1、抗凝相關(guān)性腦出血的診療進(jìn)展,OAT-ICH,流行病學(xué) 病理生理學(xué) 治療,流行病學(xué),腦出血的發(fā)生率（10萬人年） 西方國家為10-20; 亞洲和非洲國家:26-60 美國7萬人,中國30萬人 死亡率高:30-50%; 病因復(fù)雜,OAT-ICH的發(fā)生率,占所有卒中的 發(fā)生率-（10萬人年）美國每年有-患者 OAT者ICH的發(fā)生率是未接受OAT者的7-10倍。 英國的一項調(diào)查顯示，在過去的25年中，隨著高血壓的廣泛有效防治，高血壓性腦出血的發(fā)生率明顯下降，但75歲以上老年人群腦出血總數(shù)有所增加，其原因部分是由于抗凝抗栓藥物，部分是血管淀粉樣病變（圖1）,房顫是老年人常見病之一,.,OAT-ICH死亡

2、率高,病理生理學(xué),觀點一：和SICH潛在病因相同，僅是加重因素,即可以使無癥狀性腦出血臨床化,其證據(jù)有： 梯度回旋顯示微出血可見于神經(jīng)功能學(xué)正常的患者(尤其是高血壓和腦血管病患者). 而且檢出率與年齡和高血壓明顯相關(guān) 血管淀粉樣變性常見于歲以上的老年人中 ，而且是老年人SICH最主要的危險因素高齡和腦血管淀粉樣變性也是接受抗凝治療患者發(fā)生腦葉出血的重要原因提示，SICH和有共同的內(nèi)在病因 SICH和病變部位相似 4 (European Atrial Fibrillation Trial ）和（Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial）顯示，有

3、潛在腦血管病者發(fā)生的風(fēng)險明顯增加而且發(fā)現(xiàn)，白質(zhì)損害(“白質(zhì)變性”)是SICH獨立危險因素,(Hart RG, et al. what causes intracerebral hemorrhage during wafarin therapy? Neu 2000:55:907-908),觀點二：OAT是ICH的直接病因,證據(jù): 1 盡管大多數(shù)OAT-ICH患者PT-INR在治療范圍內(nèi),當(dāng)抗凝作用越強(qiáng),OAT-ICH風(fēng)險越高； 2 可服抗凝藥可以干擾VK依賴性凝血因子的合成.,凝血過程,抗凝藥物,抗凝強(qiáng)度和的關(guān)系,發(fā)生時, 大多數(shù)患者凝血酶元時間（）均在治療范圍內(nèi). 抗凝強(qiáng)度越大，發(fā)生率越高 發(fā)

4、生時延長的程度可以預(yù)測血腫的擴(kuò)大，功能預(yù)后和死亡率大于時, 患者死亡率高達(dá),OATICH血腫擴(kuò)大,ICH是一個動態(tài)過程 SICH發(fā)病早期血腫擴(kuò)大發(fā)生率約40，約46SICH可見造影劑外滲現(xiàn)象（提示可能持續(xù)出血）。 OTAICH血腫擴(kuò)大確切的發(fā)生率和發(fā)生時間尚不清楚，但因OATICH持續(xù)存在凝血病變，故血腫擴(kuò)大發(fā)生率更常見，且持續(xù)時間更久： 證據(jù)： 一組47例OATICH臨床分析，發(fā)現(xiàn)28患者在發(fā)病24小時內(nèi)出現(xiàn)血腫擴(kuò)大。該研究中，病人接受了VK，新鮮干冷血漿（fresh frozen plasma FFP）和凝血酶元復(fù)合提取物（prothromlin complex concentrates

5、PCC）治療。 另一組研究顯示，未接受OAT治療者7天內(nèi)血腫擴(kuò)大發(fā)生率為10（9/57），而OAT治療者為54。,OATICH血腫周圍水腫,ISCH研究提示，血腫周圍缺血作用很小 OATICH上尚缺乏類似的研究。理論上，止血藥物（如rFVa），可以增加局部凝血酶的形成，從而加重腦水腫，但SICH臨床試驗未見到類似的情況。,臨床診斷和表現(xiàn),華法令相關(guān)性ICH的平均發(fā)病年齡為70歲。 抗凝治療患者出現(xiàn)局灶性神經(jīng)病學(xué)體征，尤其是伴有頭痛、惡心、嘔吐、昏睡（obtundation）和血壓升高，需要做急診ICH評估。癥狀出現(xiàn)突然（即卒中樣發(fā)?。?約半數(shù)患者在發(fā)病后1224小時血腫逐漸擴(kuò)大，同時神經(jīng)功能

6、缺損加重。華法令相關(guān)性ICH中，血腫擴(kuò)大常見于發(fā)病后612小時，但SICH中甚少。 華法令相關(guān)性ICH的出血分布與ISCH相似，可累及小腦、腦葉、深部白質(zhì)、基底節(jié)區(qū)。 CT能立即顯現(xiàn)腦出血，表現(xiàn)為高密度區(qū)。INR特別長的患者中，血腫周圍有暗帶（推測是未凝血），提示活性出血。特殊梯度回旋MRI對腦出血的敏感度很高。 大血腫（大于50ML），破入腦室和中線移位者預(yù)后較差。,治 療,治療策略 SICH+止血,糾正抗凝血藥物的作用,主要目的：限制繼續(xù)出血和血腫擴(kuò)大。 方法： 新鮮干冷血漿（fresh frozen plasma ，F(xiàn)FP）和凝血酶元復(fù)合提取物（prothromlin complex c

7、oncentrates PCC）和rFVa。 評價：目前尚缺乏相關(guān)治療療效的隨機(jī)臨床試驗。,VK,一般使用方法：510mg iv q12h，總量25mg。輸入速度1mg/min。（可用5右旋糖酐或生理鹽水稀釋）。 起效更慢且療效更不可靠。單用VK通常不能有效地糾正OAT患者的INR，而且至少需26小時（通常24小時）才能起效。因此，通常需與凝血因子聯(lián)用（如，因子聯(lián)用4860小時，因子56小時，因子2024小時，因子2448小時）。 主要不良反應(yīng)是過敏反應(yīng)，但發(fā)生率約為3/萬次。,FFP （Fresh Frozen Plasma）,FFP含有所有的凝血因子。 理論上1mlFFP/Kg可增加凝血因

8、子12國際單位（1U/dL）。治療大量出血時，通常需用1015ml/Kg血漿。 問題: 治療容量大, 需要快速輸液，可帶來循環(huán)過載的風(fēng)險，因此心功能不全的病人不適用。 其他的副作用，如輸液相關(guān)性肺損傷、血源性感染、枸櫞酸中毒和過敏反應(yīng)等。 使用FFP前需作相關(guān)試驗和融化,凝血酶元復(fù)合提取物（PPC）,PPC（又名因子濃縮物）被歐洲推薦用于治療華法令相關(guān)性ICH。PPC主要含有因子、和凝血酶元以及蛋白C,蛋白S和Z。1IU/Kg因子可提高1IU/dL的血漿。 劑量：PPC劑量依體重、INR延長的程度和矯正目標(biāo)水平而定。通常劑量25501U/Kg。首劑5001000IU，速度輸入25IU/min以

9、下，然后以25IU/min以下維持。對華法令相關(guān)性ICH而言，推薦INR目標(biāo)值1.2（以下）。首劑后30min應(yīng)做INR檢查，如不正常再輸入一次PCC。 主要副作用是，誘發(fā)血栓形成和DIC。有人建議同時使用小劑量低分子肝素，以減少血栓并發(fā)癥。 PPC糾正INR的速度明顯快于FFP 。不需要兼容試驗和融化,重組因素a（rFa）,rFa是治療血友病的出血的有效藥物。 近來研究顯示，SICH4小時內(nèi)使用rFa可減慢血腫擴(kuò)大速度，減少死亡率，改善90天功能預(yù)后。但治療組缺血事件（如缺血性卒中和缺血性心臟?。┯兴黾印?rFa治療OATICH的報道極少。 目前認(rèn)為rFa僅能暫時性糾正華發(fā)令引起的VII因

10、子缺陷，而不能替代口服Vk拮抗藥物引起的其他凝血因子缺陷。而且，rFa半衰期短（2.5小時）。因此需重復(fù)注射（除外與Vk和FFP聯(lián)用）。 目前尚無rFa與PPC對比研究，但rFa半衰期短，因此發(fā)生血栓事件的概率要小于PPC。,rFa治療OATICH可能的優(yōu)勢：1) 在血管損傷部位迅速起效; 2) 治療容積小，療效好且安全。,目前無OATICH的標(biāo)準(zhǔn)化治療指南,英國血液病學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化委員會推薦： VK5mg靜注或口服。PCC 50U/Kg iv; FFP 15ml/Kg iv。 英國北部血液病協(xié)作組公布的指南: PCC減少至30 U /Kg。 美國胸科協(xié)會推薦: Vk10mg iv 和 PPC，未明

11、確PCC用量。 澳洲血栓和止血協(xié)會建議: VK510mg iv，PCC 2550IU/Kg ，F(xiàn)FP150300ml。 并推薦PCC和FPP聯(lián)用。,小 結(jié),一般推薦PCC+ VK10mg FFP效用難以預(yù)測,而且用量容積很大，有限使用 rFa有前景但目前還未得到FDA批準(zhǔn)。,血腫清除和血壓控制,尚未肯定抗凝治療期間基底節(jié)和腦葉出血手術(shù)治療的效果。 由于華法令相關(guān)性ICH的死亡率很高。因此，對于特定的病人在糾正凝血障礙后，應(yīng)考慮手術(shù)治療。,有關(guān)”高血壓導(dǎo)致血腫擴(kuò)大，或降低血壓引起血腫周圍組織缺血” 存在較大的爭議。 SICH指南中推薦靶血壓水平是平均動脈壓130mmHg。 專家推薦急性期收縮壓應(yīng)

12、維持在180mmHg下。 抗凝相關(guān)性ICH研究提示，急性期血壓不是1月或6月死亡率的預(yù)測因子。,幾個特殊問題,再出血 目前缺乏相關(guān)研究。 在一些小樣本的研究中，發(fā)現(xiàn)OATICH的瓣膜病患者，以后接受抗凝治療期間再出血的發(fā)生率很低（3/年）。 年青人心臟瓣膜病抗凝期間自發(fā)出血的絕對風(fēng)險小于老年房顫患者。有腦梗，白質(zhì)病變或臨床無癥狀性微出血可能有助于預(yù)測ICH的再發(fā)。 老年非瓣膜病變性房顫病人缺血性卒中一級預(yù)防，抗凝期間自發(fā)ICH的風(fēng)險可能高于受益。而對于心瓣膜病人群中或房顫的二級預(yù)防，無抗凝劑狀態(tài)下的血栓栓塞風(fēng)險明顯增加，因此，風(fēng)險評估傾向于重新啟用抗凝。 阿司匹林或其它抗血小板聚集藥物聯(lián)用抗凝

13、劑很可能增加再發(fā)ICH的風(fēng)險，因此應(yīng)避免使用。,如果需要，應(yīng)何時再啟用抗凝治療,目前尚缺乏相關(guān)的大型研究。 應(yīng)根據(jù)顱內(nèi)出血是否完全停止，血栓栓塞的預(yù)測風(fēng)險和ICH的可能病理生理學(xué)而定。這些決定了再出血的風(fēng)險。 一般建議，一旦INR糾正到正常范圍，ICH48后就可能開始使用低分子肝素（皮下）或肝素。對于需要恢復(fù)抗凝的病人，在ICH 714天再使用華法令也是安全的。,對血栓檢查風(fēng)險極少的病人，也可不恢復(fù)抗凝治療，而僅予以空氣壓迫裝置以防靜脈血栓。,未解決的問題,治療時間窗 SICH研究顯示，發(fā)病4小時內(nèi)血腫明顯擴(kuò)大，因此，止血治療的時間窗被定為4小時。在OATICH研究中，血腫擴(kuò)大的自然過程可能延

14、長，大約2448小時，提示在24小時以上的OATICH患者仍可能從治療中獲益。 劑量方式 在SICH早期使用有效的止血劑可以加速纖維蛋白血凝塊的形成，（可以阻止出血）。此時，單劑即有效。但是在OATICH中，潛在的凝血障礙需要較大劑量或更高劑量。 抗凝作用替換期間的止血檢測 PT-INR被用于調(diào)節(jié)OAT以及監(jiān)護(hù)糾正抗凝治療的效果。該檢查對因子、，凝血酶元水平的降低很敏感，但對因子水平降低不敏感。因此，INR可能已經(jīng)正常，但病人仍有可能進(jìn)一步出血的風(fēng)險。 用INR檢測rFa治療患者也有問題。rFa藥理學(xué)劑量可以降低INR，但不影響其它凝血因子水平。因此，檢測逆轉(zhuǎn)抗凝作用時，應(yīng)當(dāng)小心解釋INR值。INR可能不反應(yīng)VK依賴性凝血因子的真實水平。 血栓彈力圖可部分反映凝血狀態(tài)。但仍需要更大資料支持。,結(jié) 論,隨著老年人越來越多的使用抗凝劑，抗凝劑帶來的醫(yī)源性問題華法令相關(guān)性ICH越來越多。 目前對OATICH的認(rèn)識遠(yuǎn)不及SICH。OATICH療時間窗和SICH不同，OATICH持續(xù)出血的血腫擴(kuò)