1、關(guān)于氧化應(yīng)激應(yīng)激第一張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2動脈粥樣硬化的血管第二張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月3動脈粥樣硬化臨床分期無癥狀隱匿期：粥樣硬化斑塊已形成，但尚無明顯狹窄，因此無器官受累臨床表現(xiàn)。（脂質(zhì)條紋多于510歲的兒童開始，粥樣斑塊始見于20歲)。缺血期：粥樣硬化斑塊導(dǎo)致血管狹窄、器官缺血，根據(jù)累及器官不同臨床表現(xiàn)也不同。壞死期：動脈堵塞或血管腔內(nèi)血栓形成造成相應(yīng)器官組織壞死產(chǎn)生的癥狀。纖維化期：長期缺血導(dǎo)致相應(yīng)器官組織纖維化萎縮第三張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月4動脈粥樣硬化脂質(zhì)氧化理論的提出 脂源性理論無法解釋4種現(xiàn)象:LDL-R缺乏的患者(家

2、族性純合子型高膽固醇血癥)或動物模型,由于巨噬細胞表面的LDL-R缺乏,LDL無法通過LDL-R途徑被巨噬細胞攝取,但是該類患者或動物模型動脈粥樣硬化的發(fā)病率幾乎是100%。?1第四張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月5 體外試驗中,即使將單核-巨噬細胞和平滑肌細胞和濃度非常高的LDL血漿共同培養(yǎng)后,也并不能誘導(dǎo)膽固醇在細胞內(nèi)的聚積。?2動脈粥樣硬化脂質(zhì)氧化理論的提出第五張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月6動脈粥樣硬化脂質(zhì)氧化理論的提出LDL-R受細胞內(nèi)膽固醇含量的負反饋調(diào)節(jié)。LDL和LDL-R結(jié)合后,內(nèi)吞進入巨噬細胞胞漿,與溶酶體結(jié)合后,在溶酶體酶的作用下,LDL中的蛋白質(zhì)降解

3、為氨基酸,而膽固醇酯水解為游離膽固醇和脂肪酸。但是,當(dāng)細胞內(nèi)膽固醇的含量飽和時,便會反饋性調(diào)節(jié)細胞表面的LDL-R的數(shù)量減少,功能下調(diào)。所以LDL經(jīng)這一途徑代謝只是一個生理過程,并不會引起膽固醇在巨噬細胞內(nèi)堆積。?3第六張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月7 多個流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,動脈粥樣硬化與高膽固醇血癥之間呈一種非線性關(guān)系,動脈粥樣硬化患者中合并高膽固醇血癥的不到60%,有40%多的患者血脂完全正常。?4動脈粥樣硬化脂質(zhì)氧化理論的提出第七張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月8高LDL與動脈粥樣硬化形成之間存在中間環(huán)節(jié)?LDL-C動脈粥樣硬化氧化修飾ROS可導(dǎo)致脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和

4、DNA的修飾第八張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月9動脈粥樣硬化脂質(zhì)氧化學(xué)說1983年,美國國家科學(xué)院院士Daniel Steinberg提出動脈粥樣硬化脂質(zhì)氧化學(xué)說,認為與天然LDL相比,氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)更容易被巨噬細胞識別并吞噬形成泡沫細胞,奠定了ox-LDL在動脈粥樣硬化發(fā)生過程中的中心地位。第九張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月10氧化應(yīng)激的概念 機體自由基抗氧化有害刺激組織損傷Reactive OxygenSpecis (ROS) 氧化 應(yīng)激第十張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月11ROS的作用 機體防御 細胞內(nèi)第二信使，參與 正常生理功能

5、過量，導(dǎo)致病理損傷第十一張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月12LDL如何被氧化修飾O2-O2-LDL表面多不飽和脂肪酸雙鏈斷裂 ApoB氧化共軛雙烯修改LDL表面結(jié)構(gòu)交聯(lián)LDL表層LDL不再被LDL-R識別轉(zhuǎn)而被SR-AI受體識別Witztum, J.L. et al. J. Clin. Invest. 1991. 88, 1785-1792第十二張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月13 Ox-LDL在泡沫細胞形成過程中的作用LDLLDL內(nèi)皮細胞管腔單核細胞巨噬細胞泡沫細胞內(nèi)膜氧化修飾LDL細胞增殖、退化Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.

6、MCP-1穿越VCAM-1ICAM-1粘附SR高脂血癥細胞因子第十三張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月14ROS與AS第十四張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月15LDL體內(nèi)氧化機制LDL氧化中性粒細胞單核細胞巨噬細胞 EC SMC成纖維細胞NADPH氧化酶髓過氧化酶細胞色素P450線粒體電子傳遞鏈過氧化亞硝酸鹽黃嘌呤氧化酶血漿銅藍蛋白脂氧化酶：體內(nèi)/外第十五張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月16OxLDL的致AS特性 促進SMC增殖 抑制內(nèi)皮細胞的血管舒張 具有免疫原性 細胞毒作用：破壞血管內(nèi)膜完整性（炎癥因子和炎癥介質(zhì)） T細胞趨化因子 MMP，影響斑塊穩(wěn)定性第十六張

7、，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月17OxLDL的致AS特性 上調(diào)清道夫受體表達 易被巨噬細胞迅速攝取，無負反饋 調(diào)節(jié)，形成泡沫細胞 刺激EC釋放MCP-1、CSF，促進單核 細胞趨化并分化成組織巨噬細胞 抑制局部巨噬細胞遷移； 刺激單核細胞/巨噬細胞表達IL-1第十七張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月18丙二醛（MDA）循環(huán)抗oxLDL抗體F(2)- 異前列烷(IsoPs)定量方法 體內(nèi)、簡便、準確 人體液：血漿和尿液 AS危險因素如吸煙、高膽固醇、 糖尿病、肥胖時，F(xiàn)(2)-IsoP增加ROS的檢測第十八張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月19氧化應(yīng)激反應(yīng)總結(jié) nLDL

8、 oxLDL底物oxLDL 形成AS的主要原因MMPS 斑塊破裂的關(guān)鍵因素血栓形成 不良事件 第十九張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月20導(dǎo)致血栓形成原因總結(jié)外因：各種危險因素：高血壓、糖尿病、高半胱氨酸血癥、吸煙、飲酒。內(nèi)因：斑塊破裂，其中基質(zhì)蛋白酶（MMPS）是影響斑塊穩(wěn)定性的關(guān)鍵生物酶。第二十張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月21如何判定斑塊是否穩(wěn)定CRP大于3.0栓子監(jiān)測腦彩超頸動脈易損斑塊成像（MRE）第二十一張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月22天然抗氧化劑VitE,VitC,-胡蘿卜素,類黃酮,泛醇-10,超氧化物岐化酶(SOD),谷胱甘肽(GSH)合成抗

9、氧化劑普羅布考(probucol),丁羥甲苯(BHT),聯(lián)苯二胺(DPPA),AGI-1067(普羅布考衍生物)抗氧化治療第二十二張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月23 Probucol Statins AT1RB and ACEI Vitamins E and C PPAR- ligands.抗氧化治療第二十三張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月24中度降低LDL有效抑制LDL氧化修飾，獨立于其 降脂作用 恢復(fù)NO生物活性 抑制VCAM-1和MCP表達， 抑制人主動脈SMC增殖 抑制模型動物AS形成 Probucol第二十四張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月25抗氧化劑

10、抗動脈粥樣硬化的循證研究抗氧化劑循證研究結(jié)果普羅布考MVP(Multivitamins and Probucol Study) +MVP-Small(Multivitamins and Probucol Study in Small coronary artery)+CART(Canadian Antioxidant Restenosis Trial) +FAST(Fukuoka Atherosclerosis Trial) +PART(Probucol Angioplasty Restenosis Trial) +PQRST(Probucol Quantitative Regression

11、Swedish Trial) -PRO-MPP(Probucol in the Multifactorial Primary Prevention)+ISHIN(Insight of Stent Intimal Hyperplasia Inhibition by New ARB)+AGI-1067CART-1(Canadian Antioxidant Restenosis Trial) +CART-2(Canadian Antioxidant Restenosis Trial) +ARISE(Aggressive Reduction of Inflammation Stops Events)未

12、獲得第二十五張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月26抗氧化劑抗動脈粥樣硬化的循證研究抗氧化劑循證研究結(jié)果VitE CHAOS(Cambridge Heart Anti-Oxidant Study) +HOPE(Heart Outcome Prevention Evaluation)-ATBC(Alpha Tocopherol Beta Carotene Prevention) -SPACE(Secondary Prevention with Antioxidants of Cardiovascular Disease in Endstage Renal Disease) +ASAP(An

13、tioxidant Supplementation in Atherosclerrosis Prevention) PPP(Primary Prevention Project) -GISSI(Gruppo Italiano per lo Studio della Sorpravivenza nelInfarto miocardico)-胡蘿卜素ATBC(Alpha Tocopherol Beta Carotene Prevention) -CARET(Beta-Carotene & Retinol Efficacy Trial) -VitCCLAS(Cholesterol Lowering

14、Atherosclerosis Study) -復(fù)合維生素IEISS(The Indian Experiment of Infare Survival Study)-第二十六張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月27為何普羅布考循證研究獲得陽性結(jié)果而抗氧化維生素卻未?普羅布考是目前最強的斷鏈抗氧化劑,其抗氧化能力是VitE的56倍,且結(jié)合氧自由基反應(yīng)為不可逆普羅布考分子具有14個親脂性甲基,決定了普羅布考與LDL結(jié)合能力遠強于其他脂溶性抗氧化劑(1個LDL顆粒僅能結(jié)合6個VitE和2個-胡蘿卜素分子),因此與LDL結(jié)合的普羅布考分子消耗氧自由基的能力遠強于VitE和-胡蘿卜素。除了抗氧化作

15、用外,普羅布考還是個降膽固醇藥物,且對動脈粥樣硬化過程中諸多的炎性細胞因子有較強抑制作用VitE和-胡蘿卜素在大多研究中劑量不足。值得注意的是,VitE每日劑量在400IU以上的臨床試驗結(jié)果均為陽性,而每日劑量在400IU以下則對動脈粥樣硬化無明顯效果。VitC為水溶性抗氧化劑,抗脂質(zhì)氧化作用微弱。第二十七張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月28他汀類藥物 抑制NAD(P)H氧化酶表達 降低oxLDL對氧化的易感性 抑制LOX-1上調(diào) 增加eNOS表達及mRNA 穩(wěn)定性，NO 抑制ATR1表達抗氧化劑第二十八張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月29ACEI和ARB-從源頭阻斷ROS

16、產(chǎn)生 抑制NAD(P)H氧化酶活性 SOD表達 改善NO生物活性，改善內(nèi)皮功能 抑制早期斑塊形成 ACEI 緩激肽水平NO釋放第二十九張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月30 ApoE敲除小鼠高脂喂養(yǎng)：LOX-1、MMP-1, MMP-2, MMP-9, CD40，p38 MAPK活性 rosuvastatin或 candesartana：中度抑制 rosuvastatin加 candesartana：完全抑制-Chen J, et al. J Am Coll Cardiol (in press)ACEI/ ARB與statins的協(xié)同作用第三十張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月

17、31 抑制NADPH 氧化酶表達、ROS 產(chǎn)生 抑制EC和SMCs表達致AS蛋白 調(diào)節(jié)巨噬細胞-泡沫細胞形成和 炎癥反應(yīng)，AS病變 高膽固醇兔的血管壁白細胞聚集 TNF-介導(dǎo)的人冠狀動脈EC凋亡 PPAR-配體第三十一張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月32 增加局部NO生物利用度 抑制LDL氧化 動物模型：糖尿病、高血脂 改善內(nèi)皮功能，減緩AS進展Vitamins E局限性對O2-、OH-、ONOO-無效作用限于親脂環(huán)境需要協(xié)同抗氧化因子致氧化作用第三十二張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月33 直接清除ROS( O2-、OH-、 H2O2) 增加局部NO生物利用度 抑制NAD(P)H氧化酶活性 抑制LDL氧化 動物模型：糖尿病、高血脂 改善內(nèi)皮功能，減緩AS進展Vitamins C局限性直接清除O2-需要較高濃度(mM)致氧化作用第三十三張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月34 5個陽性結(jié)果：顯示主要聯(lián)合終點獲益 CHAOS、 SPACE、ASAP、Nurses Health Study 、移植物相關(guān)AS研究