1、.,1,慢性腎衰貧血中缺鐵的評估與對策,上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬 瑞金醫(yī)院腎內(nèi)科 汪關(guān)煜,.,2,一、鐵對機(jī)體的重要性，CRF患者缺鐵的嚴(yán)重性：,鐵是人體必需的金屬元素 它是血紅蛋白、肌紅蛋白的重要組成部分 細(xì)胞代謝中，有很多重要的酶和輔酶中都含有鐵 嚴(yán)重鐵的缺乏，不僅影響骨髓造血、引起貧血，而且對神經(jīng)、消化、心肺以及肌肉等都有不良影響,.,3,含鐵的酶、輔酶： 細(xì)胞色素 C 細(xì)胞色素氧化酶還原酶 過氧化酶 琥珀酸脫氫酶 黃嘌呤吡啶氧化酶 還原型二磷酸吡啶核苷脫氫酶 醛基輔酶A脫氫酶 酪氨酸羥化酶 ,.,4,CRF患者中缺鐵的發(fā)生率甚高,根據(jù)瑞金醫(yī)院、華山醫(yī)院等7家醫(yī)院的統(tǒng)計(jì)報(bào)告*：460例CRF

2、患者，缺鐵的發(fā)生率為77.6% 絕對缺鐵發(fā)生率為5.65% 相對缺鐵發(fā)生率為65.43% 鐵儲存低下為6.52% *中華內(nèi)科雜志 2000年（39）6：380-383,.,5,CRF患者的缺鐵，不僅是造成腎性貧血的原因之一，也是EPO治療失敗的重要因素,.,6,影響EPO療效的因素,缺鐵 劑量 其他造血原料不足（葉酸、B12、蛋白質(zhì)） 鋁中毒及體內(nèi)鋁超負(fù)荷 嚴(yán)重的繼發(fā)性甲旁亢（PTH）,感染 ACEI的應(yīng)用 血透相關(guān)的因素：透析不充分、膜的生物不相容性、透析用水質(zhì)量不佳 EPO抵抗：純紅細(xì)胞性再障 其他：失血、溶血、手術(shù)、惡性腫瘤、營養(yǎng)不良、血紅蛋白病等,.,7,CRF患者缺鐵的原因,反復(fù)HD

3、失血：透析器、管道的剩血，破膜，管道堵塞而失血，內(nèi)瘺失血，化驗(yàn)抽血等。 長期HD，肝素應(yīng)用而致出血，胃腸道出血等。 飲食中鐵攝入不足，營養(yǎng)不良及尿毒胃腸功能低下，鐵的吸收減少，生物利用度低。 代謝性酸中毒，血與組織pH低下，鐵的轉(zhuǎn)運(yùn) 減少，分離增多，鐵的吸收減少 促紅素的應(yīng)用，造血增加，對鐵的需要量相對增加。,.,8,二、如何監(jiān)測缺鐵？,鐵的代謝 健康成人體內(nèi)含鐵總量為34.5克 其中：65%鐵（約23克）組成血紅蛋白 5%鐵（約0.15 0.23克）含在肌紅蛋白和各 種酶中 30%鐵（約1 1.5克）為貯存鐵,.,9,鐵劑在體內(nèi)的吸收過程,十二指腸和空腸上段 是鐵的最佳吸收部位 吸收的前提是

4、可溶狀態(tài) 與配體結(jié)合形成一種復(fù) 合物,.,10,鐵的轉(zhuǎn)運(yùn),主要通過轉(zhuǎn)運(yùn)鐵蛋白（即鐵與1球蛋白結(jié)合而成）。它分布于血漿及血管外液中。血管內(nèi)外的轉(zhuǎn)運(yùn)率每小時(shí)5%，有效運(yùn)鐵能力大約保持8天。 當(dāng)細(xì)胞的轉(zhuǎn)鐵蛋白與需鐵組織細(xì)胞表面轉(zhuǎn)鐵蛋白受體結(jié)合，成為一個(gè)復(fù)合體，使鐵轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)的線粒體中，供Hb的合成用。 釋鐵后的轉(zhuǎn)鐵蛋白又回到血漿中，繼續(xù)維持巨噬細(xì)胞，肝細(xì)胞,骨髓，腸壁之間的運(yùn)送。 鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)與血PH、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度等有關(guān)。,.,11,在機(jī)體酸中毒,血PH下降時(shí)，鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)下降 當(dāng)轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度低于16%時(shí)，則說明轉(zhuǎn)運(yùn)的鐵蛋白太少，以致運(yùn)送的鐵低于正常紅細(xì)胞生成所需要的水平，此時(shí)即使有足夠的鐵的儲存，也不

5、能轉(zhuǎn)送，不能被利用 于是就有缺鐵性紅細(xì)胞生成，即低色素性紅細(xì)胞生成，也即功能性缺鐵。,.,12,鐵的貯存與排泄 鐵以鐵蛋白和含鐵血黃素的形式貯存于體內(nèi)， 以前者為多，后者為少。 鐵以腸粘膜和皮膚脫落細(xì)胞形式 將所含鐵排出體外，每天約排出1mg。,.,13,鐵的代謝示意圖,紅細(xì)胞,血漿鐵,腸，皮膚,儲存,儲存,單核巨噬細(xì)胞,肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞,.,14,常用的評估“缺鐵”的幾項(xiàng)化驗(yàn),1.血清鐵（ Serumiron :SI）:雖可在一定程度上反映循環(huán)中的鐵量， 但不能單獨(dú)作為缺鐵的評估。 因：SI晝夜變化大，影響因素多，波動范圍可達(dá)2030%， 受感染、風(fēng)濕、腫瘤、個(gè)體差異等影響，所以判斷價(jià)值小。 N：

6、1030umol/L 2.血清鐵蛋白（ serum ferritin :SF）：代表體內(nèi)貯存的鐵量 是判斷缺鐵的重要指標(biāo)。 N：20180ug/L 3.轉(zhuǎn)運(yùn)鐵蛋白（ Transferrin :TF）：鐵與血漿中1球蛋白結(jié)合而成，是表示鐵的轉(zhuǎn)運(yùn),并不是缺鐵的直接代表。 N：2.524.29g/L,.,15,4 總鐵結(jié)合力（TIBC）： Total iron-binding capacity： （N：5070umol/L）能與血漿中轉(zhuǎn)鐵蛋白全部結(jié)合時(shí)鐵的總量。 血清中的鐵是以與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合成復(fù)合物形式存在的.而轉(zhuǎn)鐵蛋白只有1/3被鐵飽和,尚有2/3的轉(zhuǎn)鐵蛋白未與鐵結(jié)合。而當(dāng)轉(zhuǎn)鐵蛋白全部與鐵結(jié)合時(shí),

7、此時(shí)鐵的含量即為總鐵結(jié)合力。 它代表鐵的消耗與轉(zhuǎn)移 5.轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）： （Tranferrin Saturation N15%） 血清鐵 是代表鐵的利用 總鐵結(jié)合力 是判斷缺鐵的重要指標(biāo),100%,.,16,6.低色素性紅細(xì)胞的百分比,“低色素性紅細(xì)胞”是指紅細(xì)胞內(nèi)血紅蛋白的含量低于28g/L的紅細(xì)胞。 它與整個(gè)紅細(xì)胞數(shù)之比，是與紅細(xì)胞內(nèi)鐵的含量有關(guān)，是缺鐵的重要指標(biāo)。 正常人或未接受EPO治療的患者，此百分比小于2.5%。當(dāng)?shù)蜕匦约t細(xì)胞百分比大于10%時(shí)說明有缺鐵 無論功能性缺鐵還是絕對缺鐵都有此比例大于10%,.,17,另外：可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體 紅細(xì)胞內(nèi)鐵蛋白量 游離的紅細(xì)

8、胞內(nèi)原卟啉濃度 紅細(xì)胞內(nèi)鋅啉濃度 骨髓鐵染色 都是判斷缺鐵的重要指標(biāo)，遺憾的是絕大多數(shù)單位尚未普通應(yīng)用于臨床,.,18,提示缺鐵的標(biāo)準(zhǔn)：,1.血清鐵蛋白（SF）小于100ug/L 2.轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）小于20% 3.低色素性紅細(xì)胞占全部紅細(xì)胞的百分比10% 絕對性缺鐵：符合上述3個(gè)標(biāo)準(zhǔn) 功能性缺鐵：血清鐵蛋白水平處于正?；蛏?但轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度下降. （治療前，治療后到每13月復(fù)查一次）,.,19,最佳補(bǔ)鐵水平：,SF： 200 500ug/L TSAT: 30 50% 低色素性紅細(xì)胞%小于2.5% 警界補(bǔ)鐵水平： 為了避免鐵劑的毒副作用， SF不應(yīng)大于800ug/L, TSAT不應(yīng)

9、大于50%,.,20,三、如何補(bǔ)鐵？,CRF時(shí)缺鐵的治療： 1、糾正缺鐵的原因。 2、缺鐵補(bǔ)鐵，責(zé)無旁貸。 3、可選擇口服鐵劑，但要減少鐵劑副反應(yīng)， 增加鐵的利用度。 4、不少患者需要靜脈補(bǔ)鐵，才能滿足CRF患者EPO治療的需要。 因此美國腎臟病基金-透析治療指南（DOQI）認(rèn)為只有采用靜脈補(bǔ)鐵才能符合要求,.,21,口服鐵劑的不足,療效與副反應(yīng)的矛盾 含鐵率低、生物利用度低、療效差 （硫酸亞鐵20%，葡萄糖酸鐵11.5%，枸櫞酸鐵17%，血寶20%，速力菲34%，力蜚能46%） 消化道反應(yīng)突出，副反應(yīng)發(fā)生率高，患者難以耐受較大的劑量 游離鐵的其他副作用：口腔異味、牙齒著色、感染、心血管問題等

10、,.,22,CRF時(shí)缺鐵的特點(diǎn),發(fā)生率高，EPO使用后缺鐵更突出 CRF患者胃腸道功能障礙，口服鐵劑吸收、利用差 CRF患者常合并酸中毒，鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)功能低下 鐵的儲存可以正常，甚至偏高；而鐵的利用障礙，功能性缺鐵更突出 故在CRF患者中，靜脈補(bǔ)鐵有相當(dāng)重要的地位,.,23,靜脈用右旋糖酐氫氧化鐵注射液（科莫非）治療腎性貧血臨床驗(yàn)證總結(jié),2002年1月至2002年7月,.,24,分組 本研究采用隨機(jī)、對照方法，分為靜脈組和口服組。 靜脈組：使用科莫非（實(shí)驗(yàn)組） 口服組：使用速力菲（對照組）,.,25,藥品來源 試驗(yàn)組藥物：珠海許瓦茲制藥有限公司提供的右旋糖酐氫氧化鐵（科莫非），規(guī)格為100mg/支

11、，批號：9929289-2，藥監(jiān)局臨床批件編號：XL2001050，常溫保存。 對照組藥物：南京第三制藥廠生產(chǎn)的琥珀酸亞鐵薄膜衣片（速力菲），100mg/片，批號：396101，常溫保存。,.,26,用藥方法及療程 科莫非用藥方法：靜脈輸注 總補(bǔ)鐵量按以下公式計(jì)算： 總補(bǔ)鐵量=體重(kg) (Hb目標(biāo)值-Hb實(shí)際值)(g/L) 0.24+貯存鐵量 Hb目標(biāo)值=150g/L 貯存鐵量=500mg；（體重35kg者，貯存鐵量按15mg/kg體重計(jì)算） 0.24=0.00340.071000 (血紅蛋白中鐵含量大約為0.34%，血容量約占體重的7%，從g化為mg，要1000）,.,27,科莫非的應(yīng)用

12、 首次劑量 ：25mg右旋糖酐氫氧化鐵溶于50ml生理鹽水中，靜脈滴注5分鐘以上，然后觀察1小時(shí)，如無過敏反應(yīng)，再將剩余劑量靜脈滴入,.,28,結(jié)果:科莫非與速力菲組治療前和治療4周、8周Hb的比較,g/L,.,29,科莫非與速力菲組治療前和治療4周、8周Hct的比較,%,.,30,科莫非與速力菲組治療前和治療4周、8周RBC的比較,萬/mm3,.,31,科莫非與速力菲組治療前和治療4周、8周EPO用量的比較,.,32,治療前與治療8周的血清鐵蛋白的比較,.,33,治療前與治療8周轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度的比較,%,.,34,科莫非組與速力菲組觀察病例療效統(tǒng)計(jì),總有效率：科莫非組75.7%，速力菲組：4

13、2.5%,.,35,科莫非與速力菲組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較,例,.,36,同組CRF患者口服與靜脈補(bǔ)鐵的療效比較,對17例HD患者，伴絕對缺鐵或功能性缺鐵的腎性貧血 先口服硫酸亞鐵320mg（元素鐵100mg/日）治療3-6個(gè)月，測定貧血與鐵代謝指標(biāo) 停藥一個(gè)月，復(fù)測上述指標(biāo)，因療效不佳，開始靜脈鐵劑治療 右旋糖酐鐵100mg，每次血透后靜滴，共10次，比較二者的療效,.,37,Changes in mean hemoglobin, hematocrit, serum ferritin and transferrin saturaion during the study period,*:p0.

14、05 *p: 0.001 #p 0.05 :Su-Chiun Wu et al ；Acta Nephrologca 1996:10:70-74,.,38,因此靜脈用鐵,對CRF貧血糾正缺鐵療效迅速、肯定、持久 使EPO的療效得到保證 彌補(bǔ)了口服鐵劑的不足： 胃腸道副作用，吸收差，功能性缺鐵難以糾正 作用時(shí)間短縮，停藥后又出現(xiàn)缺鐵,.,39,靜脈用鐵的制劑,.,40,劑量與方法,根據(jù)美國K/DOQI，2000推薦,至少每3個(gè)月復(fù)查鐵代謝情況,血清鐵蛋白SF100ug/L TSAT 20%,靜脈鐵劑治療,是,是,否,.,41,靜脈鐵劑的劑量： 每次血透時(shí)靜注100mg，共10次，（或每次125mg

15、，共8次），總劑量1000mg 每周某次血透時(shí)靜注100mg，共10周 100mg溶于0.9%Nacl100-200ml中，維持靜滴1-2小時(shí) 若TSAT50%，SF800ug/L，則停用 若TSAT20-50%，SF:100-800ug/L，則酌量減少劑量 每次HD25-125mg 每周1次25-125mg 每2周1次25-125mg,.,42,靜脈鐵劑應(yīng)用時(shí)的注意點(diǎn),1、過敏反應(yīng)： 右旋糖酐鐵可產(chǎn)生不同程度的過敏反應(yīng) 過敏性休克、神經(jīng)血管性水腫，甚至心血管意外、呼吸衰竭，但發(fā)生率不足1%（0.1-0.6%） 通常有：全身不適、乏力、肌痛、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、皮疹、低血壓、哮喘等，發(fā)生率（5 .

16、2-8 .8%） 機(jī)理： 右旋糖酐鐵蛋白復(fù)合物直接作用于嗜堿性粒細(xì)胞；或作為抗原，導(dǎo)致細(xì)胞去顆粒反應(yīng)，并誘發(fā)細(xì)胞釋放化學(xué)介質(zhì)，使機(jī)體致敏 注射速度過快或濃度過高，能促進(jìn)這種過敏反應(yīng) 平時(shí)用藥速度應(yīng)維持1小時(shí)以上,.,43,在應(yīng)用之前應(yīng)做過敏試驗(yàn)（前述）,但也有報(bào)告，過敏試驗(yàn)陰性后，仍可有過敏樣反應(yīng)，甚至死亡的報(bào)告。40%的過敏反應(yīng)是在試驗(yàn)陰性后或已注射鐵劑數(shù)次后發(fā)生 不同的鐵劑，過敏反應(yīng)發(fā)生率不同 新型：蔗糖葡萄糖酸高鐵復(fù)合物（ferric gluconate complex in sucrose）能克服鐵劑高敏感副作用,.,44,2.鐵與感染的關(guān)系,鐵是細(xì)菌、微生物生長繁殖不可缺少的物質(zhì)之一

17、：給予過多的鐵劑，微生物生長，繁殖加快，毒性增強(qiáng)；鐵缺乏，將限制微生物的生長。大多數(shù)微生物通過釋放鐵螯合物與宿主的結(jié)合蛋白競爭而獲得鐵。也有一些細(xì)菌通過細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體從轉(zhuǎn)鐵蛋白中獲得鐵。 鐵引起臨床患者感染增加的主要機(jī)理： 鐵蛋白促進(jìn)細(xì)菌的生長 機(jī)體的防御系統(tǒng)受到抑制，特別是中性粒細(xì)胞功能降低 可影響輔助性T細(xì)胞對細(xì)菌的反應(yīng)（如有保護(hù)意義的Th1的受損） 未與蛋白結(jié)合的鐵（游離鐵）可催化活性氧的形成，使羥自由基（OH-）增加，引起細(xì)胞損傷，趨化中性粒細(xì)胞，產(chǎn)生感染,.,45,鐵引起感染有3個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素,以往有細(xì)菌感染史 血漿鐵蛋白800ug/L（尤其是1000ug/L） 血管通路的

18、類型 頻繁輸血者，血漿鐵蛋白可達(dá)1000-1500ug/L，使體內(nèi)鐵儲存過量，增加感染機(jī)會 使用EPO后，鐵轉(zhuǎn)入紅細(xì)胞內(nèi)，減輕過量，感染率可以下降 有報(bào)告，血漿鐵蛋白1000ug/L者，細(xì)菌感染率是1000ug/L的2.92倍；血漿鐵蛋白在500-1000ug/L者，感染率與500ug/L者之間無差異 鐵超負(fù)荷，不僅增加細(xì)菌感染的可能性，也可促進(jìn)人類免疫缺陷病者（HIV-1）的感染,.,46,3、鐵與心血管的關(guān)系,靜注鐵劑可促進(jìn)貧血改善，有助于減輕心臟負(fù)擔(dān) 但鐵與動脈硬化的發(fā)生有一定關(guān)系，鐵超負(fù)荷增加心血管病的發(fā)生及死亡的危險(xiǎn) 男性患者隨著體內(nèi)鐵儲存量的增加，心肌梗塞的發(fā)生率也成正比地增加。血漿鐵蛋白200ug/L者比低血漿鐵蛋白者AMI的發(fā)生率增加2倍 原因：鐵離子介入活性氧的形成及過氧化反應(yīng)，也加速動脈硬化的發(fā)生,.,47,4. 不可將靜脈鐵劑與其他化學(xué)藥物混合使用，并主張溶于生理鹽水后立即使用，不宜久放 5. 鐵不易從體內(nèi)清除，血透清除量極少（1%），要防止蓄積中毒，故要定期復(fù)查鐵代謝的多項(xiàng)指標(biāo)（至少每