1、.,1,細胞因子與腎臟病,.,2,主要內容,3,1,2,細胞因子概述,細胞因子分類,細胞因子與腎臟病,.,3,細胞因子概述,.,4,細胞因子（cytokine，CK） 是一類由細胞（免疫細胞、非免疫細胞）合成、分泌的具有多種生物學功能的小分子多肽或糖蛋白。,細胞因子定義,.,5,1. 組成 結構簡單 （1）單體：大多數，如IL-2、IL-3、IFN-； （2）二聚體：如：IL-12； （3）三聚體：TNF； 2. 高親和力，高效性（10-1510-9M的濃度范圍內 即可發(fā)揮其生物學作用）。,細胞因子一般特點,.,6,自分泌（autocrine)：作用的靶細胞是其產生細胞（如：T細胞產生的IL-

2、2刺激T細胞本身生長）。 旁分泌（paracrine)：細胞因子的產生細胞和靶細胞非同一細胞，但是二者臨近,如T細胞產生的IL-2支持B細胞的增殖和分化。 內分泌（endocrine）：某些細胞因子，如TGF-、TNF等，通過血液循環(huán)對遠距離的細胞發(fā)揮作用。,細胞因子作用方式,.,7,旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine）、內分泌（endocrine）,.,8,細胞因子的產生 如活化的淋巴細胞、活化的單核/巨噬細胞、NK細胞、成纖維細胞、上皮細胞、內皮細胞等。,.,9,.,10,多效性：一種細胞因子對不同細胞產生不同的生物學效應。,細胞因子作用的共同特點,重疊性：幾種不同的

3、細胞因子作用于同一靶細胞，產生相同或相似的生物學效應。,.,11,協(xié)同性：兩種或兩種以上的細胞因子共同作用，并且一種細胞因子強化另一種細胞因子的功能，兩者表現為協(xié)同作用，如IL-3和IL-4共同刺激造血干細胞的分化成熟。 拮抗性：一種細胞因子抑制另一種細胞因子的功能（如IL-4IFN-）。,.,12,雙重性； 網絡效應:主要表現在（1）一種細胞因子誘導或抑制另一種細胞因子的產生，如IL-1和TGF-分別促進或抑制T細胞IL-2的產生；（2）調節(jié)同一種細胞因子受體的表達，如高劑量IL-2可誘導NK細胞表達高親和力IL-2受體；（3）誘導或抑制其它細胞因子受體的表達，如TGF-可降低T細胞IL-2

4、受體的數量，而IL-6和IFN-可促進T細胞IL-2受體的表達。,.,13,多相性、網絡性效應,.,14,細胞因子受體,細胞因子通過與靶細胞膜表面的受體相結合并將信號傳遞到細胞內而發(fā)揮廣泛多樣的生物學功能。 細胞因子受體均由3個功能區(qū)組成 膜外區(qū)（細胞因子結合區(qū)) 跨膜區(qū)(疏水性氨基酸富有區(qū)) 膜內區(qū)(信號傳導區(qū)) 共用鏈：有些細胞因子受體共同使用一條多肽鏈，如IL-3、IL-5和GM-CSF共同使用同一鏈。 由于在受體水平存在相似性，會使用共同的信號傳導途徑，發(fā)揮類似的效應（重疊性）。,.,15,根據細胞細胞因子受體胞膜外區(qū)氨基酸序列的同源性和結構性可分為： 免疫球蛋白超家族（IgsF） 型

5、造血細胞因子受體超家族（HCKRsF） 趨化因子受體超家族（ChRsF） 型（IFN受體家族） 型 ：TFN受體超家族（TNFRsF）,.,16,通過與細胞因子受體結合而發(fā)揮效應,.,17,免疫球蛋白超家族（IgsF） 結構特征 膜外區(qū)均有一個或多個Ig樣結構域 成員 IL-1、M-CSF、IL-6受體。,.,18,型造血細胞因子受體家族(HCR) 結構特征 膜外區(qū)均序列同源、結構相似于EpoR,即膜外N端含4個高度保守Cys,近膜側含1個Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser(WSXWS)的基序 成員：大部分細胞因子如IL-2、3、4、5、6、7、9、11、13 、GM-CSF、G-CSF等

6、的受體。,.,19,型（干擾素受體家族) 結構特點 膜外區(qū)近氨基端含有4個不連續(xù)保守半胱氨酸殘基。 成員包括 I型、II型IFN的受體，如INFR。,.,20,型 ：腫瘤壞死因子受體超家族 結構特征： a.I型跨膜蛋白，存在膜型和分泌型二種活性形式 b.同源序列:胞外區(qū)有1-6個由富含半胱氨酸的基序形成“配體結合區(qū)域”；胞內同源序列即“死亡結構域” c.功能形式：穩(wěn)定三聚體。 成員：TNF受體、NGF受體、Fas蛋白及CD40分子。,胞膜外富含Cys基序,.,21,趨化性細胞因子受體（G蛋白偶聯(lián)受體超家族） 趨化性細胞因子受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體，N端在胞膜外，C端在胞漿內。 7個螺旋跨膜蛋白，

7、每個跨膜區(qū)均為螺旋。和相應的配體結合后，經偶聯(lián)GTP結合蛋白而發(fā)揮生物學效應（IL-8、MCP-1）。,.,22,可溶性細胞因子受體(sCKR) 是細胞因子受體的一種特殊形式，缺乏跨膜區(qū)和胞漿區(qū)，IL-1,2,4-8、GM-CSF、IFNr、TNF均有sCKR。 產生方式： 大部分為膜受體脫落，如sIL-1R、sIL-2R、sTNFR、sIFNrR、sGM-CSFR、sIL-5R、sIL-6R等 小部分為分泌型，如sIL-4R、sG-CSFR、sIL- 5R、sIL-6R 可能作用： （1） 與膜受體競爭結合細胞因子，抑制細胞因子的作用。 （2） 與細胞因子結合, 轉運至機體相關部位，增加局部

8、細胞因子的濃度，發(fā)揮其生物學作用。,.,23,細胞因子受體拮抗劑,如IL-1Ra。,.,24,細胞因子種類,.,25,細胞因子的分類：按功能分六類,黏附分子,.,26,白細胞介素(Interleukin,IL) 能夠介導白細胞間相互作用的細胞因子，目前已知白細胞介素有IL1-IL35個。 白細胞介素在傳遞信息，激活與調節(jié)免疫細胞，介導T、B細胞活化、增殖與分化及在炎癥反應中起重要作用。 集落刺激因子(Colony stimulating factor, CSF) 刺激造血細胞形成細胞集落,參與造血功能的細胞因子稱為集落刺激因子,如GM-CSF,G-CSF,M-CSF, Epo,Tpo,等,.,

9、27,.,28,干擾素(Interferon,IFN) 抵抗病毒的感染, 干擾病毒的復制的細胞因子，包括IFN,IFN,(I型);IFN(II型) 腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF) 可直接誘導腫瘤細胞凋亡的細胞因子,包括TNF,TNF(LymphotoxinLT）,FASL,CD70L,CD30L,CD40L,OX40L,TRAIL(TNF related apoptosis-inducing ligand)等,.,29,趨化因子(Chemokine) 具有趨化作用的細胞因子, 能吸引免疫細胞到免疫應答局部,參與免疫調節(jié)和免疫病理反應。分為CXC,CC,C,C

10、X3C亞家族。 生長因子(Growth factor) 對各種細胞具有促生長作用的細胞因子，如表皮生長因子，胰島素樣生長因子，血管內皮細胞生長因子等。 轉化生長因子-(transforming growth factor- ) 目前發(fā)現至少有25種，是一類對免疫細胞及上皮細胞有廣泛抑制作用的細胞因子。,.,30,黏附分子（AM） 是一類介導細胞與細胞、細胞與細胞外基質間相互接觸、結合、和相互作用的糖蛋白或糖脂分子。如整合素、細胞間黏附分子、血管細胞間黏附分子、血小板選擇素、內皮細胞選擇素等。,.,31,細胞因子的主要生物學效應,1、抗感染和抗腫瘤作用 2、免疫調節(jié)作用 3、參與細胞凋亡 4、刺

11、激造血細胞增埴分化 5、促進各種細胞的生長和分化 6、參與和調節(jié)炎癥反應 7、細胞因子異?？蓪е录膊〉陌l(fā)生,.,32,細胞因子在臨床上應用,細胞因子與疾病發(fā)生 1.參與感染引起的炎癥反應；如TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8等細胞因子 2.促進腫瘤細胞生長和轉移；如TGF-、IL-10、IL-6等細胞因子 3.介導移植排斥反應IL-6、IFN-等細胞因子 4.介導免疫性疾病 （1）免疫缺陷：IL-2受體鏈基因（X染色體突變） IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及IL-等細胞因子功能障礙。 （2）超敏反應：如IL-4、IFN-等細胞因子 （3）自身免疫性疾病：如IFN-、IL-2等細胞

12、因子,.,33,細胞因子與腎臟病,.,34,細胞因子(CK)是一類具有高度生物學活性的可溶性蛋白或糖蛋白,它們由活化的免疫細胞和某些基質細胞分泌。細胞因子之間相互制約、相互調節(jié),形成網絡,共同參與機體免疫和炎癥反應。細胞因子網絡失衡常常導致疾病發(fā)生發(fā)展。,.,35,腎臟疾病發(fā)生和發(fā)展與腎臟局部因子的變化密切相關。腎臟疾病時細胞因子至少通過兩種途徑參與病變過程; 其一是作為“攻擊性”炎癥介質,啟動或促進腎組織的炎癥和損傷。其二是細胞因子作為抗炎癥因子,參與腎臟的自身防御,促進炎癥消散和組織修復。腎臟局部“攻擊”性細胞因子和“防御”性細胞因子的平衡決定疾病的轉歸。此外,腎臟疾病時,多種細胞因子可激

13、活腎臟細胞內的凋亡和纖維化信號傳導通路,導致腎損傷。且這些細胞因子很可能是通過激活細胞內同一信號傳導通路發(fā)揮作用。,.,36,促炎癥細胞因子在腎臟疾病的發(fā)生、發(fā)展中起著關鍵作用。除免疫性腎臟病外,細胞因子也參與了某些非免疫性腎臟病的過程。另外, 腎小球細胞在某些情況下也能分泌一些細胞因子造成腎小球損傷,引起腎小球的病理變化。,.,37,IL-1 主要由單核細胞、巨噬細胞合成和分泌。腎臟上皮細胞、成纖維細胞、內皮細胞、腎小球系膜細胞、血管平滑肌細胞在某些條件下亦可產生IL-1。IL-1具有廣泛的免疫調節(jié)作用，并有致熱和介導炎癥的作用，它的生物學功能是通過與相應高親和力受體結合而介導的。在腎臟IL

14、-1可以刺激腎小球系膜細胞增殖和分泌其他炎癥因子（TGF-1）、并分泌細胞外基質。,.,38,IL-6 T細胞、B細胞、單核細胞在致炎癥因素刺激下可分泌IL-6。腎小球系膜細胞、成纖維細胞、內皮細胞等在IL-1、TNF、PDGF、INF-、PolyI-C、A23187、PMA等刺激下可產生IL-6。IL-6（1）可促進多種細胞的增殖，如B淋巴細胞雜交瘤、漿細胞瘤、EBV轉化的B細胞、T細胞和腎小管上皮細胞等，IL-6（2）還可促進B細胞分化和Ig的分泌。,.,39,IL-10 1. 細胞來源 主要Th2細胞和單核巨噬細胞產生。 2. 主要功能 （1）抑制前炎癥細胞因子產生； （2）抑制MHC-

15、II類分子和B-7分子的表達； （3）抑制T細胞合成IL-2、IFN-等細胞因子； （4）可促進B細胞分化增殖。 IL-10通過促進單核細胞表達IL-1Ra有可能成為抗炎癥治療的手段。 北京一醫(yī)院早期研究發(fā)現IL-10可有效地抑制LPS誘導的腎小球系膜細胞炎癥反應。,.,40,IL-13 1. 細胞來源 主要活化的Th2細胞分泌，活化的單核細胞、B細胞、樹突細胞、肺泡巨噬細胞亦可分泌。 2.主要效應 對單核/巨噬細胞產生的炎癥因子有抑制作用。 在腎小球疾病的炎癥反應過程中，炎癥刺激可使腎小球MC分泌多種炎癥因子損傷腎臟，與此同時，體內單核巨噬細胞、T淋巴細胞、腎小球MC在各種炎癥介質刺激下被活

16、化，使IL-13分泌增多，作為腎臟局部重要的自我防御機制，在一定范圍內可減少已增加的促炎癥細胞因子對腎臟的損害作用，同時抑制炎癥擴散而發(fā)揮抗炎作用。,.,41,干擾素（IFN） （一）分型（根據其來源、結構及生物學性質） 1. I型 IFN-、IFN- （1）細胞來源 1）IFN-：白細胞（主要單核吞噬細胞）產生； 2）IFN-：成纖維細胞產生（二者結合相同受體）； （2）主要誘生劑：病毒、polyI-C （人工合成雙股RNA）。,2. II型 IFN- 主要由活化Th1細胞產生；IFN-誘導單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、成纖維細胞、血管內皮細胞等MHCII類抗原的表達，使其參與抗原提呈和特

17、異性免疫的識別過程。此外，IFN-可上調內皮細胞ICAM-1(CD54)表達，促進巨噬細胞Fc-R表達，協(xié)同有道TNF并促進巨噬細胞殺傷病原微生物。,.,42,（二）主要生物學活性 1. 型干擾素 （1）抗病毒和抗腫瘤 1）誘導宿主細胞產生抗病毒蛋白，干擾病毒復制； 2）增強NK細胞對病毒感染細胞和腫瘤細胞殺傷； 3）促進MHC-1類分子表達，增強CTL對病毒感染細胞和腫瘤等靶細胞的殺傷。 （2）免疫調節(jié)： 與型干擾素類似。,.,43,2. 型干擾素 （1）免疫調節(jié)作用（主要） 1）活化巨噬細胞； 2）促進APC(s)表達MHC-類分子，提高抗原提呈能力； 3）促進MHC-類分子表達，增強NK

18、細胞和CTL細胞的殺傷活性； 4）促進B細胞分化； 5）抑制Th2細胞分化及細胞因子合成。 （2）抗病毒和抗腫瘤作用（與型干擾素類似）。,.,44,干擾素,.,45,腫瘤壞死因子(TNF) 能使腫瘤組織發(fā)生出血性壞死的細胞因子。根據來源和結構不同，可分為TNF-、 TNF- （一）TNF- 1. 細胞來源 單核巨噬細胞（主要）；T細胞、NK細胞和肥大細胞。有報道腎臟固有細胞（內皮細胞、系膜細胞）在嗎啡和LPS刺激下可分泌TNF-。,.,46,3. 主要功能 (1) 低濃度 - 自分泌、旁分泌效應 1) 誘導炎癥反應 促白細胞聚集于炎癥局部； 促進分泌細胞因子 2) 增強CTL對靶細胞的殺傷。

19、3) 殺傷腫瘤細胞。,(2) 高濃度- 內分泌效應 1）引起發(fā)熱； 2）引起代謝紊亂； 3）介導內毒素致感染性休克。,.,47,TNF-活化的T細胞產生淋巴毒素（LT） TNF作用于血管內皮細胞，損傷內皮細胞或導致血管功能紊亂，使血管損傷和血栓形成。 TNF與其他細胞因子協(xié)同作用，導致一些免疫異常性疾病發(fā)生，如腎小球腎小球腎炎、狼瘡性腎炎、腎移植排異等。,.,48,集落刺激因子： （一）總述 1.概念：選擇性刺激造血干細胞分化發(fā)育成某一細胞譜系的細胞因子的統(tǒng)稱。 2.包括：SCF、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、IL-3（multi-CSF）、IL-7等。浸潤腎臟的炎癥細胞（包括T細胞、

20、B細胞、巨噬細胞、肥大細胞）和腎臟固有細胞（如內皮細胞、成纖維細胞等）均可產生GM-CSF、G-CSF、M-CSF。其中T細胞和巨噬細胞一般在免疫應答或炎癥介質刺激過程中直接產生；而內皮細胞、成纖維細胞可在LPS、IL-1和TNF刺激下產生。,.,49,（二）分述 1.干細胞因子（stem cell factor，SCF） （1）存在形式 跨膜型、分泌型 （2）細胞來源 骨髓基質細胞 （3）生物學功能 1）刺激多能造血干細胞發(fā)育； 2）刺激肥大細胞增殖。,.,50,2. 粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF) （1）細胞來源 活化的T細胞、單核-巨噬細胞、內皮細胞、成纖維細胞等。 （2）

21、生物學功能 1）刺激骨髓各系前體細胞生長和分化； 2）刺激骨髓前體細胞向粒細胞和單核細胞分化。 3. 粒細胞集落刺激因子(G-CSF) （1）細胞來源 活化的T細胞、單核-巨噬細胞、內皮細胞、成纖維細胞等。 （2）生物學功能 1）刺激粒細胞前體細胞的分化成熟； 2）增強成熟粒細胞的吞噬殺傷功能，延長其存活間。,.,51,5.巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF） (1)細胞來源 單核-巨噬細胞、淋巴細胞、纖維母細胞、內皮細胞、 上皮細胞等。 (2) 生物學功能 1）刺激單核-巨噬細胞增殖分化； 2）延長單核-巨噬細胞存活時間，增強其功能。 6.紅細胞生成素（erythropoietin, EPO）

22、 (1)細胞來源 腎小管周圍間質細胞。 (2)生物學功能 促骨髓紅細胞前體分化為成熟紅細胞。 7.血小板生成素 (thrombopoietin, TPO) (1)細胞來源 平滑肌細胞及內皮細胞。 (2)生物學功能 刺激骨髓巨核細胞分化成熟為血小板。 研究發(fā)現，CRF患者血、尿中G-CSF均顯著高于對照組。,.,52,.,53,趨化因子（chemokines） （一）概念：吸引白細胞向一定方向移行，也是刺激白細胞活化的小分子蛋白。 （二）按照半胱氨酸殘排列基序不同分亞族： 1. CXC亞族（亞族）：氨基端的兩個半胱氨酸被其它任一氨基酸分開。 （1）白細胞介素-8（IL-8）為主要代表。 1）細胞來源：活化的單核-巨噬細胞、內皮細胞、成纖維細胞和巨核細胞。IL-1、TN