(shù)的多樣性和成分的復(fù)雜性，需要對(duì)具體問題進(jìn)行分析。一、生產(chǎn)工藝評(píng)價(jià)的技術(shù)原則，市場(chǎng)上直接接觸中藥注射劑藥品的生產(chǎn)工藝、原輔料和包裝材料應(yīng)符合實(shí)際生產(chǎn)情況。具體的生產(chǎn)工藝參數(shù)應(yīng)定義和固定，其波動(dòng)應(yīng)在實(shí)際生產(chǎn)范圍內(nèi)。相關(guān)數(shù)據(jù)應(yīng)表明所列中藥注射劑能夠保證穩(wěn)定、均勻(中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案公示，2010年12月27日)，生產(chǎn)工藝評(píng)價(jià)的技術(shù)原則，為保證原料質(zhì)量穩(wěn)定性所采取的有效措施，藥材產(chǎn)地的加工和儲(chǔ)存條件包裝，生產(chǎn)工藝評(píng)價(jià)的

9、技術(shù)原則，提供藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料，確定藥材和藥用部位的產(chǎn)地。對(duì)于多根藥材，應(yīng)固定一根；固定的藥用部位如果需要使用多種原料，不同原料之間的投料比應(yīng)固定，以保證原料質(zhì)量的相對(duì)穩(wěn)定性。對(duì)生產(chǎn)工藝的技術(shù)原理進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)原料提供相關(guān)信息以確定藥材的產(chǎn)地，并建立相對(duì)穩(wěn)定的藥材基地；藥材生產(chǎn)應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)化種植的要求進(jìn)行，并提供生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制的相關(guān)數(shù)據(jù)，包括技術(shù)要求、管理制度和措施、生產(chǎn)記錄和研究資料等。應(yīng)盡可能采用中藥材標(biāo)準(zhǔn)化栽培。如果使用GAP基地的藥材，應(yīng)提供相關(guān)證明文件和合同。如果原料不是人工栽培的，應(yīng)明確規(guī)定生產(chǎn)過程評(píng)價(jià)的技術(shù)原則，以及保證野生藥材質(zhì)量穩(wěn)定性的措施和方法；如需使用多個(gè)產(chǎn)地的藥材，應(yīng)

10、確定不同產(chǎn)地藥材的比例，或采用質(zhì)量均質(zhì)等方法，以保證飲片質(zhì)量的穩(wěn)定性，并提供相應(yīng)的研究數(shù)據(jù)。生產(chǎn)過程評(píng)價(jià)的技術(shù)原則，以及原材料的收集周期。如果收獲時(shí)間與傳統(tǒng)收獲時(shí)間不一致，應(yīng)提供相關(guān)研究數(shù)據(jù)。生產(chǎn)過程評(píng)價(jià)的技術(shù)原則，以及原料收獲和加工的方法和條件。生產(chǎn)過程評(píng)價(jià)的技術(shù)原則、原材料的儲(chǔ)存條件和期限，并在必要時(shí)提供相關(guān)的研究數(shù)據(jù)。澄清藥材的包裝。藥材對(duì)包裝有特殊要求的，應(yīng)當(dāng)提供藥材包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。生產(chǎn)工藝評(píng)價(jià)的技術(shù)原則，如果原料處方中的飲片需要由其他單位加工，應(yīng)提供生產(chǎn)企業(yè)的資質(zhì)證明；闡明加工方法的依據(jù)，確定加工條件；明確加工輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，采取必要措施，確保飲片質(zhì)量穩(wěn)定、一致；藥材來源和飲片質(zhì)

11、量應(yīng)具有可追溯性。生產(chǎn)工藝評(píng)價(jià)的技術(shù)原則，如果原料處方中含有有效成分、有效部位或提取物，應(yīng)提供生產(chǎn)工藝、實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)報(bào)告。固定的原材料來源，提供資質(zhì)證書、批準(zhǔn)文號(hào)、采購發(fā)票、供貨協(xié)議等。生產(chǎn)條件應(yīng)符合良好生產(chǎn)規(guī)范的要求。確定具體的工藝參數(shù)和生產(chǎn)條件，規(guī)定確保質(zhì)量穩(wěn)定一致的措施，并提供相關(guān)研究數(shù)據(jù)。生產(chǎn)工藝評(píng)價(jià)的技術(shù)原則，以及原料處方中原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)質(zhì)量控制的要求進(jìn)行改進(jìn)，如增加指紋圖譜和浸膏檢驗(yàn)等質(zhì)量控制項(xiàng)目，以反映藥材和浸膏的特性及其與制劑質(zhì)量控制的相關(guān)性；根據(jù)研究情況，藥材的產(chǎn)地、藥用部位、產(chǎn)地、采收期等質(zhì)量特征都反映在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。生產(chǎn)工藝評(píng)定的技術(shù)原則，輔料的種類和用量應(yīng)符合相應(yīng)

12、品種的法定標(biāo)準(zhǔn)；列出輔料(包括酸堿度調(diào)節(jié)劑等)的規(guī)格(型號(hào))、制造商、批準(zhǔn)文號(hào)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。)。生產(chǎn)工藝評(píng)定、輔助材料固定生產(chǎn)的技術(shù)原則生產(chǎn)工藝評(píng)價(jià)的技術(shù)原則，與藥品直接接觸的包裝材料應(yīng)與批準(zhǔn)的一致；固定生產(chǎn)企業(yè)，如果有必要固定一些供應(yīng)商，應(yīng)說明保證其質(zhì)量穩(wěn)定的措施；列出與藥品直接接觸的包裝材料的生產(chǎn)廠家、包裝材料注冊(cè)證書和實(shí)施的包裝材料標(biāo)準(zhǔn)。一、生產(chǎn)工藝評(píng)價(jià)的技術(shù)原則，包裝材料應(yīng)提供下列情況下藥品與包裝材料相容性的研究資料；穩(wěn)定性試驗(yàn)表明，注射液中的成分有變化的趨勢(shì)。與藥物直接接觸的包裝材料可能會(huì)與注射劑發(fā)生相互作用；其他情況。生產(chǎn)工藝評(píng)定的技術(shù)原則，且生產(chǎn)工藝不得違背法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制造方法,

13、否則，應(yīng)提供相關(guān)批準(zhǔn)文件。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制造方法中未規(guī)定的工藝參數(shù)應(yīng)在實(shí)際生產(chǎn)范圍內(nèi)進(jìn)行細(xì)化和固定。生產(chǎn)過程評(píng)價(jià)的技術(shù)原理，以及生產(chǎn)過程提供的完整的過程規(guī)范。描述完整的制備過程，包括工藝路線、方法和工藝參數(shù)；提供生產(chǎn)過程中各單元操作所用主要設(shè)備的名稱、型號(hào)、原理和關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)(如萃取、濃縮、凈化、配液、過濾、封裝和滅菌等)。)；在編寫申請(qǐng)材料時(shí)，可以按照工藝流程的順序描述每一個(gè)單元操作的詳細(xì)操作流程和工藝參數(shù)，并說明每種輔料的用量。生產(chǎn)工藝評(píng)定的技術(shù)原則，生產(chǎn)工藝的生產(chǎn)規(guī)模是否明確，工藝參數(shù)不應(yīng)超過規(guī)定范圍；提供中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制要求；注射用有效成分和有效部位的原料和制劑的生產(chǎn)工藝應(yīng)分別編寫

14、；明確儲(chǔ)存條件和時(shí)限；提供連續(xù)五批產(chǎn)品的近期生產(chǎn)記錄和檢驗(yàn)報(bào)告。生產(chǎn)工藝評(píng)定和生產(chǎn)工藝的技術(shù)原則可視為與生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相違背；改變工藝路線；如單煎改為混煎；增加中間高溫滅菌步驟。改變工藝方法：如將普通回流提取改為外循環(huán)動(dòng)態(tài)提??；水提醇沉法改為大孔吸附樹脂純化法；水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油改為超臨界萃取法。改變關(guān)鍵工藝參數(shù)；如改變萃取所用的溶劑類型；提取次數(shù)和時(shí)間的變化；醇沉前相對(duì)密度、醇含量和醇沉次數(shù)的變化；滅菌溫度和時(shí)間的變化等。改變輔料：如改變表面活性劑或抗氧化劑的種類和增加用量。其他情況。明確了生產(chǎn)工藝評(píng)價(jià)的技術(shù)原理，以及生產(chǎn)工藝藥材的預(yù)處理方法和條件。確定每一步的工藝參數(shù)和方法，如滲透

15、水量、滲透時(shí)間和切片厚度；干燥方法、溫度和時(shí)間；如需烤制，應(yīng)規(guī)定烤制方法和條件(注明烤制依據(jù))，如加熱溫度、時(shí)間、輔料用量等。預(yù)處理后明確原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；確定原料處理后的儲(chǔ)存條件和時(shí)限。生產(chǎn)過程評(píng)價(jià)的技術(shù)原則，如果生產(chǎn)過程采用質(zhì)量均化等方法處理原料，應(yīng)規(guī)定具體方法；如果輔助材料和生產(chǎn)過程中使用的材料需要處理，應(yīng)明確規(guī)定處理方法和條件；明確加工輔料和材料的儲(chǔ)存條件和時(shí)限。生產(chǎn)過程評(píng)價(jià)的技術(shù)原理，生產(chǎn)過程的提取和濃縮，以及提取方法和條件，如用于提取的溶劑的類型和量，提取次數(shù)，提取溫度和提取時(shí)間；明確提取物的儲(chǔ)存條件和時(shí)限。澄清t例如，超濾用于澄清超濾模式、過濾材料的關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)和超濾條件；測(cè)定藥液的相對(duì)密度、溫度和酸堿度；澄清超濾液的儲(chǔ)存條件和時(shí)限；闡明濾料使用前的處理方法和條件，使用后的處理方法和儲(chǔ)存條件，膜完整性試驗(yàn)的方法和儀器，超濾前后的對(duì)比研究數(shù)據(jù)。生產(chǎn)工藝評(píng)價(jià)的技術(shù)原則和生產(chǎn)工藝的法律標(biāo)準(zhǔn)明確規(guī)定，如果使用聚山梨酯80作為增溶劑，其用量不應(yīng)超過規(guī)定范圍，并提供相應(yīng)的研究數(shù)據(jù)以進(jìn)行必要的質(zhì)量控制。生產(chǎn)過程評(píng)價(jià)的技術(shù)原理，生產(chǎn)過程封裝和滅菌的灌裝方法；明確滅菌方法和條件，包括滅菌設(shè)備、滅菌溫度、滅菌時(shí)間等。