1、第23章腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理,學(xué)習(xí)目標(biāo),掌握 ACEI的藥理作用、臨床應(yīng)用及不良 反應(yīng)。臨床常用ACEI卡托普利、依 那普利、賴諾普利等的特點(diǎn)。 掌握 血管緊張素受體（AT1受體）拮抗 藥的基本藥理作用與臨床應(yīng)用，氯沙 坦、纈沙坦的特點(diǎn)。,第一節(jié) 腎素-血管緊張素系統(tǒng),（renin-angiotension system，RAS）,一. 定義： 是由血管緊張素原、腎素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、血管緊張素及其受體構(gòu)成的重要體液系統(tǒng)。 二. 功能和構(gòu)成： （1）參與心血管正常生理功能的調(diào)節(jié)； （2）參與高血壓、心肌肥大、心衰等病理過程；,6,Dr. Sica,ACE,renin-angiotensi

2、on system,主要來自于腎臟（由腎小球球旁器顆粒細(xì)胞生成、儲(chǔ)存和釋放）。 （1）交感神經(jīng)張力； （2）腎內(nèi)壓力感受器； （3）致密斑機(jī)制； （4）化學(xué)與藥物因素； （5）細(xì)胞內(nèi)cAMP機(jī)制；,1腎素：,2血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE) 又稱激肽酶，是含Zn2+的單一多肽鏈的糖蛋白。 有細(xì)胞型和與血漿型兩類。 細(xì)胞型存在于細(xì)胞膜表面，以腦、肺含量最高。 血漿型為可溶性，存在于體液中。 對(duì)血壓的調(diào)節(jié)主要決定于細(xì)胞型ACE的活性。,3血管緊張素及其受體 Ang是Ang的前體，無特異性受體，生物活性很低。 Ang是RAS的主要活性肽，其受體有1型和2型。,AT1受體被激活時(shí)，對(duì)心房和心室產(chǎn)生正性肌力

3、作用；血管收縮，血壓升高。 其升壓機(jī)制為： 1）興奮血管平滑?。?2）促進(jìn)兒茶酚胺的釋放； 3）促進(jìn)醛固酮的釋放； 4）促進(jìn)去甲腎上腺素釋放；,AT1受體,AT2受體,AT2受體作用尚不十分清楚，目前認(rèn)為AT2受體激動(dòng)可調(diào)節(jié)AT1受體的功能，具有抗細(xì)胞增生和促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用。,三、存在： 1. 體液系統(tǒng)； 2. 除循環(huán)中的內(nèi)分泌RAS外的許多組織； 3. 組織的培養(yǎng)細(xì)胞中也都發(fā)現(xiàn)了RAS； RAS與腎臟和肺臟無關(guān)，是獨(dú)立存在的系統(tǒng)，通過自分泌和旁分泌，協(xié)同激肽系統(tǒng)參與心血管的生理調(diào)節(jié)。,循環(huán)ACE與組織ACE,循環(huán)ACE（內(nèi)分泌） 血漿 組織ACE（自分泌/旁分泌） 脈管系統(tǒng)（內(nèi)皮） CNS

4、 腎上腺 心臟 腎臟 生殖器官 肺,第二節(jié) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥,(angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI ),ACE的活性部位有兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，含Zn2+的是ACEI有效基團(tuán)必須結(jié)合的部位。 1. 根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同分類： （1）含有巰基（-SH）：卡托普利 （2）含有羧基（-COOH）：依那普利 （3）含有磷酸基（-POOH）：福辛普利,一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類,HS,CH2,CH,C,N,C,O,卡托普利,(a)必須結(jié)合部位；(b)輔助結(jié)合部位,卡托普利與ACE結(jié)合示意圖,ACE是由1306個(gè)AA構(gòu)成的含Zn2+的金屬蛋白水解酶,2. 活性

5、藥與前藥 （1）ACEI與酶的Zn2+結(jié)合的基團(tuán)必須有巰基（卡托普利）或?yàn)轸然ㄙ囍Z普利）。 （2）許多ACEI為前藥（prodrug）， 依那普利-COOC2H5-COOH，依那普利酸; 福辛普利-POOR -POOH，福辛普利酸。 故ACEI體外實(shí)驗(yàn)須用其羧酸活化型。,血管緊張素系統(tǒng) 血管緊張素原,血管緊張素,血管緊張素,AT1受體 收縮血管 釋放醛固酮 促細(xì)胞增殖肥大,AT2受體 釋放NO 部分對(duì)抗 AT1受體作用,ACE,激肽系統(tǒng) 激肽原,緩激肽,失活,擴(kuò)張血管,降低血壓,糜酶旁路,腎素,NO,PGI2,X,ACEI,二、藥理作用及應(yīng)用 （一）基本藥理作用 1. 阻止Ang的生成及其作

6、用： 血管舒張、醛固酮、血容量、血壓、抑制心血管肥大增生 。 2. 保存緩激肽的活性： 藥物ACE緩激肽NO、PGI2 舒張血管、血壓、（-）PC聚集、（-）心血管的重構(gòu)。,3. 保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞與抗動(dòng)脈粥樣硬化： 恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞依賴性的血管舒張； 抗氧化、抗動(dòng)脈粥樣硬化。 4. 抗心肌缺血與保護(hù)心?。?藥物減輕心肌缺血再灌的損傷、對(duì)抗自由基對(duì)心肌的損傷保護(hù)心肌,（一）基本藥理作用,5.對(duì)胰島素敏感性的影響： 增加糖尿病、高血壓患者對(duì)胰島素的敏感性。 6.阻止心血管病理性重構(gòu)： 藥物Ang阻止心肌細(xì)胞、血管重構(gòu)改善心臟功能、心肌及血管順應(yīng)性； 該作用可能與緩激肽B2受體有關(guān)。,（一）基本藥理作用

7、,（二）臨床應(yīng)用 1. 高血壓：適用于各型高血壓。 對(duì)伴有心衰、糖尿病、腎病的高血壓病人為首選。 輕、中度高血壓可單獨(dú)應(yīng)用；與利尿藥合用可增加療效。 對(duì)心、腦、腎的保護(hù)作用，有利于高血壓的治療。,2. 心衰與心梗： 通過擴(kuò)張血管減輕心臟前后負(fù)荷，增加心排出量，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)等，改善心功能。 降低心衰死亡率，改善預(yù)后，延長(zhǎng)壽命（效果較其他擴(kuò)血管藥和抗心衰藥好） 降低心梗并發(fā)心衰的死亡率，改善血流動(dòng)力學(xué)和器官的灌注。,（二）臨床應(yīng)用,3. 糖尿病性腎病和其他腎?。?改善或阻止糖尿病性腎病患者腎功能的惡化； 對(duì)高血壓、腎小球腎病、間質(zhì)性腎炎等腎功能障礙； 對(duì)腎動(dòng)脈阻塞或腎動(dòng)脈硬化造成的雙側(cè)腎血管病則加

8、重腎功能障礙；,（二）臨床應(yīng)用,0,-5,-10,-15,-20,-25,-30,-35,HOPE: 應(yīng)用ACEI使危險(xiǎn)降低,CVD 死亡,非致死 MI,中風(fēng),新發(fā)糖尿病,%,*p 0.001,25%*,20%*,31%*,32%*,HOPE Study Investigators. N Engl J Med. 2000;342:145-153.,三、不良反應(yīng) 1. 首劑低血壓： 2. 咳嗽：無痰干咳較常見； 3. 高血鉀： 4. 低血糖： 5. 腎功能損傷： 6. 妊娠與哺乳： 7. 血管神經(jīng)性水腫： 8. 含-SH藥物,三、不良反應(yīng) 1. 首劑低血壓： 口服吸收快，F(xiàn)高的ACEI多見。例：

9、卡托普利。 口服吸收慢，F(xiàn)低的ACEI少見。如：賴諾普利。 2. 咳嗽：無痰干咳較常見； 原因：ACE抑制藥降低緩激肽等的滅活，使緩激肽、PG、P物質(zhì)在肺內(nèi)蓄積有關(guān)。,3. 高血鉀： 原因：ACEI Ang 醛固酮（依賴Ang排鉀）血鉀。 注意：腎功、同服保鉀利尿藥病人多見。 4. 低血糖： 卡托普利能增強(qiáng)對(duì)胰島素的敏感性，常伴有低血糖現(xiàn)象。,三、不良反應(yīng),5. 腎功能損傷： ACEI使雙側(cè)腎血管疾病患者血漿肌酐、氮質(zhì)血癥加重腎功能損害； 原因：（Ang可收縮腎出球小A，維持腎臟的灌注壓） ACEI舒張出球小動(dòng)脈腎灌注壓腎濾過率與腎功能腎功損害； 注意：偶見不可逆腎功損害。,三、不良反應(yīng),6.

10、妊娠與哺乳： 引起畸胎、胎兒發(fā)育不良、死胎。 通過乳汁分泌，影響乳兒。 7.血管神經(jīng)性水腫： 可于嘴唇、舌、口腔、鼻、面部等，偶可喉頭而威脅生命。 原因：與緩激肽或代謝產(chǎn)物有關(guān)，多發(fā)第一個(gè)月。 8. 含-SH藥物可產(chǎn)生味覺障礙、皮疹、白血球減少等,三、不良反應(yīng),四、常用ACEI的特點(diǎn) 卡托普利 1.口服吸收好，生效快 ； 2. 效果與患者RAS的活性有關(guān)； 3.有清除自由基、防治心血管損傷作用； 4.主要用于高血壓、心衰、心梗、糖尿病性腎?。ㄊ荈DA唯一批準(zhǔn)藥物）。 5.含-SH.,依那普利 為前藥，口服后生成依那普利酸。 特點(diǎn)： 1. 長(zhǎng)效：t1/2 =11h 2. 強(qiáng)效：卡托普利的10倍；

11、 3. 慢效：前藥 4. 吸收不受胃內(nèi)食物影響 5. 不含SH。,藥物,前體藥,T1/2,作用持續(xù)時(shí)間,給藥次數(shù),常用ACEI的藥動(dòng)學(xué)參數(shù),卡托普利 非 2h 6-12h 3次/ d 依那普利 是 11h 12-24h 1-2次/ d 賴諾普利 非 12h 24-36h 1次/ d 貝那普利 是 21h 長(zhǎng) 1次/ d 福辛普利 是 12 24 1次/ d,第三節(jié) 血管緊張素受體拮抗藥,（angiotensin type receptor blockers， ARB),血管緊張素系統(tǒng) 血管緊張素原,血管緊張素,血管緊張素,AT1受體 收縮血管 釋放醛固酮 促細(xì)胞增殖肥大,AT2受體 釋放NO

12、部分對(duì)抗 AT1受體作用,ACE,激肽系統(tǒng) 激肽原,緩激肽,失活,擴(kuò)張血管,降低血壓,糜酶旁路,腎素,NO,PGI2,AT1受體 拮抗劑,ARB作用機(jī)制,ARB,阻斷AT1R,血容量,血管阻力,心血管肥厚,ADS,血壓,心臟負(fù)荷,腎素,AngII,AT2R,NO,ACEI與ARB特點(diǎn)比較,ARB 完全阻滯ACE和非ACE途徑 生成的AngII 只阻滯AT1受體效應(yīng)，不 影響AT2、AT3、AT4受體 不影響緩激肽系統(tǒng) 不發(fā)生咳嗽 無AngII、ADS逃逸,ACEI 只阻滯ACE途徑生成的AngII 抑制AT1、AT2、AT3、AT4受體效應(yīng) 加強(qiáng)緩激肽系統(tǒng)作用 咳嗽相對(duì)常見 有AngII、AD

13、S逃逸,1. 2. 3. 4. 5.,特點(diǎn)： 1.選擇性（-）AT1-R（-）Ang、醛固酮； 2.間接（+）AT2-RNO ； 3.血管舒張、血壓、防治心血管的重構(gòu)； 4.不抑制ACE，不產(chǎn)生緩激肽引起的咳嗽； 5.對(duì)水鈉潴留、血鉀、胰島素等影響較?。?6. ARB與ACEI合用可以取長(zhǎng)補(bǔ)短，增強(qiáng)療效。,一、基本藥理作用與應(yīng)用,二、 ARB常用藥 氯沙坦 特點(diǎn)： 1. 受體選擇性：AT1 AT2 2. 代謝產(chǎn)物EXP3174對(duì)AT1-R的拮抗作用較氯沙坦強(qiáng)10-40倍； 3. 保護(hù)腎臟 4. 增加尿酸排泄 5. 長(zhǎng)期應(yīng)用抑制心肌和血管肥厚,纈沙坦 特點(diǎn)： 1.對(duì)AT1-R親和力強(qiáng)；AT1：AT2=2.4萬 2.長(zhǎng)期應(yīng)用，可逆轉(zhuǎn)左室肥厚和血管壁增厚； 3.可單獨(dú)應(yīng)用或與其他抗高血壓藥合用治療高血壓 4.不良反應(yīng)少。 5.禁用于妊娠與哺