局部進展期胃癌新輔助藥物治療2025新輔助化療已成為局部進展期胃癌的重要治80.3%1]。目前，根治性胃切除術(shù)聯(lián)合D?淋巴結(jié)清掃對局部進展期胃癌的治療效果已被廣泛認可，并已成為我國治療術(shù)方式[2]。但我國可手術(shù)切除的局部進展期患者往往分期較晚，腫瘤chemotherapy,NAC)不僅有助于了解腫瘤對化療的敏感程度，還可降低腫瘤分期，提高R。切除率，控制腫瘤細胞微轉(zhuǎn)移，減少腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，從而改善患者的預(yù)后[3]。目前NAC已成為局部進展期胃癌的重要治療策略。2019版中國臨床腫瘤學(xué)會胃癌診治指南也將NAC作為臨床式[4]。然而，在眾多新輔助治療的臨床研究中均存在一部分患者發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移[5]。如何進一步提高新輔助治療療效是目前研究的重點。靶向治療和免疫治療在胃癌新輔助治療中的作用日益顯著,尤其是免疫治療。本文系統(tǒng)回顧胃癌NAC的發(fā)展歷程，闡述靶向藥物和免疫藥物2006年歐洲發(fā)表的MAGIC研究是胃癌NAC的里程碑試驗，標志著胃癌NAC開始進入大眾視野。該研究共納入了1994年7月至2002年4月全球多個中心共503例臨床分期為Ⅱ~Ⅲ期的胃癌、食管胃結(jié)合部癌或下段食管腺癌的患者，隨機分為以ECF方案(表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶)組根治性切除率為79.3%,顯著優(yōu)于單純手術(shù)組的70.3%,兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及術(shù)后30d內(nèi)死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。NAC組局部復(fù)發(fā)率為14.4%,遠處轉(zhuǎn)移率為24.4%,單純手術(shù)組局部復(fù)發(fā)率為20.6%,遠處轉(zhuǎn)移率為36.8%。NAC組無進展生存期(progression-freesurvival,PFS)和總生存期(overallsurvival,OS)均顯著優(yōu)于單純手術(shù)組，5年OS率分別為36.3%和23%[6]。MAGIC研究奠定了ECF方案在歐洲胃癌NAC的基礎(chǔ)，曾被NCCN指南優(yōu)先推薦。來自法國的FNCLCC/FFCDⅢ期臨床試驗結(jié)果也支持了MAGIC的結(jié)果。該研究納入了從1995年11月至2003年12月法國28個中心224例可切除食案(CF)為基礎(chǔ)的NAC組和單純手術(shù)組，結(jié)果顯示，NAC組5年OS率和無病生存(disease-freesurvival,DFS)率均優(yōu)于單純手術(shù)組(38% (氟尿嘧啶+奧沙利鉑+多西他賽+亞葉酸鈣)應(yīng)運而生。FLOT方案為2周方案，同時用奧沙利鉑代替不良反應(yīng)更為明顯的順鉑。2010年8月至2015年2月德國FLOT4研究共納入了716例cT2-4NxMO期或者柔比星+順鉑+卡培他濱)組和FLOT組，2019年研究結(jié)果公布，與ECF/ECX組相比，F(xiàn)LOT組的OS顯著延長，兩組相關(guān)嚴重不良事件發(fā)生率相似[8]。基于該研究結(jié)果，F(xiàn)LOT方案替代ECF方案成為歐洲局部進展期胃癌圍手術(shù)期的主要治療方案。東亞是胃癌高發(fā)地區(qū)，但FLOT方案未在亞洲人群進行廣泛應(yīng)用。在胃癌NAC方面，中國、日本、韓國也進行了廣泛且深入的研究。來自日本的JCOG0501研究對比了NAC (順鉑+S-1)+手術(shù)+術(shù)后輔助治療(S-1)方案和手術(shù)+術(shù)后輔助治療(S-1)方案，入組患者均為BorrmannIV型或廣泛Ⅲ型切除因素，但最終結(jié)果表明NAC未能使生存獲益[9]。RESOLVE研究是我國開展的一項隨機對照開放標簽、多中心Ⅲ期臨床研究，從2012年8月開始入組到2017年2月入組結(jié)束，共納入全國27家單位1022例分期為cT4aN+MO或cT4bNaXELOX方案(卡培他濱+奧沙利鉑)輔助化療(A組)、SOX方案輔助化療(B組)與SOX方案圍手術(shù)期化療(C組)的顯示，SOX方案圍手術(shù)期化療帶來了具有臨床意義的生存改善[10]。在2023年歐洲腫瘤學(xué)會上也公布了RESOLVE研究5年OS數(shù)據(jù)，A、B、C組OS率分別為52.1%、61.0%、60.0%,B組和C組對比A組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。RESONANCE是我國另一項隨機、開放Ⅲ期胃癌中的療效和安全性。研究共納入來自19個中心的772例患者，癥發(fā)生率及藥物不良事件發(fā)生率上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[11]。PRODIGY為韓國開展的一項Ⅲ期臨床試驗，共納入韓國18個中心484例臨床分期機分為CSC組(DOS+D?手術(shù)+S-1輔助化療)和SC組(D?手術(shù)+S-1輔助化療),結(jié)果顯示，CSC組改善了PFS且治療耐受性良好[12]。2023年美國臨床腫瘤學(xué)會公布了最新隨訪數(shù)據(jù)，相較SC組，CSC方案可顯著提高5年OS率(66.8%比63.0%)和5年P(guān)FS率(60.6%比56.9%)。關(guān)于圍手術(shù)期SOX方案和DOS方案孰優(yōu)孰劣相關(guān)研究較少，我國的MATCH研究是一項Ⅱ期隨機對照研究，對比圍手術(shù)期DOS組和SOX組的療效及安全性，研究結(jié)果顯示，DOS組主要病理緩解率高于SOX組(25.4%比11.8%,P=0.04),R。切除率、3年P(guān)FS率及3年OS率均優(yōu)于SOX組[13]。目前開展的RESOLVE2也將對比兩個方案的療效及安全性，其結(jié)果將會進一步為局部進展期胃癌NAC方案的二、靶向藥物在胃癌新輔助治療中的應(yīng)用曲妥珠單抗為人表皮生長因子受體-2(HER-2)的單克隆抗體，2010年ToGA研究是首個靶向HER-2的單抗藥物用于晚期胃癌臨床試驗，結(jié)果顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合化療組的中位OS為13.8個月，優(yōu)于單純化療組的11.1個月?；诖搜芯?，曲妥珠單抗成為最早應(yīng)用于胃癌臨床治療的靶向藥物，適應(yīng)證為不可切除且HER-2表達陽性的晚期胃癌患者[14]。是西班牙的一項Ⅱ期研究，共納入36例可切除胃癌和食管胃結(jié)合部癌且HER-2陽性的患者，圍手術(shù)期接受XELOX+曲妥珠單抗方案治療，結(jié)果顯示R。切除率為90%,病理完全緩解(pCR)率為9.6%,術(shù)后因并發(fā)癥死亡率為9.6%,主要的Ⅲ/IV級不良反應(yīng)為腹瀉、惡心、嘔吐，5年OS率為58%,初步肯定了XELOX+曲妥珠單抗方案在胃癌新輔助治療中的效果[15]。目前，曲妥珠單抗聯(lián)合NAC的其他臨床試驗也在進行17]?？寡馨邢蛩幬镌谖赴┲幸嘤袕V泛的應(yīng)用?；赗AINBOW-Asia研究，雷莫蘆單抗于2022年獲批用于胃癌二線治療方案，雷莫蘆單抗聯(lián)應(yīng)用于腸癌，在胃癌新輔助治療領(lǐng)域也進行了DOF方案(多西他賽+奧沙利鉑+氟尿嘧啶)NAC相比，貝伐珠單抗聯(lián)合DOF新輔助治療方案胃癌患者的R。切除率明顯提高(75%比50%,P=0.0209),DFS明顯延長(15.2比12.3個月，P=0.013),但OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.776)[19]。STO3研究結(jié)果圍手術(shù)期貝伐珠單抗聯(lián)合化療對胃癌患者3年OS率無明顯改善(50.3%比48.1%,P=0.36),且傷口愈合延遲發(fā)生率(12%比7%)和吻合口漏發(fā)生率(24%比10%)增加[20]。因此，貝伐珠單抗并未獲批用于胃癌的新輔助治療。阿帕替尼為小分子TKI抗血管靶向藥，于2014年獲批晚期胃癌三線治療適應(yīng)證。2016年開展的一項單臂Ⅱ臨床研究，共納入29例患者局部可切除進展期胃癌，術(shù)前3周期SOX+2周期阿帕替尼新輔助治療，結(jié)果顯示，患者客觀緩解率為79.3%,病理切緣陰性率為96.6%,pCR率為13.8%[21]。該方案顯示出良好的療效和可控的安法。隨著Checkmate649、ORI聯(lián)合免疫治療在局部進展期胃癌新輔助治療中的應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)[22,23]。在胃癌新輔助治療中應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用免疫治療有望進一步提高患者的pCR率。因此，NCCN胃癌診療指南(2023.V2版)推薦對微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定/錯配修復(fù)基因缺陷胃癌(MSI-H/dMMR),可考慮予以新輔助或圍手術(shù)期免疫治療。GERCORNEONIPIGA是法國抗新輔助治療與納武利尤單抗輔助治療MSI-H/dMMR胃或食管胃結(jié)合部腺癌的臨床療效。研究共納入32例患者，結(jié)果顯示29例接受手術(shù)，均為R。切除，pCR率為58.6%。常見的不良事件包括腹瀉、皮疹、免疫性腸炎、肝炎等，≥3級免疫治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率較低。因此，可推薦的優(yōu)選方案[24]。NEOSUMMIT-01是中山大學(xué)腫瘤防治中心開展的一項前瞻性、隨機、開放標簽的Ⅱ期臨床研究，評估cT3-4aN+MO研究共納入108例患者，隨機分為SOX/XELOX化療組和比例明顯升高(44.4%比20.4%),pCR率亦明顯升高(22.2%比7.4%);而在手術(shù)并發(fā)癥、圍手術(shù)期死亡率及治療相關(guān)的3~4級不良反應(yīng)方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[25]。除上述Ⅱ期臨床研究外，還有包括PANDA、WuhanUHGIO01、SHAKEYNOTE-585是一項全球多中心、隨機、雙盲的Ⅲ期臨床研究，以帕照組，分別作為局部進展期胃癌或食管胃結(jié)合部癌新輔助/輔助治療方慰劑聯(lián)合化療新輔助和輔助治療顯著提高了pCR率(12.9%比2.0%,P<0.01),雖然EFS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(中位EFS44.4個月比25.3個月，P=0.02)[26],但中位EFS延長近20個月，結(jié)果依FLOT新輔助方案治療可切除胃或食管胃結(jié)合部癌患者療效和安全性。兩組各納入474例患者，中期研究結(jié)果表明，度伐利尤單抗聯(lián)合FLOT可為27%,也較對照組的14%提高近1倍；兩組3、4級治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率相似，為58%比56%,最常見的為中性粒細胞減少癥、腹瀉、四、“靶-免-化”三聯(lián)療法在胃癌新輔助治療中的探索-配體1表達及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性等被認為是潛在的生物標志物。但胃癌是生物學(xué)行為各異，對免疫治療的反應(yīng)性可能存在明顯的差異與不確定性。細胞的局部浸潤及激活，從而將免疫抑制微環(huán)境逆轉(zhuǎn)為免疫支持微環(huán)境。開放標簽的Ⅲ期臨床研究，以圍手術(shù)期SO(SOXRC)對比SOX1:1入組，并進行兩組間療效對比。第一次中期分析對3