多肽鏈的折疊與加工從核糖體釋放出的新生多肽鏈不具備蛋白質(zhì)生物活性，必需經(jīng)過(guò)不同的翻譯后復(fù)雜加工過(guò)程才轉(zhuǎn)變?yōu)樘烊粯?gòu)象的功能蛋白。主要包括多肽鏈折疊（fold）為天然的三維（three

dimension）結(jié)構(gòu)翻譯后修飾（posttranslationalmodification）蛋白質(zhì)的成熟新生多肽鏈折疊、結(jié)合輔因子（非共價(jià)修飾）糖基化、磷酸化、乙?；裙矁r(jià)修飾與其他蛋白亞基結(jié)合成熟的功能性蛋白一、氨基末端和羧基末端的修飾N-端的Met（fMet）殘基，以及有些多肽鏈N-端的多個(gè)殘基或C-端的殘基都會(huì)被切除多數(shù)情況下，在肽鏈合成中，即當(dāng)肽鏈的N端游離出核糖體后，立即進(jìn)行去甲?；?。

真核生物N端Met常常在肽鏈的其他部分還未完全合成時(shí),就已經(jīng)水解下來(lái)。約50%真核蛋白氨基端氨基被乙?；?；C端亦被修飾

fMet-(aa)n

Met(aa)n

(aa)n

或(aa)n-m

去甲?；赴彪拿付?、信號(hào)序列（signalse

quence）的切除前體蛋白成熟線粒體蛋白三、氨基酸殘基的修飾絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸磷酸化——增加負(fù)電荷→結(jié)合Ca2+；酶活性調(diào)節(jié)；細(xì)胞轉(zhuǎn)化-惡變天冬氨酸、谷氨酸羧化賴氨酸甲基化谷氨酸羧基被甲基化一些被修飾的氨基酸γ羧基谷氨酸磷酸蘇氨酸絲氨酸磷酸磷酸酪氨酸三甲基賴氨酸甲酰谷氨酸甲基賴氨酸二甲基賴氨酸四、糖側(cè)鏈的鏈接半乳糖胺葡萄糖胺五、異戊二烯基團(tuán)的附加許多真核蛋白被異戊二烯化：在蛋白Cys殘基與異戊二烯基團(tuán)之間形成硫醚鍵。異戊二烯來(lái)源：膽固醇合成焦磷酸化中間物作用：原癌基因（如Ras）修飾、將蛋白錨定于膜法尼基化蛋白牻牛脂酰化蛋白法尼脂?；癄脚Ｖ；峄瘜⒌鞍族^定于膜六、輔基的附加結(jié)合血紅素的細(xì)胞色素C結(jié)合生物素的乙酰CoA羧化酶乙酰輔酶A羧化酶由3亞單位組成：生物素載體蛋白、生物素羧化酶、轉(zhuǎn)羧酶生物素載體蛋白生物素羧化酶轉(zhuǎn)羧酶乙酰CoA丙二酸單酰CoA七、蛋白質(zhì)水解修飾前胰島素胰島素原成熟胰島素信號(hào)序列C肽八、二硫鍵的形成多肽鏈內(nèi)或肽鏈之間二硫鍵的正確形成對(duì)穩(wěn)定蛋白（分泌蛋白、膜蛋白等）的天然構(gòu)象十分重要，這一過(guò)程主要在細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進(jìn)行。二硫鍵異構(gòu)酶在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔活性很高，可在較大區(qū)段肽鏈中催化錯(cuò)配二硫鍵斷裂并形成正確二硫鍵連接，最終使蛋白質(zhì)形成熱力學(xué)最穩(wěn)定的天然構(gòu)象?？股刈饔命c(diǎn)作用原理應(yīng)用四環(huán)素族（金霉素新霉素、土霉素）鏈霉素、卡那霉素、新霉素氯霉素、林可霉素紅霉素梭鏈孢酸

放線菌酮嘌呤霉素原核核蛋白體小亞基原核核蛋白體小亞基原核核蛋白體大亞基原核核蛋白體大亞基原核核蛋白體大亞基真核核蛋白體大亞基真核、原核核蛋白體抑制氨基酰-tRNA與小亞基結(jié)合改變構(gòu)象引起讀碼錯(cuò)誤、抑制起始抑制轉(zhuǎn)肽酶、阻斷延長(zhǎng)抑制轉(zhuǎn)肽酶、妨礙轉(zhuǎn)位與EFG-GTP結(jié)合，抑制肽鏈延長(zhǎng)抑制轉(zhuǎn)肽酶、阻斷延長(zhǎng)氨基酰-tRNA類似物，進(jìn)位后引起未成熟肽鏈脫落抗菌藥抗菌藥抗菌藥抗菌藥抗菌藥醫(yī)學(xué)研究抗腫瘤藥九、蛋白質(zhì)合成受許多抗生素和毒素抑制氯霉素阻斷肽基轉(zhuǎn)移酶鏈霉素抑制起始嘌呤霉素放線菌酮抑制轉(zhuǎn)肽四環(huán)素族抑制氨酰-tRNA結(jié)合嘌呤霉素（Puromycin）

鏈霉菌代謝產(chǎn)物嘌呤霉素是氨酰-tRNA3’端結(jié)構(gòu)類似物

嘌呤霉素提前終止肽鏈合成嘌呤霉素可結(jié)合于核糖體A位，產(chǎn)生肽基嘌呤霉素嘌呤霉素不能結(jié)合于P位、不能轉(zhuǎn)位白喉毒素(diphtheriatoxin)對(duì)蛋白質(zhì)合成的抑制白喉毒素++延長(zhǎng)因子-2（有活性）延長(zhǎng)因子-2（無(wú)活性）白喉毒素催化真核延長(zhǎng)因子eEF2中白喉酰胺殘基ADP核糖基化——滅活干擾素（interferon）的作用干擾素誘導(dǎo)的蛋白激酶dsRNA雙鏈RNA病毒存在時(shí)干擾素誘導(dǎo)eIF2磷酸化而失活A(yù)TPeIF2ADPeIF2-P（失活）Pi磷酸酶干擾素間接活化一種核酸內(nèi)切酶，誘導(dǎo)病毒RNA降解降解病毒mRNAdsRNA干擾素AAPAPPPP2

5

2

5

5

2

-5

AAPPPATP2’-5’A合成酶RNaseLRNaseL活化十、多肽鏈折疊為天然功能構(gòu)象的蛋白質(zhì)新生肽鏈的折疊在肽鏈合成中、合成后完成，新生肽鏈N端在核糖體上一出現(xiàn)，肽鏈的折疊即開(kāi)始?？赡茈S著序列的不斷延伸肽鏈逐步折疊，產(chǎn)生正確的二級(jí)結(jié)構(gòu)、模序、結(jié)構(gòu)域到形成完整空間構(gòu)象。一般認(rèn)為，多肽鏈自身氨基酸順序儲(chǔ)存著蛋白質(zhì)折疊的信息，即一級(jí)結(jié)構(gòu)是空間構(gòu)象的基礎(chǔ)。細(xì)胞中大多數(shù)天然蛋白質(zhì)折疊都不是自動(dòng)完成，而需要其他酶、蛋白輔助。分子伴侶

分子伴侶是細(xì)胞一類保守蛋白質(zhì)，可識(shí)別肽鏈的非天然構(gòu)象，促進(jìn)各功能域和整體蛋白質(zhì)的正確折疊。熱休克蛋白（heatshockprotein,HSP）伴侶素（chaperonins）*蛋白質(zhì)折疊的基本方式熱休克蛋白伴侶素不依賴分子伴侶的折疊熱休克蛋白促進(jìn)的折疊伴侶素與熱休克蛋白復(fù)合體促進(jìn)的折疊非正確折疊蛋白疏水蛋白結(jié)合位點(diǎn)正確折疊蛋白類hsp60蛋白復(fù)合物第六節(jié)

蛋白質(zhì)投遞和降解真核細(xì)胞結(jié)構(gòu)區(qū)域化→蛋白質(zhì)合成后的靶向輸送真核細(xì)胞核糖體合成的蛋白質(zhì)

胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線粒體細(xì)胞核高爾基體溶酶體細(xì)胞膜分泌到胞外把蛋白質(zhì)分類并轉(zhuǎn)運(yùn)到他們正確的細(xì)胞位置的過(guò)程——蛋白質(zhì)投遞（Proteintargeting）原核生物如E.coli合成的蛋白質(zhì)→胞漿、質(zhì)膜、外膜、質(zhì)膜與外膜之間的空隙。——信號(hào)序列引導(dǎo)?信號(hào)序列（signalsequence）

所有靶向輸送的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中存在分選信號(hào)（signal），主要為N末端特異氨基酸序列，可引導(dǎo)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞的適當(dāng)靶部位（targetsite），這一序列稱為信號(hào)序列。

1970年DavidSabatin&Giinter

Blobed提出信號(hào)肽假說(shuō)（signalpeptidehypothesis），Blobel獲1999年諾貝爾醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎(jiǎng)。靶向輸送蛋白信號(hào)序列或成分分泌蛋白信號(hào)肽內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔蛋白信號(hào)肽，C端-Lys-Asp-Glu-Leu-COO-(KDEL序列)線粒體蛋白N端靶向序列（20～35氨基酸殘基）核蛋白核定位序列（-Pro-Pro-Lys-Lys-Lys-Arg-Lys-Val-，SV40T抗原）過(guò)氧化酶體蛋白-Ser-Lys-Leu-（PST序列）溶酶體蛋白Man-6-P（甘露糖-6-磷酸）靶向輸送蛋白的信號(hào)序列或成分一、許多真核蛋白的翻譯后修飾開(kāi)始于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)大多溶酶體蛋白、膜蛋白、分泌蛋白具有引導(dǎo)其進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔的氨基末端信號(hào)序列——信號(hào)肽（signalpeptide）信號(hào)序列長(zhǎng)13～16個(gè)氨基酸；多為疏水性氨基酸（10-15）；近N端有幾個(gè)正電荷的Arg和Lys殘基；近C端（裂解位點(diǎn)附近）極性序列、短側(cè)鏈。一些蛋白的氨基末端信號(hào)序列信號(hào)肽的識(shí)別

信號(hào)肽識(shí)別顆粒（signalrecognitionparticle,SRP）：RNA和蛋白質(zhì)組成的復(fù)合物。（胞漿）

SRP受體（SRPreceptor）：二聚體蛋白質(zhì)，由α亞基和β-亞基組成。（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜）信號(hào)肽引導(dǎo)蛋白進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔信號(hào)肽指導(dǎo)真核蛋白進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔的過(guò)程信號(hào)肽序列細(xì)胞質(zhì)信號(hào)識(shí)別顆粒核糖體受體多肽轉(zhuǎn)位復(fù)合物SRP受體信號(hào)肽酶內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔核糖體循環(huán)組裝起始復(fù)合物信號(hào)肽序列出現(xiàn)于N端SRP與核糖體結(jié)合阻止肽鏈延長(zhǎng)核糖體-SRP與ER上受體結(jié)合重啟蛋白合成，新生肽入ER腔切除信號(hào)肽二、糖基化在蛋白投遞過(guò)程中起重要作用氮連寡糖形成途徑的共同第一步：多萜醇磷酸酯供體將14殘基核心寡糖轉(zhuǎn)移至蛋白質(zhì)天冬酰胺殘基核心寡糖由單糖逐次加接至多萜醇磷酸酯形成：前幾步在ER胞漿側(cè)，后幾步在ER內(nèi)N-乙酰葡萄糖胺甘露糖葡萄糖衣霉素轉(zhuǎn)位多萜醇循環(huán)磷酸多萜醇14殘基核心寡糖內(nèi)質(zhì)網(wǎng)衣霉素（tunicamycin）是UDP-N-乙酰葡萄糖胺的結(jié)構(gòu)類似物，阻斷蛋白糖基化的第一步反應(yīng)

N-乙酰葡萄糖胺酯酰側(cè)鏈尿嘧啶衣霉素蛋白質(zhì)通過(guò)運(yùn)輸小泡由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)移至高爾基復(fù)合體，加O-側(cè)鏈寡糖、修飾N-側(cè)鏈寡糖蛋白質(zhì)在高爾基復(fù)合體→分類、到達(dá)最終目的地運(yùn)輸小泡順式側(cè)反式側(cè)分類溶酶體分泌顆粒運(yùn)輸小泡三、線粒體和葉綠體蛋白的投遞大部分由核DNA