1、.,1,線粒體病,唐山工人醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)一科 劉春芹 2016年11月25日,.,2,一、定義,線粒體?。菏怯捎谘趸姿峄δ苋毕菔笰TP合成障礙及細胞能量來源不足導致的一組疾病。由于組成氧化磷酸化系統(tǒng)的蛋白質(zhì)是由線粒體基因組和核基因組共同編碼的產(chǎn)物，所以線粒體病的遺傳缺陷包括線粒體DNA或核DNA缺陷。,線粒體腦肌病 (mitochondrial encephalomyopathy),線粒體肌病 (mitochondrial myopathy),.,3,mtDNA的遺傳特性： 1、母系遺傳：受精卵的線粒體全部來源于卵細胞。 2、mtDNA的病變?yōu)椴糠中?，即異胞質(zhì)性。 3、突變的mtDNA的數(shù)量

2、或比例達到一定水平才引起線粒體功能障礙，即閾值效應。 綜上：mtDNA的突變特性、異胞質(zhì)性的程度、組織氧化代謝需要等三種因素決定mtDNA突變的嚴重程度。,.,4,二、病因和發(fā)病機制,線粒體病主要分為兩大類：遺傳性和獲得性疾病，前者病因包括核DNA損害、線粒體DNA損害和基因組間的通訊障礙，后者主要由毒素、藥物和衰老引起。 mtDNA的突變類型：點突變、片段缺失、片段重復、丟失,.,5,二、病因和發(fā)病機制,線粒體腦肌病的病因主要是線粒體DNA（少數(shù)是核DNA）發(fā)生突變，如基因點突變、缺失、重復和丟失，使編碼線粒體在氧化代謝過程中所必須的酶或載體發(fā)生障礙，糖原和脂肪酸等原料不能進入線粒體，或不能

3、被充分利用，最終不能產(chǎn)生足夠的ATP。終因能量不足，不能維持細胞正常的生理功能，產(chǎn)生氧化應激，誘導細胞凋亡而導致線粒體病。,.,6,二、病因和發(fā)病機制,線粒體結構異常、ATP產(chǎn)生不足，可以導致多系統(tǒng)損害,其中以腦和肌肉受累最為多見。,.,7,三、肌肉病理,酶組織化學染色中的Gomori trichrome（GT）染色可以清楚的顯示壞死肌纖維的肌膜下有大量形態(tài)異常、腫脹堆積的線粒體被紅染，甚至有的整個肌纖維紅染，結構不清，即所謂的破碎紅纖維（RRF）。這是各種線粒體肌病的病理特點。 部分患者還伴有不同程度的肌纖維脂質(zhì)沉積現(xiàn)象，油紅染色呈陽性。 電鏡可觀察到肌膜下或肌原纖維間有大量異常線粒體沉積，

4、有的線粒體內(nèi)存在結晶體樣包涵體，為診斷本病的最重要依據(jù)。,.,8,四、臨床表現(xiàn),線粒體肌病 進行性眼外肌麻痹（progressive external ophthalmoplegia，PEO）Kearns-Sayre綜合征（KSS） 線粒體腦肌病、乳酸中毒以及卒中樣發(fā)作（mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and strokelike episodes，MELAS） 肌陣攣性癲癇發(fā)作伴破碎紅纖維（myoclonus epilepsy with ragged red fibers，MERRF） Leber遺傳性視神經(jīng)病 Leigh綜合

5、征 常染色體顯性/隱性進行性眼外肌癱瘓（PEO） 線粒體神經(jīng)胃腸性腦肌病 阿爾佩斯病,最常見的三種臨床分型 線粒體腦肌病伴乳酸中毒和卒中樣發(fā)作綜合癥（MELAS） Kearns-Sayre綜合癥（KSS） 肌陣攣癲癇伴不整邊紅纖維綜合癥(MER-RF),線粒體病的臨床分型,.,9,線粒體腦肌病伴乳酸中毒和卒中樣發(fā)作綜合癥（MELAS）,母系遺傳。 1040歲發(fā)病，10歲前發(fā)育正常。 多數(shù)為突然發(fā)病，少數(shù)緩慢起病。 一般身材矮小，伴有神經(jīng)性耳聾。 首發(fā)癥狀為卒中樣表現(xiàn)（肢體癱瘓、皮質(zhì)盲、癲癇、嘔吐等）；追問病史可發(fā)現(xiàn)既往運動不耐受現(xiàn)象；可有偏頭痛病史。,臨床表現(xiàn)的特點,.,10,線粒體腦肌病伴乳

6、酸中毒和卒中樣發(fā)作綜合癥（MELAS）,頭CT掃描 病變呈現(xiàn)低密度改變，形態(tài)與腦血管支配分布不一致，稱為“皮層樣壞死”，系本病的特征性影像學改變。 這種影像學改變數(shù)月后會完全消失，而在復發(fā)時又會出現(xiàn)在另一部位的皮質(zhì)。 部分患者可有雙側基底節(jié)對稱性鈣化。,影像學特點,.,11,線粒體腦肌病伴乳酸中毒和卒中樣發(fā)作綜合癥（MELAS）,頭MRI掃描 發(fā)作期，可清晰的顯示沿腦回分布的皮層和皮層下梗死，T2和DWI像呈現(xiàn)高信號，T1像呈現(xiàn)低信號。多位于頂、枕、顳葉等腦后部區(qū)。 同樣，病變與腦血管支配分布不一致。 同樣，病變數(shù)月后會完全消失，而在復發(fā)時又會出現(xiàn)在另一部位的皮質(zhì)。,影像學特點,.,12,線粒

7、體腦肌病伴乳酸中毒和卒中樣發(fā)作綜合癥（MELAS）,以出現(xiàn)灶狀壞死性病變?yōu)樘卣?。多表現(xiàn)為腦組織內(nèi)的多發(fā)性軟化灶。軟化灶的大小不等，可以單個、孤立存在，也可以互相融合，形成囊腔。 病變主要累及雙側大腦半球皮層，以額葉、頂葉、顳葉、枕葉為主，并多位于腦回的頂部，而腦溝的深部很少見到軟化灶。大腦皮層下白質(zhì)、基底節(jié)、丘腦、小腦及腦干的病變輕微或缺如。,CNS病理學（宏觀）,.,13,線粒體腦肌病伴乳酸中毒和卒中樣發(fā)作綜合癥（MELAS）,神經(jīng)細胞進行性退變，并逐漸減少、脫失。 星形膠質(zhì)細胞增生。 病變周圍可以見到小血管異常增多，增生的血管管腔大小不等，厚薄不均。（ 造成這種血管改變的原因，既有原發(fā)性線

8、粒體血管病的因素,也可以有繼發(fā)性皮層病變的因素，但并非是動脈梗塞所致。 MELAS臨床表現(xiàn)中的卒中樣發(fā)作,可能就是由于這些遠端的異常血管網(wǎng)的局部滲出出血或循環(huán)障礙所導致的。 與動脈源性所致的梗塞不同,MELAS的病變范圍并不按動脈供血區(qū)分布，影像學表現(xiàn)為皮層及皮層下的多發(fā)病灶。） 鐵質(zhì)沉積。以基底節(jié)，尤其是蒼白球易發(fā)生此改變，其次為丘腦、齒狀核和間腦。（因此，MELAS的CT及MRI除了“梗塞樣”病灶外,常見有基底節(jié)的鈣化。） 腦組織海綿狀改變。多累及大腦皮層及脊髓后索和側索。曾報道過累及大腦白質(zhì)、視神經(jīng)和橋腦的海綿狀腦改變。但MELAS中，大腦白質(zhì)和脊髓很少發(fā)生脫髓鞘性病變。,CNS病理學（

9、微觀）,.,14,線粒體腦肌病伴乳酸中毒和卒中樣發(fā)作綜合癥（MELAS）,.,15,Kearns-Sayre綜合癥（KSS）,三主征：多在20歲前發(fā)病；視網(wǎng)膜色素變性；進行性眼外肌麻痹； 具下列至少一項：小腦性共濟失調(diào)、心臟傳導阻滯；CSF蛋白含量1000mg/l。 其他發(fā)病癥狀可有神經(jīng)性耳聾、癲癇、頭痛發(fā)作、肢體無力、矮小、智能低下，少數(shù)有內(nèi)分泌功能低下、甲狀旁腺功能低等。,臨床表現(xiàn)的特點,.,16,Kearns-Sayre綜合癥（KSS）,KSS的影像學特點同MELAS。,影像學特點,.,17,Kearns-Sayre綜合癥（KSS）,海綿狀腦病。（按發(fā)生頻率的多少排序依次為:腦干被蓋、小

10、腦和大腦白質(zhì)、頸段脊髓、基底節(jié)和間腦。發(fā)生于白質(zhì)的海綿狀改變,通常為彌漫性病變。） 神經(jīng)元退行性變。（其發(fā)生頻率僅次于海綿狀腦病病變部位以腦干和小腦為主） 星形膠質(zhì)細胞增生。 鐵質(zhì)沉著。（有報道蒼白球、黑質(zhì)、丘腦鐵質(zhì)沉著，通常的表現(xiàn)是在毛細血管周和動脈壁周有顆粒狀的鈣鐵物質(zhì)沉積。 ） 很少發(fā)生灶狀壞死的改變。,CNS病理學,.,18,肌陣攣癲癇伴不整邊紅纖維綜合癥(MER-RF),肌陣攣：兒童期或青少年出現(xiàn)的肌陣攣為典型特征，驚嚇等刺激因素易誘發(fā)肌陣攣。 癲癇：包括跌倒發(fā)作、局灶性癲癇、強直陣攣，常表現(xiàn)為光反射性癲癇。 共濟失調(diào)。 肌無力：隱匿出現(xiàn)或輕度乏力。 肌肉活檢提示RRF。 部分患者有

11、身材矮小、智能低下、癡呆，有視神經(jīng)萎縮、聽力障礙、弓形足等畸形。,臨床表現(xiàn)的特點,.,19,肌陣攣癲癇伴不整邊紅纖維綜合癥(MER-RF),MER-RF 的影像學特點僅見非特異性改變，如大腦、小腦萎縮、小片狀白質(zhì)信號異常等。,影像學特點,.,20,肌陣攣癲癇伴不整邊紅纖維綜合癥(MER-RF),神經(jīng)元進行性退變。 星形膠質(zhì)細胞增生。 有髓神經(jīng)纖維束的變性。（脫髓鞘性病變主要發(fā)生于小腦腳上腳和脊髓小腦后束。) 僅有個別病例報道了大腦半球和皮層下白質(zhì)的海綿狀改變。 MERRF一般不發(fā)生鐵質(zhì)沉著。,CNS病理學,.,21,五、輔助檢查,80%患者的乳酸、丙酮酸最小運動耐量實驗呈陽性。即運動后10分鐘

12、血乳酸和丙酮酸仍不能恢復正常。線粒體腦肌病者CSF乳酸含量也增高。 線粒體呼吸鏈復合酶活性降低。 少數(shù)患者血清CK和LDH水平輕度升高，多數(shù)正常。,1、血生化檢查,.,22,五、輔助檢查,冰凍切片組織化學染色, 顯示RRF及糖、脂肪異常堆積, 如RRF超過4則有重要的診斷價值。電鏡下觀察, 除有大量形態(tài)異常的線粒體外,并在這些線粒體內(nèi)有結晶狀、板層狀及同心圓樣的包涵體, 同時尚發(fā)現(xiàn)大量脂滴或糖原顆粒堆積。,2、肌肉活檢,.,23,五、輔助檢查,CT或MRI檢查：線粒體腦肌病患者可見白質(zhì)腦病、基底節(jié)鈣化、腦軟化、腦萎縮和腦室擴大等。,3、影像學檢查,.,24,五、輔助檢查,為肌源性損害, 有些線

13、粒體腦肌病的病人,無力癥狀雖不明顯,但也可有肌源性改變, 部分病人還可見周圍神經(jīng)或神經(jīng)肌肉接頭處受累的征象。,4、肌電圖,.,25,Leber遺傳性視神經(jīng)?。?5%為男性患者，發(fā)病年齡多在15-35歲，雙側視神經(jīng)萎縮引起急性或亞急性視力喪失，中央視力喪失，周邊視力保存，光反保存，可伴色覺障礙，可伴有震顫、周圍神經(jīng)病、共濟失調(diào)、肌張力障礙。,.,26,Leigh綜合征：為亞急性壞死性腦脊髓?。⊿NE）：80%與核基因突變有關，通常不伴線粒體肌病，肌肉活檢無RRF，病理可見丘腦、中腦、橋腦、延髓、脊髓雙側對稱性的海綿狀壞死灶、髓鞘變性、血管及膠質(zhì)細胞增生。 臨床表現(xiàn)復雜多樣，分為新生兒型、嬰兒型、

14、少年型、成人型。 頭部核磁：雙側對稱的基底節(jié)和腦干長T1長T2，以殼核為著。,.,27,常染色體顯性/隱性進行性眼外肌癱瘓（PEO） 一般成人發(fā)病，除PEO癥狀外，肌無力和運動不耐受也常見。部分可出現(xiàn)周圍神經(jīng)病、共濟失調(diào)、震顫、視網(wǎng)膜色素變性、構音障礙、吞咽困難等。,.,28,線粒體神經(jīng)胃腸性腦肌病 表現(xiàn)為眼瞼下垂、眼外肌麻痹、胃腸道功能異常、惡病質(zhì)、周圍神經(jīng)病、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等， 多小于20歲起病，平均38歲死亡。,.,29,阿爾佩斯病 多于5歲前發(fā)病，表現(xiàn)為難治性癲癇、皮質(zhì)盲、精神運動衰退、進行性肝衰竭、共濟失調(diào)，腦組織病理顯示皮質(zhì)受累為主，尤其以枕葉多見，包括神經(jīng)元丟失、海綿樣變性、膠質(zhì)

15、細胞增生。,.,30,六、診斷,根據(jù)四肢近端極度不能耐受的疲勞、身體矮小和神經(jīng)性耳聾等，伴有各亞型臨床特征；血乳酸、丙酮酸增高，肌肉活檢發(fā)現(xiàn)RRF，mtDNA缺失或點突變等。 線粒體病的所有并發(fā)癥肌肉無力、運動不耐受、聽力障礙、共濟失調(diào)、驚厥、學習障礙、白內(nèi)障、心臟缺陷、糖尿病以及發(fā)育遲緩都不是線粒體病所特有的。當然，如果某患者明顯地表現(xiàn)出其中的三至多項病癥，特別是當癥狀顯現(xiàn)在不止一個器官系統(tǒng)中時，那么應懷疑是線粒體病患者。,.,31,七、鑒別診斷,線粒體肌病需要與多發(fā)性肌炎、眼咽型肌營養(yǎng)不良、肢帶肌型營養(yǎng)不良、重癥肌無力、周期性癱瘓等鑒別 。 線粒體腦肌病需要與多發(fā)性硬化、急性播撒性腦脊髓膜

16、炎、腦炎、腦膜炎、腦梗死等鑒別。,.,32,八、治療,一 、對癥治療 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：抗癲癇治療：儀表慎用丙戊酸鈉，因其可抑制肉堿的攝取。 骨骼?。河醒跤柧?，補充輔酶Q10 。 眼：眼瞼下垂可行整形手術，常用方法是額肌懸吊術。 心臟：心臟傳導阻滯應安裝起搏器。,.,33,二 、藥物治療 肌酸、L-肉毒堿和coQ10補充療法通?；旌蠟椤半u尾酒”來使用以治療線粒體病，是人體內(nèi)三種參與ATP合成的自然物質(zhì) 。 有報道用硫辛酸（300 mg/d）+輔酶Q10（240 mg/d）+肌苷（3 g/d）治療可降低線粒體腦肌病患者血乳酸水平、氧化應激反應以及增加踝關節(jié)背屈力量。,.,34,三 、基因治療 由于基因治療具有可塑性和異質(zhì)性，目前尚處在實驗階段，包括減少野生型線粒體基因組突變的比例（基因移位），將突變的mtDNA轉(zhuǎn)變?yōu)檎＜毎薉NA（異位表達），使用特異性限制性內(nèi)切酶糾正突變的mtDNA、誘導肌肉再生等方法。,.,35,四、飲食治療： 給予高熱量、低脂肪、