噻托溴銨粉霧劑說(shuō)明書(shū)核準(zhǔn)日期：2006年10月24日修改日期：2021年01月16日修改日期：2021年10月10日【藥品名稱】通用名稱：嘎托漠銨粉霧劑英文名稱：TiotropiumBromidePowderforInhalation【成份】本品要緊成份為嘎托漠銨。化學(xué)名稱：60-環(huán)氧-3a-[a-羥基-2,2-二（a-嚷吩）乙酰氧基]-8,8-二甲基-12H,5aH-莨菪烷漠化物化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C19H22BrNO4s2分子量：輔料：乳糖【性狀】本品為供吸入用的硬膠囊，內(nèi)含白色粉末?！具m應(yīng)癥】適用于慢性阻塞性肺病（COPD）的維持醫(yī)治，包括慢性支氣管炎和肺氣腫，伴隨性呼吸困難的維持醫(yī)治及急性發(fā)作的預(yù)防?！疽?guī)格】18用（以嚷托銨計(jì)）?！居梅ㄓ昧俊颗R用前，取膠囊1粒放入專用吸入器的刺孔槽內(nèi)，用手指撳壓按扭，膠囊兩頭別離被細(xì)針刺孔，然后將□吸器放入口腔深部，使勁吸氣，膠囊隨著氣流產(chǎn)生快速旋轉(zhuǎn)，膠囊中的藥粉即噴出囊殼，并隨氣流進(jìn)入呼吸道。成人：一次1粒，一日1次。對(duì)老年患者、肝功能不全和腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量，但對(duì)中重度腎功能不全患者（CLcr<50ml/min）必需進(jìn)行緊密監(jiān)控。【不良反映】1概述在共有906例患者同意嘎托溴銨醫(yī)治1年的臨床實(shí)驗(yàn)中，最常常發(fā)生的不良反映為口干。大約14%的患者發(fā)生口干。口干反映通常較輕微且隨著持續(xù)醫(yī)治該反映會(huì)消失。.下表所列的是該種不良反映的報(bào)告率，這些資料來(lái)自患者同意嘎托溴銨醫(yī)治1年的臨床實(shí)驗(yàn)（依照WHO器官系統(tǒng)分級(jí)）不良反應(yīng)頻率

全身過(guò)敏反應(yīng)：少見(jiàn)（即>%,<1%）胃腸道系統(tǒng)失常：口干便秘非常常見(jiàn)（即〉10%）常見(jiàn)（即>1%,<10%）心律和節(jié)律失常：心動(dòng)過(guò)速心悸少見(jiàn)（即>%,<1%）少見(jiàn)（即>%,<1%）抵抗力系統(tǒng)失常：念珠菌感染常見(jiàn)（即>1%,<10%）呼吸系統(tǒng)失常：直生火鼻竇炎咽炎常見(jiàn)（即>1%,<10%）常見(jiàn)（即>1%,<10%）泌尿系統(tǒng)失常：排尿困難尿潴留少見(jiàn)（即>%,<1%）少見(jiàn)（即>%,<1%）所有列為常見(jiàn)的不良事件均指與安慰劑組相較報(bào)導(dǎo)發(fā)生頻率超過(guò)1%至2%。上市后體會(huì)：已收到關(guān)于惡心、聲音沙啞和頭暈的自發(fā)性不良反映報(bào)告。.關(guān)于個(gè)別嚴(yán)峻和/或常常發(fā)生的不良反映COPD患者抗膽堿能醫(yī)治最多見(jiàn)的不良反映為口干。大部份病例口干病癥較輕微?？偟膩?lái)講，口干發(fā)生在醫(yī)治后的第3至第5周。口干病癥通常在患者持續(xù)醫(yī)治后消失。在906名患者用藥1年的臨床實(shí)驗(yàn)中，因口干不良反映而中止實(shí)驗(yàn)的有3名患者（占總醫(yī)治患者數(shù)的％）。在用藥1年的臨床實(shí)驗(yàn)中，個(gè)別病例所報(bào)告的嚴(yán)峻且持續(xù)的不良反映為便秘和尿潴留。尿潴留只見(jiàn)于有易患因素的老年男性（如前列腺肥大）。應(yīng)用嚷托溴銨后有個(gè)別病例發(fā)生室性心動(dòng)過(guò)速和房顫，通常見(jiàn)于易感病人。和所有吸入醫(yī)治一樣，嚷托溴銨可能引發(fā)吸入刺激致使的支氣管痙攣。自發(fā)性不良反映報(bào)告的過(guò)敏反映包括血管性水腫、皮疹、風(fēng)疹和皮膚瘙癢。.不良反映的藥理學(xué)分類有許多器官系統(tǒng)和功能是受副交感神經(jīng)系統(tǒng)操縱的，因此易受抗膽堿能制劑的阻礙。全身性抗膽堿能作用可能有關(guān)的不良反映包括口干、咽干、心率增加、視力模糊、青光眼、排尿困難、尿潴留和便秘。另外，吸入嘎托溴銨患者可能發(fā)生上呼吸道刺激現(xiàn)象?？诟珊捅忝氐陌l(fā)生率隨年齡增加而增加?！窘伞?禁用于對(duì)嚷托溴銨或本品所含有其它成份如乳糖過(guò)敏者。.禁用于對(duì)阿托品或阿托品衍生物過(guò)敏者?！咀⒁馐马?xiàng)】.嘎托溴銨作為每日一次維持醫(yī)治的支氣管擴(kuò)張藥，不該用作支氣管痙攣急性發(fā)作的初始醫(yī)治，即搶救醫(yī)治藥物。.在吸入嘎托溴銨粉末后有可能當(dāng)即發(fā)生過(guò)敏反映。.與其它抗膽堿能藥物一樣，關(guān)于窄角型青光眼、前列腺增生、或膀胱頸阻塞的患者應(yīng)謹(jǐn)慎利用。.吸入藥物可能引發(fā)吸入性支氣管痙攣。.與所有要緊經(jīng)腎臟排泄的藥物一樣，關(guān)于中、重度腎功能不全（肌酐清除率W50ml/min）的患者，只有在預(yù)期利益大于可能產(chǎn)生的危害時(shí)，才能利用嘎托溴銨。尚無(wú)嚴(yán)峻腎功能不全患者長(zhǎng)期利用嘎托溴銨的體會(huì)。.膠囊應(yīng)該密封于囊泡中保留，僅在用藥時(shí)掏出，掏出后應(yīng)盡快利用，不然藥效會(huì)降低，不警惕暴露于空氣中的膠囊應(yīng)拋棄。.患者需注意幸免將藥物粉末弄入眼內(nèi)。必需告知患者藥粉誤入眼內(nèi)可能引發(fā)或加重窄角型青光眼、眼睛疼痛或不適、短暫視力模糊、視覺(jué)暈輪或彩色影像并伴有結(jié)膜充血引發(fā)的紅眼和角膜水腫的病癥。若是顯現(xiàn)窄角型青光眼的征象，應(yīng)停止利用嘎托溴銨并當(dāng)即去看醫(yī)生。.口干，是由抗膽堿能醫(yī)治引發(fā)的，長(zhǎng)期可引發(fā)齲齒。.嘎托溴銨的利用不得超過(guò)一天一次。.本膠囊僅供吸入，不能口服。.未進(jìn)行對(duì)駕駛和操作機(jī)械能力阻礙的研究。依照在推薦劑量下取得的藥理學(xué)和不良反映特性，未有證據(jù)顯示會(huì)阻礙駕駛和操作機(jī)械的能力。【妊婦及哺乳期婦女用藥】關(guān)于嘎托溴銨來(lái)講，沒(méi)有關(guān)于懷胎狀態(tài)下用藥的臨床資料。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示出與母體相關(guān)的生殖毒性。沒(méi)有關(guān)于哺乳期婦女利用嚷托溴銨的資料。依照對(duì)哺乳期嚙齒類動(dòng)物的研究，少量的嚷托溴銨可分泌至乳汁中。因此，嘎托溴銨不應(yīng)用于懷胎或哺乳期婦女，除非預(yù)期的利益超過(guò)可能對(duì)未誕生的胎兒或嬰兒帶來(lái)的危險(xiǎn)?！緝和盟帯可袥](méi)有兒科患者應(yīng)用嚷托溴銨的體會(huì)，因此年齡小于18歲的患者不推薦利用本品?！纠夏暧盟帯坷夏昊颊吣軌虬赐扑]劑量利用本品?！舅幬锉舜俗饔谩勘M管未進(jìn)行過(guò)正式的藥物彼此作用研究，但嚷托溴銨吸入性粉末與其它藥物同時(shí)利用未發(fā)覺(jué)不良反映，這些藥物包括擬交感神經(jīng)作用的支氣管擴(kuò)張劑、甲基黃瞟呤與口服或吸入性笛體類藥物等，為通經(jīng)常使用于醫(yī)治慢性阻塞性肺病(COPD)的藥物。嘎托溴銨與其它抗膽堿能藥物合用未進(jìn)行過(guò)研究，因此不推薦與其它抗膽堿能藥物合用。【藥物過(guò)量】高劑量的嚷托溴銨可引發(fā)抗膽堿能的病癥和體征。但是，健康志愿者單次吸入達(dá)340微克的嘎托溴銨后未顯現(xiàn)全身性的抗膽堿能不良作用。另外，健康志愿者每日一次吸入170微克嘎托溴銨，用藥7天，除口干，未見(jiàn)其它相關(guān)不良反映。在對(duì)慢性阻塞性肺病(COPD)患者進(jìn)行的多劑量研究中，當(dāng)用每日最高劑量為43微克的嘎托溴銨醫(yī)治4周后，未觀看到顯著的不良反映。由于疏忽而經(jīng)口服入嚷托溴銨膠囊引發(fā)急性中毒是不太可能的，因其口服生物利費(fèi)用很低?！舅幚矶纠怼克幚碜饔萌峦袖邃@為長(zhǎng)效的抗膽堿能藥物，它對(duì)五種膽堿受體(m1-m5)具有相似的親和性。通過(guò)和滑膩肌上的m3受體結(jié)合產(chǎn)生對(duì)支氣管滑膩肌的擴(kuò)張作用。這種作用具有競(jìng)爭(zhēng)性和可逆性。體內(nèi)、體外研究顯示本品具有劑量依托性的、可持續(xù)24h的抑制乙酰甲膽堿誘導(dǎo)的支氣管收縮作用。本品對(duì)支氣管的擴(kuò)張作用具有突出的定位選擇性。毒理研究生殖毒性：大鼠吸入劑量達(dá)kg/d（按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦日劑量的760倍），對(duì)生育力未見(jiàn)阻礙。大鼠吸入劑量達(dá)kg/d（按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦日劑量的35倍），有流產(chǎn)，活胎數(shù)量和平均胎兒重量減少，胎兒的性成熟延遲的作用；兔吸入劑量達(dá)kg/d（按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦日劑量的360倍），增加植入后的丟失。但在大鼠和兔吸入劑量別離為和kg/d（按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦日劑量的4和80倍），未見(jiàn)這種作用。遺傳毒性：本品細(xì)菌基因突變實(shí)驗(yàn)、V79中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞染色體畸變實(shí)驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞體外染色體畸變實(shí)驗(yàn)、小鼠微核實(shí)驗(yàn)、大鼠肝細(xì)胞程序外DNA合成實(shí)驗(yàn)結(jié)果均為陰性。致癌性：大鼠吸入本品劑量達(dá)kg/d（按體表面積計(jì)算，相當(dāng)于臨床推薦日劑量的25倍）104周，雌性小鼠吸入本品劑量達(dá)kg/d（按體表面積計(jì)算，相當(dāng)于臨床推薦日劑量的35倍）83周，雄性小鼠吸入本品劑量達(dá)kg/d（按體表面積計(jì)算，相當(dāng)于臨床日推薦劑量的倍）101周，未觀看到致癌作用。【藥代動(dòng)力學(xué)】a）概述概述嘎托溴銨是非手性四價(jià)銨化合物，在水中少量溶解。嚷托溴銨以干粉吸入給藥。一樣采納吸入途徑給藥時(shí)，大部份藥物沉積在胃腸道，只有少量藥物抵達(dá)靶器官肺。下面所述的藥代動(dòng)力學(xué)資料許多是用高于推薦醫(yī)治的高劑量得來(lái)的。b）活性成份的特性吸收：給年輕的健康志愿者吸入干粉后，測(cè)得的絕對(duì)生物利費(fèi)用為%，提示抵達(dá)肺的部份生物利費(fèi)用很高。依照該藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)（四價(jià)銨化合物）和體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果能夠推測(cè)，嘎托溴銨在胃腸道吸收差（10-15%）。嚷托溴銨的口服溶液的絕對(duì)生物利費(fèi)用只有2-3%。嚷托溴銨在吸入5分鐘后達(dá)到最高血藥濃度。由于其四價(jià)銨化合物的特性，食物不阻礙它的吸收。散布：該藥與血漿蛋白結(jié)合率達(dá)72%，散布容積為32L/kg。在穩(wěn)態(tài)時(shí)，COPD患者吸入18微克的干粉后5分鐘測(cè)得的血藥峰濃度為17-19pg/ml,其后以多室模型的方式迅速下降。穩(wěn)態(tài)的血藥谷濃度為3-4pg/ml。肺的局部濃度未知，但從給藥方式能夠看出肺的實(shí)際藥物濃度較高。對(duì)大鼠進(jìn)行研究說(shuō)明，嘎托溴銨不能通過(guò)血腦屏障。生物轉(zhuǎn)化：生物轉(zhuǎn)化的程度超級(jí)小，年輕健康志愿者靜注藥物后有74%的劑量以原型從腎臟排泄，從而證明了這一點(diǎn)。嘎托溴銨是酯，經(jīng)非酶方式分解為醇網(wǎng)-甲基東莨菪醇）和酸（二嚷吩羥基乙酸），二者均不能與毒蕈堿受體結(jié)合。在體外用人肝微粒體和人肝細(xì)胞進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，一些藥物（小于靜注劑量的20%）經(jīng)依托于細(xì)胞色素P450的氧化及隨后與谷胱甘肽結(jié)合成為各類口相代謝物。體外肝微粒體實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，這一酶解通路可被CYP2D6（和3A4）抑制劑、奎尼丁、酮康唑和孕二烯酮抑制。因此CYP2D6和3A4包括在代謝通路中，參與了較小部份藥物的排除。嘎托溴銨即便在高于醫(yī)治濃度時(shí)也不抑制肝微粒體中的細(xì)胞色素CYP1A1、1A2、2B6、2c9、2c19、2D6、2E1或3A。排除：嘎托溴銨的終末排除半衰期在吸入后5和6天之間。年輕健康志愿者靜注后總清除率為880ml/min，個(gè)體之間變異性為22%。靜注給予嘎托溴銨后主要以原藥的形式經(jīng)尿液排泄（74%）。吸入干粉后有14%的劑量經(jīng)尿排出，其余藥物要緊為在腸道未被吸收的藥物，經(jīng)糞便排泄。嚷托溴銨的腎臟清除率超過(guò)了肌酐清除率，說(shuō)明藥物是分泌入尿液。COPD患者持續(xù)每日一次吸入，2-3周后達(dá)到藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài)，其后無(wú)進(jìn)一步的藥物積存。線性/非線性：靜注和干粉吸入給藥后在醫(yī)治范圍內(nèi)，嚷托溴銨的藥代動(dòng)力學(xué)證明為線性藥代動(dòng)力學(xué)。c）患者特異性老年患者：正如所有要緊經(jīng)腎臟排泄的藥物一樣，老年患者嘎托溴銨的腎清除率下降（年齡小于58歲COPD患者，清除率為326ml/min；年齡大于70歲的COPD患者，清除率為163ml/min）。這可能與腎功能下降有關(guān)。嘎托溴銨吸入后經(jīng)尿液的排泄由14%（年輕健康志愿者）下降到約7%（COPD患者），但是，與患者個(gè)體之間和個(gè)體內(nèi)變異性（干粉吸入后的AUC0-4增加了43%）相較，COPD患者的血藥濃度并無(wú)隨年齡的增加而顯現(xiàn)顯著改變。腎功能不全患者：與所有其它要緊經(jīng)腎臟排泄的藥物相同，腎功能不全時(shí)靜脈注射或干粉吸入血藥濃度均有增加且藥物的腎臟清除率下降。在老年人中較常見(jiàn)的輕度腎功能不全（CLCR50-80ml/min，能夠使嘎托溴銨血藥濃度輕度增加（靜脈注射后AUC0-4增加39%）。在中重度腎功能不全的COPD患者（CLCR<50ml/min），靜脈注射嚷托溴銨后血藥濃度加倍（AUC0-4增加82%），干粉吸入后的血藥濃度亦增加。肝功能不全患者：肝功能不全對(duì)嚷托溴銨的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)阻礙。嘎托溴銨要緊經(jīng)腎臟排泄清除（年輕健康志愿者為74%），少量以非酶酯分解成無(wú)藥理活性的產(chǎn)物。兒科患者：參見(jiàn)［兒童用藥］【貯藏】室溫（10-30℃），密封保留。【包裝】1.鋁箔和PVC硬片包裝。10粒/板,1板/盒；10粒/板,3板/盒；10粒/板,6板/盒；10粒/板,9板/盒；12粒/板,1板/盒；12粒/板,2板/盒；12粒/板,3板/盒；10粒/板,1板/盒，內(nèi)配1個(gè)吸入粉物給藥器具;10粒/板,3板/盒，內(nèi)配1個(gè)吸入粉物給藥器具;10粒/板,6板/盒，內(nèi)配1個(gè)吸入粉物給藥器具;10粒/板,9板/盒，內(nèi)配1個(gè)吸入粉物給藥器具;12粒/板,1板/盒，內(nèi)配1個(gè)吸入粉物給藥器具;12粒/板,2板/盒，內(nèi)配1個(gè)吸入粉物給藥器具;1