抗菌藥物學(xué)習(xí)一、β內(nèi)酰胺類抗菌藥物學(xué)習(xí)一、β內(nèi)酰胺類1、β內(nèi)酰胺類藥物的發(fā)展情況---1928年英國細(xì)菌學(xué)講師夫、弗萊明發(fā)現(xiàn)了青霉素，編入文獻(xiàn)。---1940年（二戰(zhàn)）人們從文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)并成功的研制出青霉素。---1959年（一位叫巴切勒的專家）獲得了青霉素母核---6-氨基青霉烷酸！---同期研制半合成（發(fā)酵）青霉素和頭孢菌素c，開辟了新抗生素研制的新道路。1、β內(nèi)酰胺類藥物的發(fā)展情況---1928年英國細(xì)菌學(xué)講師夫結(jié)構(gòu)與命名β內(nèi)酰胺環(huán)是抗菌活性基團(tuán)酸、細(xì)菌產(chǎn)生的酶對(duì)環(huán)均有破壞。人們研究的策略是如何抗酸、抗酶，隨著耐藥菌的不斷增加人們也在與細(xì)菌斗爭中研制出系列同類藥物。為什么細(xì)菌酶可以破壞此環(huán)？結(jié)構(gòu)與命名β內(nèi)酰胺環(huán)酸、細(xì)菌產(chǎn)生的酶人們研究的策略是為什么細(xì)β-內(nèi)酰胺類抗生素是指化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一類抗生素。包括青、頭、非典型β-內(nèi)酰胺類和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑等。特點(diǎn)：抗菌活性強(qiáng)、抗菌范圍廣、毒性低、療效高、適應(yīng)證廣，品種多，故頗受重視。β-內(nèi)酰胺類抗生素是指化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一類抗生素青霉素類與頭孢菌素類的抗菌機(jī)理相同細(xì)菌細(xì)胞與動(dòng)物細(xì)胞的區(qū)別是細(xì)菌特有的細(xì)胞壁，因此此類藥物對(duì)人體的影響較其他類小。青霉素類與頭孢菌素類的抗菌機(jī)理相同細(xì)菌細(xì)2、β-內(nèi)酰胺類抗生素分類⑴青霉素類按抗菌特性可分為4類---窄譜青霉素以青霉素G和青霉素V為代表---耐酶青霉素甲氧西林、氯唑、氟氯---廣譜青霉素氨芐、阿莫西林---抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素羧芐、哌拉、阿洛、美洛、磺芐、替卡等。2、β-內(nèi)酰胺類抗生素分類⑴青霉素類按抗菌特性可分為4類⑵頭孢菌素類按抗菌譜、耐藥性和腎毒性分4代---第1代以頭孢拉啶、頭孢氨芐為代表---第2代頭孢呋辛、頭孢克洛---第3代頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢克肟、頭孢曲松---第4代頭孢匹羅、頭孢吡肟⑵頭孢菌素類按抗菌譜、耐藥性和腎毒性分4代⑶其他β-內(nèi)酰胺類

碳青霉烯類：亞胺培南+西斯他丁、美洛培南、比阿培南頭霉素類：頭孢美唑、頭孢西丁、頭孢米諾氧頭孢烯類：拉氧頭孢單環(huán)β-內(nèi)酰胺類：氨曲南β-內(nèi)酰胺酶抑制藥：克拉維酸（棒酸）、舒巴坦、他唑巴坦

⑶其他β-內(nèi)酰胺類3、關(guān)于青霉素類的一些描述---窄譜青霉素以青霉素G和青霉素V為代表，是臨床使用的第一個(gè)低毒、高效的抗生素。對(duì)革蘭陽性菌有效，易被β內(nèi)酰胺酶破壞，導(dǎo)致耐藥。之后人們研制了耐酶青霉素如甲氧西林、氯唑、氟氯。目前有一種易導(dǎo)致院內(nèi)感染的耐藥菌---耐甲氧西林金葡菌，不產(chǎn)生青霉素酶，而是他們的青霉素結(jié)合蛋白（PBP）發(fā)生了修飾，對(duì)所有青霉素都不敏感。---廣譜青霉素：氨芐、阿莫西林，可注射、口服，加強(qiáng)了對(duì)部分革蘭陰性菌的作用，如：大腸桿菌、奇異變形桿菌、沙門菌、痢疾桿菌、流感桿菌等。對(duì)陽性菌的作用低于青霉素G，對(duì)β內(nèi)酰胺酶的耐藥菌無效，對(duì)肺炎桿菌、厭氧菌、銅綠假單胞菌等無抗菌活性。---抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素：羧芐、哌拉、阿洛、美洛、磺芐、替卡等，對(duì)革蘭陰性菌作用強(qiáng)、對(duì)陽性菌的作用相對(duì)要弱。多用于呼吸、泌尿系統(tǒng)感染。共同特點(diǎn):對(duì)β內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，水溶液不穩(wěn)定。過敏反應(yīng)。3、關(guān)于青霉素類的一些描述4、關(guān)于頭孢菌素類的一些描述第一代頭孢菌素對(duì)革蘭陽性菌包括對(duì)青霉素G敏感菌與對(duì)青霉素G耐藥的產(chǎn)酶金葡菌的抗菌作用優(yōu)于第二代和第三代頭孢菌素；對(duì)金葡菌產(chǎn)生的β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性大于第二和第三代，對(duì)甲氧西林耐藥菌均無效；對(duì)革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的β內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，抗革蘭陰性菌的作用較弱；對(duì)銅綠假單胞菌與厭氧菌無效；腎毒性較二、三代大。過敏反應(yīng)、腎毒性、胃腸道反應(yīng)。二代頭孢提高了對(duì)革蘭陰性桿菌β內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性；對(duì)革蘭陽性菌包括產(chǎn)酶金葡菌保留較好的抗菌活性，強(qiáng)于第三代；對(duì)厭氧菌有一定作用；對(duì)銅綠假單胞菌無效；腎毒性比第一代低。過敏反應(yīng)、與青霉素交叉過敏。4、關(guān)于頭孢菌素類的一些描述第三代頭孢菌素對(duì)革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的廣譜β內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定；對(duì)革蘭陰性菌作用強(qiáng)，明顯高于一、二代；抗菌譜擴(kuò)大，對(duì)銅綠假單胞菌與厭氧菌有不同程度抗菌作用；對(duì)革蘭陽性菌作用不如一、二代；體內(nèi)分布較廣；腎毒性很小。過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)。雙硫侖樣（醉酒樣）反應(yīng)：大部分頭孢三代和二代由此反應(yīng)，輕重不一，主要是乙醛蓄積的中毒反應(yīng)。乙醇在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為乙醛，再經(jīng)乙醛脫氫酶作用轉(zhuǎn)化為乙酸，最終轉(zhuǎn)化為水和CO2，頭孢菌素類可抑制乙醛脫氫酶的活性，導(dǎo)致此反應(yīng)。第四代頭孢菌素其主要特點(diǎn)是與1類β內(nèi)酰胺酶(由質(zhì)粒、染色體介導(dǎo)產(chǎn)生)親和力低，對(duì)部分超廣譜酶也較穩(wěn)定，對(duì)革蘭陰性菌外膜穿透力強(qiáng)。但對(duì)金葡菌的作用低于一代頭孢。第三代頭孢菌素對(duì)革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的廣譜β內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定；對(duì)盡管腎毒性在降低，但腎功不良病人慎用或調(diào)整劑量。原因是青、頭兩類藥物主要經(jīng)腎臟代謝。碳青霉烯類:超廣譜，但對(duì)革蘭陰性桿菌中黃桿菌、嗜麥芽寡氧單胞菌和部分產(chǎn)堿桿菌和耐甲氧西林金葡菌及腸球菌無抗菌活性。嚴(yán)重的二重感染氧頭孢烯類：拉氧頭孢，對(duì)革蘭陰性桿菌（銅綠假單胞菌除外）作用強(qiáng)，高于頭孢三代，對(duì)耐甲氧西林金葡菌和腸球菌無效。過敏反應(yīng)、消化道反應(yīng)、交叉過敏、雙硫侖樣。單環(huán)類：氨曲南，僅對(duì)革蘭陰性菌有較強(qiáng)的作用，窄譜，與青、頭無交叉過敏。β內(nèi)酰胺酶抑制劑：對(duì)細(xì)菌無或有微弱的抗菌作用，主要意義是抑酶、保護(hù)、增效。盡管腎毒性在降低，但腎功不良病人慎用或調(diào)整劑量。原因是青、頭6、細(xì)菌耐藥機(jī)制與對(duì)策⑴細(xì)菌耐藥性：自然界微生物所產(chǎn)生的抗生素是一種抗生物質(zhì)，是細(xì)菌或其他微生物在生長末期產(chǎn)生的次級(jí)代謝產(chǎn)物，同時(shí)也用來殺滅其他微生物以保證自己的生存。為了不被其他微生物產(chǎn)生的抗生物質(zhì)侵入與殺滅，還必須不斷加強(qiáng)自身耐受和抵御這些外來抗生物質(zhì)的能力，這就是自然界微生物間存在的抗生現(xiàn)象。這樣也形成了人類制造抗菌藥物與細(xì)菌的抗生現(xiàn)象，使耐藥菌越來越多，耐藥程度不斷增加，并且出現(xiàn)對(duì)多種抗菌藥的多重耐藥菌。⑵細(xì)菌耐藥機(jī)制：敏感細(xì)菌接觸抗生素后，通過質(zhì)粒介導(dǎo)或染色體介導(dǎo)發(fā)生變異而獲得耐藥性。有4中形式：產(chǎn)生滅活酶，滅活抗生素；改變靶位蛋白，產(chǎn)生耐藥性；降低外膜通透性，阻止或減少抗生素進(jìn)入菌體；增加主動(dòng)外排系統(tǒng)，把抗菌藥泵出體外。6、細(xì)菌耐藥機(jī)制與對(duì)策⑶耐藥機(jī)制與抗生素作用機(jī)制的相互關(guān)系：---抗生素通過細(xì)菌外膜進(jìn)入菌體→抗菌；細(xì)菌改變外膜通透性，提高膜屏障作用或通過主動(dòng)外排系統(tǒng)，把藥物泵出菌體→耐藥。---抗生素與細(xì)菌靶位結(jié)合→抗菌；細(xì)菌改變靶蛋白親和力→耐藥。---抗生素對(duì)酶穩(wěn)定→抗菌；細(xì)菌產(chǎn)生新的滅活酶→耐藥。⑷預(yù)防耐藥的對(duì)策：---合理的使用：嚴(yán)格掌握藥物特性、皿培、盡量不使用廣譜抗生素、劑量準(zhǔn)確、劑型準(zhǔn)確、給藥時(shí)間準(zhǔn)確、合理的使用預(yù)防用藥。⑶耐藥機(jī)制與抗生素作用機(jī)制的相互關(guān)系：---控制院感、交叉感染：社區(qū)病人住院前的用藥史調(diào)查、細(xì)菌培養(yǎng)找出敏感藥物、控制飼養(yǎng)業(yè)的藥物使用。

---制定嚴(yán)格的管理措施，幾十年