2025年大學(xué)《生物統(tǒng)計(jì)學(xué)》專業(yè)題庫——研究生物統(tǒng)計(jì)學(xué)如何應(yīng)用于基因突變檢測(cè)考試時(shí)間：______分鐘總分：______分姓名：______一、簡(jiǎn)述參數(shù)估計(jì)和假設(shè)檢驗(yàn)的基本思想，并說明它們?cè)诨蛲蛔冾l率估計(jì)和差異檢測(cè)中的應(yīng)用場(chǎng)景。二、在基因突變檢測(cè)研究中，研究者希望比較暴露組（例如，接觸過某種化學(xué)物質(zhì)）與非暴露組的基因突變頻率。設(shè)暴露組樣本量為n1，檢測(cè)到突變個(gè)體數(shù)為x1；非暴露組樣本量為n0，檢測(cè)到突變個(gè)體數(shù)為x0。請(qǐng)寫出使用卡方檢驗(yàn)比較兩組突變頻率差異的統(tǒng)計(jì)量公式，并解釋公式中各項(xiàng)的含義。指出使用該檢驗(yàn)的前提條件。三、假設(shè)一項(xiàng)研究旨在檢測(cè)某種新發(fā)現(xiàn)的基因突變是否與某疾病相關(guān)。研究人員收集了1000名疾病患者和1000名健康對(duì)照者進(jìn)行基因檢測(cè)。在患者組中，有150人檢測(cè)到該突變；在健康對(duì)照組中，有50人檢測(cè)到該突變。請(qǐng)使用費(fèi)舍爾精確檢驗(yàn)，定性描述如何判斷該基因突變與疾病是否關(guān)聯(lián)，并簡(jiǎn)述其優(yōu)勢(shì)。四、解釋什么是第一類錯(cuò)誤（α）和第二類錯(cuò)誤（β）。在基因突變檢測(cè)中，如果將“假陽性”（即錯(cuò)誤地判斷一個(gè)基因型為突變型）定義為第一類錯(cuò)誤，將“假陰性”（即錯(cuò)誤地判斷一個(gè)基因型為非突變型）定義為第二類錯(cuò)誤，請(qǐng)討論在以下情境中，控制α或β可能帶來的生物學(xué)意義：1.研究旨在發(fā)現(xiàn)與罕見致命疾病的關(guān)聯(lián)。2.研究旨在評(píng)估某種藥物對(duì)降低特定基因突變風(fēng)險(xiǎn)的效力。五、在進(jìn)行一項(xiàng)病例對(duì)照研究，以探究某種基因變異（如等位基因A）是否增加患某種疾病的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，研究者收集了數(shù)據(jù)。設(shè)病例組中有60%的個(gè)體攜帶等位基因A，對(duì)照組中有40%的個(gè)體攜帶等位基因A。病例組總樣本量為200，對(duì)照組總樣本量為150。請(qǐng)計(jì)算該基因變異相對(duì)于非攜帶狀態(tài)的優(yōu)勢(shì)比（OddsRatio,OR），并解釋其生物學(xué)意義。若需估計(jì)OR的95%置信區(qū)間，簡(jiǎn)述可能的方法及其原理。六、高通量測(cè)序技術(shù)（如WGS,WES）能夠檢測(cè)成千上萬個(gè)基因位點(diǎn)上的突變。在分析這類數(shù)據(jù)時(shí)，如果對(duì)每個(gè)位點(diǎn)的突變進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，并將p值小于0.05視為統(tǒng)計(jì)顯著，那么由于多重比較問題，可能會(huì)錯(cuò)誤地發(fā)現(xiàn)許多本不存在的真實(shí)突變（假陽性）。請(qǐng)簡(jiǎn)述至少兩種解決多重比較問題的方法，并比較它們?cè)诳刂棋e(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率方面的不同側(cè)重。七、研究者計(jì)劃進(jìn)行一項(xiàng)基因突變檢測(cè)研究，需要確定病例組和對(duì)照組的樣本量。假設(shè)研究者希望有80%的統(tǒng)計(jì)功效（1-β）來檢測(cè)病例組中的突變頻率（假設(shè)為5%）顯著高于對(duì)照組頻率（假設(shè)為1%）的可能性，顯著性水平α設(shè)定為0.05。請(qǐng)簡(jiǎn)述計(jì)算所需樣本量的基本思路和可能用到的統(tǒng)計(jì)方法，并說明影響樣本量計(jì)算的主要因素。八、描述在進(jìn)行基因型與表型關(guān)聯(lián)分析時(shí)，如果表型是連續(xù)變量（例如，血壓水平），而你檢測(cè)到的是基因型（例如，AA,AB,BB三種基因型），可能采用哪些統(tǒng)計(jì)方法來分析基因型對(duì)表型的影響，并簡(jiǎn)述選擇這些方法的理由。試卷答案一、參數(shù)估計(jì)是指利用樣本信息推斷總體參數(shù)（如均值、比例）的數(shù)值或范圍。其常用方法有點(diǎn)估計(jì)（如用樣本均值估計(jì)總體均值）和區(qū)間估計(jì)（如用置信區(qū)間估計(jì)總體均值或比例）。參數(shù)估計(jì)在基因突變頻率估計(jì)中應(yīng)用廣泛，例如用樣本中突變基因型個(gè)體比例來估計(jì)總體人群中的突變頻率，并用置信區(qū)間來反映估計(jì)的不確定性。假設(shè)檢驗(yàn)是一種基于樣本數(shù)據(jù)判斷關(guān)于總體參數(shù)假設(shè)是否成立的統(tǒng)計(jì)推斷方法。其基本思想是先提出一個(gè)零假設(shè)（通常是“無效應(yīng)”或“無差異”的假設(shè)），然后根據(jù)樣本數(shù)據(jù)計(jì)算檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量，并與臨界值或p值進(jìn)行比較，以決定是否拒絕零假設(shè)。假設(shè)檢驗(yàn)在基因突變檢測(cè)中用于比較不同群體（如病例組與對(duì)照組）的突變頻率是否顯著不同，或檢測(cè)特定基因突變與某個(gè)表型/疾病是否存在關(guān)聯(lián)。例如，使用卡方檢驗(yàn)比較兩組突變頻率的差異，使用t檢驗(yàn)比較突變型與非突變型個(gè)體在某連續(xù)指標(biāo)（如血壓）上的均值差異。二、使用卡方檢驗(yàn)比較兩組突變頻率差異的統(tǒng)計(jì)量公式為：χ2=Σ[(O-E)2/E]，其中O為觀察頻數(shù)（即x1,x0,n1-x1,n0-x0），E為期望頻數(shù)。具體計(jì)算時(shí)，期望頻數(shù)E可由以下公式計(jì)算：E?=(n?*總突變數(shù))/總樣本量，E?=(n?*總突變數(shù))/總樣本量，E?'=(n?*總非突變數(shù))/總樣本量，E?'=(n?*總非突變數(shù))/總樣本量。公式中各項(xiàng)的含義分別是：O為實(shí)際觀察到的頻數(shù)，E為在零假設(shè)（兩組突變頻率相同）成立時(shí)預(yù)期的頻數(shù)。使用該檢驗(yàn)的前提條件包括：樣本量足夠大（通常要求所有期望頻數(shù)E≥1，且至少80%的期望頻數(shù)E≥5）；數(shù)據(jù)為分類數(shù)據(jù)，且觀察頻數(shù)和期望頻數(shù)應(yīng)為非負(fù)數(shù)。三、使用費(fèi)舍爾精確檢驗(yàn)，首先計(jì)算2x2列聯(lián)表：```突變非突變合計(jì)病例組1508501000對(duì)照組509501000合計(jì)20018002000```然后計(jì)算在給定行合計(jì)和列合計(jì)固定的情況下，觀察到當(dāng)前結(jié)果或更極端結(jié)果（有利于關(guān)聯(lián)）的概率。具體計(jì)算可能涉及超幾何分布計(jì)算。定性判斷：如果計(jì)算得到的p值小于預(yù)設(shè)的顯著性水平（如0.05），則拒絕零假設(shè)（突變與疾病無關(guān)聯(lián)），認(rèn)為存在關(guān)聯(lián)；反之，則沒有足夠證據(jù)認(rèn)為關(guān)聯(lián)。費(fèi)舍爾精確檢驗(yàn)的優(yōu)勢(shì)在于它直接計(jì)算在固定邊緣合計(jì)下的精確概率，不需要滿足卡方檢驗(yàn)的期望頻數(shù)要求，尤其適用于樣本量較小的情況。四、第一類錯(cuò)誤（α）是指拒絕了實(shí)際上為真（即不存在效應(yīng)或差異）的零假設(shè)，在基因突變檢測(cè)中，即錯(cuò)誤地判斷一個(gè)基因型為突變型（假陽性）。第二類錯(cuò)誤（β）是指未能拒絕實(shí)際上為假（即存在效應(yīng)或差異）的零假設(shè)，在基因突變檢測(cè)中，即錯(cuò)誤地判斷一個(gè)基因型為非突變型（假陰性）。1.對(duì)于罕見致命疾病的關(guān)聯(lián)研究，α通常設(shè)得較低（如0.01），以嚴(yán)格控制假陽性發(fā)現(xiàn)，避免將無害的基因變異錯(cuò)誤地歸因?yàn)椴∫颍瑥亩鴾p少后續(xù)不必要的、可能給無辜個(gè)體帶來風(fēng)險(xiǎn)的研究或干預(yù)。此時(shí)β可以相對(duì)較高，因?yàn)槁┑粢粋€(gè)真實(shí)關(guān)聯(lián)（假陰性）的后果雖然嚴(yán)重，但可能不如錯(cuò)誤地啟動(dòng)研究（假陽性）普遍。2.對(duì)于評(píng)估藥物降低突變風(fēng)險(xiǎn)的效力研究，α設(shè)定較低（如0.05），確保發(fā)現(xiàn)藥物有效性的結(jié)論是基于真實(shí)效果而非隨機(jī)波動(dòng)。β（即未能發(fā)現(xiàn)藥物真實(shí)效力）的后果取決于藥物效力大小，如果藥物真實(shí)效果顯著但研究功效（1-β）不足，可能導(dǎo)致藥物被低估，錯(cuò)失一個(gè)有效的治療手段。因此，研究者通常也會(huì)關(guān)注所需樣本量，以保證有足夠的統(tǒng)計(jì)功效（較低的β）來檢測(cè)預(yù)期的效果。五、計(jì)算優(yōu)勢(shì)比（OR）：OR=(病例組中A等位基因攜帶者的優(yōu)勢(shì)比)/(對(duì)照組中A等位基因攜帶者的優(yōu)勢(shì)比)優(yōu)勢(shì)比=(病例組A等位基因攜帶者中非病例者的比例)/(病例組非A等位基因攜帶者中非病例者的比例)OR=(a*d)/(b*c)其中，a=病例組攜帶A等位基因個(gè)體數(shù)=60%*200=120，b=對(duì)照組攜帶A等位基因個(gè)體數(shù)=40%*150=60，c=病例組非攜帶A等位基因個(gè)體數(shù)=200-120=80，d=對(duì)照組非攜帶A等位基因個(gè)體數(shù)=150-60=90。OR=(120*90)/(60*80)=10800/4800=2.25該基因變異（等位基因A）相對(duì)于非攜帶狀態(tài)的優(yōu)勢(shì)比為2.25。其生物學(xué)意義是，攜帶等位基因A的個(gè)體相對(duì)于不攜帶該等位基因的個(gè)體，患該疾病的風(fēng)險(xiǎn)是后者的2.25倍。OR>1表示兩者可能正相關(guān)。估計(jì)OR的95%置信區(qū)間常用方法包括：直接計(jì)算法（基于似然比或Wald方法）或Bootstrap重抽樣法。原理是利用樣本數(shù)據(jù)構(gòu)造OR的抽樣分布（或其近似分布），然后根據(jù)該分布的95%分位數(shù)確定置信區(qū)間的上下限。這些方法考慮了樣本估計(jì)的變異性和抽樣誤差，提供了OR真實(shí)值可能所在的范圍。六、解決多重比較問題的方法有多種：1.Bonferroni校正：將顯著性水平α除以比較次數(shù)m，即使用新的顯著性水平α/m。只有當(dāng)p值小于α/m時(shí)才拒絕零假設(shè)。這種方法非常保守，能嚴(yán)格控制家庭錯(cuò)誤率（Family-wiseErrorRate,FWER），但可能導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)功效顯著降低，可能漏掉一些真實(shí)的發(fā)現(xiàn)。2.Benjamini-Hochberg（BH）方法：對(duì)所有p值按從小到大排序，計(jì)算每個(gè)p值pi的調(diào)整p值q_i=(i/m)*α。然后找到最小的i，使得q_i≤p_i。只有當(dāng)最小的滿足條件的i對(duì)應(yīng)的p值小于原始α?xí)r才拒絕零假設(shè)。或者，拒絕所有滿足p_i≤(i/m)*α的p值。BH方法在控制假發(fā)現(xiàn)率（FalseDiscoveryRate,FDR）的同時(shí)，能保持較高的平均統(tǒng)計(jì)功效，比Bonferroni校正更靈活。比較：Bonferroni校正嚴(yán)格保證FWER不超過α，而BH方法控制FDR不超過α（在某種意義下）。在樣本量很大或比較次數(shù)很多時(shí)，Bonferroni校正過于保守，BH方法通常是更實(shí)用的選擇。七、計(jì)算所需樣本量的基本思路是：根據(jù)預(yù)期的效應(yīng)大?。ㄈ鐑山M頻率差、均值差或OR值）、期望的統(tǒng)計(jì)功效（1-β）、顯著性水平α以及數(shù)據(jù)變異程度（可用標(biāo)準(zhǔn)差估計(jì)），利用相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)公式或軟件（如G*Power）進(jìn)行計(jì)算。對(duì)于比較兩組比例，常用公式基于正態(tài)近似，計(jì)算所需樣本量n（通常假設(shè)兩組樣本量相等）。所需樣本量受以下因素影響：1.效應(yīng)大?。盒?yīng)越大（差異越明顯），所需樣本量越小。2.顯著性水平α：α設(shè)定得越低（要求越嚴(yán)格），所需樣本量越大。3.統(tǒng)計(jì)功效（1-β）：要求的功效越高（希望發(fā)現(xiàn)效應(yīng)的能力越強(qiáng)），所需樣本量越大。4.預(yù)期比例或變異度：預(yù)期比例接近0.5時(shí)，所需樣本量最大；預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)差越大，所需樣本量也越大。5.研究設(shè)計(jì)：如是否使用配對(duì)設(shè)計(jì)等。八、可能采用的統(tǒng)計(jì)方法包括：1.單因素方差分析（One-wayANOVA）：如果基因型分為兩組（如AAvsAB+BB），并且數(shù)據(jù)滿足正態(tài)性、方差齊性假設(shè)。檢驗(yàn)基因型組間表型均值是否存在顯著差異。2.協(xié)方差分析（ANCOVA）：如果需要控制其他混雜因素（如年齡、性別）的影響，可以引入這些變量作為協(xié)變量進(jìn)行分析，檢驗(yàn)在控制這些因素后，基因型是否仍對(duì)表型有顯著影響。3.非參