1、第七篇 內分泌系統(tǒng)疾病,第十三章,Cushing綜合征,（Cushings syndrome）,溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 內分泌科 葛勝潔,.,2,1. 掌握皮質醇增多癥（庫欣綜合征）的主要病因 2. 病理生理要點、臨床特征和治療方法,講授目的和要求,講授主要內容,定義 臨床表現 診斷和鑒別診斷 治療,.,4,Cushings syndrome 又稱皮質醇增多癥(hypercortisolism) 各種原因引起的腎上腺分泌糖皮質激素（以皮質醇為主）過多導致的臨床綜合征，伴腎上腺雄性激素以及鹽皮質激素不同程度分泌增多。,定 義,庫欣綜合征臨床類型： 1.典型病例 2.重型 3.早期病例 4.以并

2、發(fā)癥為主者 5.周期性,臨床表現,.,7,機制：過多Cortisol促使脂肪動員、分解增多、合成減少;糖異生加強，血糖升高，INS分泌增多。促進脂肪合成和重新分布。,1)脂質代謝紊亂： 向心性肥胖、滿月臉、水牛背、多血質、紫紋等。鎖骨上窩脂肪墊。頰部及鎖骨上窩脂肪堆積有特征性。,典型病例,.,8,2）蛋白質代謝紊亂： 皮膚菲薄，皮膚彈性纖維斷裂，可見微血管的紅色-紫紋。毛細血管脆性增加易有皮下淤血。肌萎縮及無力。骨質疏松，病理性骨折。 機制：過多Cortisol致蛋白質分解增加，生糖氨基酸增多致糖異生加強，負氮平衡。,.,9,3) 糖代謝紊亂： 外周組織糖利用減少 肝糖輸出增多 糖異生增加 糖

3、耐量受損 繼發(fā)性 (類固醇性) 糖尿病,4) 電解質紊亂： 機制：過多Cortisol致潴鈉排鉀，高血壓，低血鉀(去氧皮質酮鹽皮質樣作用)、水腫及夜尿增加，低血鉀性堿中毒(異位ACTH綜合征和腎上腺皮質癌),.,11,5) 心血管病變 導致高血壓的原因： Cortisol鹽皮質樣作用 容量擴張 血管活性物加壓反應增強 血管舒張受抑制,6）全身及神經系統(tǒng) 肌無力、不同程度的神經、情緒反應?？捎蓄惼?7）對感染抵抗力下降 免疫功能抑制 抗體形成受阻 中性粒細胞吞噬減弱,.,13,8) 血液改變 多血質:(RBC，WBC增多) 淋巴組織萎縮 淋巴細胞和白細胞百分比率減少,9) 性腺功能障礙 機制：

4、腎上腺雄激素產生過多及皮質醇抑制垂體促性腺激素。女性多囊卵巢綜合征：月經紊亂或閉經、痤瘡、多毛、男性化(生須、喉結增大、乳房萎縮、陰蒂肥大腎上腺癌？) 男性性功能低下：陰莖縮小, 睪丸變軟,.,15,庫欣綜合征臨床表現,1、依賴ACTH的庫欣綜合征 (1)依賴垂體ACTH的Cushing病 庫欣綜合征中最常見(70%) 好發(fā)年齡為2040歲 女性多于男性(女:男 = 2:1) 病因:垂體ACTH微腺瘤(直徑10mm, 蝶鞍受累達10%15%, 可有視野缺損、雙顳側偏盲)或下丘腦功能失調(垂體結構功能正常),各種類型的病因及臨床特點,.,17,腫瘤組織病理特點: (1)可有多種腫瘤類型: 嫌色細

5、胞瘤、嗜堿性細胞瘤、嗜酸性細胞瘤、混合性細胞瘤 (2)ACTH增多導致 雙側腎上腺皮質束裝帶、網狀帶增生,腫瘤組織功能特點: (1)垂體ACTH瘤為部分自主性, 大劑量DXM可抑 制其分泌 (2)不依賴CRH (3)ACTH瘤可同時分泌多種激素，如：PRL,(2)異位ACTH綜合征 (ectopic ACTH syndrome) 垂體外惡性腫瘤分泌ACTH增多, 雙側腎上腺皮質增生。 可由小細胞肺癌、支氣管類癌、胸腺癌、胰腺癌等引起 (有些還可分泌CRH-ACTH釋放激素)。占庫欣綜合征10%,分型： 1）緩慢發(fā)展型 2）迅速進展型,.,20,正常腎上腺CT掃描,異位ACTH綜合征(肺部惡性腫

6、瘤) 雙側腎上腺增生,.,21,常見原因(按發(fā)病率順序) 小細胞肺癌、支氣管類癌 胸腺癌 胰腺癌 (胰島細胞癌) 嗜鉻細胞瘤 神經母細胞瘤 甲狀腺髓樣癌以及腎上腺髓質 睪丸、卵巢 腮腺 胃腸道腫瘤,.,22,(1). 腎上腺皮質腺瘤 占庫欣綜合征20% 成年男性多見 腺瘤直徑34cm 重量40g(530g) 包膜完整 單個多見, 少數為多個 起病緩,病情不重 多毛及雄激素增多程度輕,腎上腺腫瘤肉眼觀：包膜完整, 棕黃色, 表面光滑, 均質, 與正常腎上腺組織分界清楚,2、不依賴ACTH的庫欣綜合征,.,23,(2) 腎上腺皮質癌 占Cushings syndrome 5%以下 體積常100g，

7、腺瘤直徑5cm 包膜浸潤, 生長快, 晚期可轉移至淋巴結、肝、肺 臨床癥狀重: 高血壓、低血鉀 (DOC增多有關)、女性多毛、痤瘡及雄激素增多 DOC：11-deoxycorticosterone(去氧皮質酮),.,24,(3)不依賴ACTH的雙側性腎上腺小結節(jié)性增生,又稱Meador綜合征或原發(fā)性色素性結節(jié)性腎上腺病 多為兒童 庫欣綜合征表現或為家族性發(fā)病 腎上腺多結節(jié)(多數直徑0.5cm) ACTH降低 大劑量DXM不可抑制(自主分泌),.,25,(4)不依賴ACTH的雙側性腎上腺大結節(jié)性增生 腎上腺增大，重量可達24500g 結節(jié)直徑0.5cm 多為良性 ACTH降低 大劑量DXM抑制不

8、明顯,.,26,診斷步驟： 是否為庫欣綜合征 庫欣綜合征的病因,診斷及鑒別診斷,.,27,臨床表現： 1.有典型癥狀、體征者，可根據外觀作出診斷 最有價值的體征：滿月臉、多血質、紫紋 2.癥狀不典型者 (以心衰、病理性骨折、神經癥狀為首發(fā)癥狀者)注意鑒別,一、 確診庫欣綜合征,.,28,1.血生化： 血鉀降低、 代謝性堿中毒、糖耐量降低 2.影像學檢查： X線:骨質疏松，少數蝶鞍擴大 腎上腺B超或CT:雙側腎上腺增生或腫瘤 MRI:垂體結節(jié)或腫瘤,實驗室以及特殊檢查,.,29,(1)正常血漿皮質醇 晝夜節(jié)律(g/dl) 8Am：275550nmol/L(1020) 4Pm：85275nmol/

9、L (310) 12N 140nmol/L (5),3.糖皮質激素異常的測定,異常血漿皮質醇晝夜節(jié)律:晝夜節(jié)律消失, 血漿皮質醇水平升高，夜間可以高于白天,.,30,(2) 24h尿游離皮質醇(free cortisol)(24hUFC) 血漿游離皮質醇腎小球濾過。大部分腎小管重吸收。小部分隨尿排出, 即尿游離皮質醇。近似腎上腺皮質醇分泌率, 不受晝夜分泌節(jié)律影響。具較大診斷價值 異位ACTH綜合征和腎上腺皮質癌明顯升高 庫欣病及腺瘤輕度或明顯升高 正常值：130304nmol/24hU 連續(xù)3次正常, 可排除庫欣綜合征,.,31,(3) 地塞米松（dexamethasone, dxm）抑制試

10、驗 目的：下丘腦垂體腎上腺軸是否為外源糖皮質激素抑制？ 為何選擇地塞米松？ 作用強大(潑尼松40倍)而用量小 其代謝物尿排泄量低，不影響尿代謝產物測定 地塞米松D環(huán)已經16-甲基修飾。皮質醇抗體(針對皮質醇D環(huán))不與地塞米松反應，不影響血、尿皮質醇測定,.,32,目的：鑒別肥胖與庫欣病 方法：（標準法）口服地塞米松0.75mg, q8h，或者0.5mg q6h，連續(xù)2天。測定試驗前及后第2天的24h尿17-OH和24hUFC。 （過夜法）夜里0點口服地塞米松1mg，次日8點測血皮質醇。 結果：正常人24h尿17-OH, 24h尿FC抑制到對照值50%以下。 庫欣綜合征多數不能抑制到對照值的50

11、%以下。血皮質醇到 正常水平以下為可抑制，即正常。,a.小劑量地塞米松抑制試驗,.,33,目的：鑒別異位ACTH綜合征, 腎上腺皮質腺瘤或癌 方法：口服地塞米松2mg, q6h，連續(xù)2天。 測定試驗前及后第2天的24h尿17-OH和24h尿FC 結果：庫欣綜合征患者，大劑量dxm可完全抑制ACTH分泌。 異位ACTH綜合征和腎上腺皮質腫瘤者大多不能被抑制,b.大劑量地塞米松抑制試驗,b.24h尿17-KS(17-ketosteroid) 睪丸和腎上腺分泌的雄激素及代謝產物 男性尿17-KS的1/3來自睪丸，2/3來自腎上腺 女性主要來自腎上腺、少量來自卵巢 異位ACTH綜合征和腎上腺皮質癌明顯

12、升高,.,35,4.血漿ACTH測定 ACTH來源于POMC(腺垂體) 正常人ACTH與皮質醇有相同晝夜節(jié)律 意義：庫欣病和異位ACTH綜合征時，ACTH增加、晝夜節(jié)律消失、CRH降低；與腎上腺腫瘤相區(qū)別 正常值： 8Am 2.3118pmol/L (10.582pg/ml) 4Pm 1.716.7pmol/L (7.676pg/ml) 12Mn 08.7pmol/L (039.7pg/ml),.,36,一、Cushings disease治療： 1. 經蝶竇垂體瘤手術 首選，最理想治療方案 術后一周內腎上腺功能減低為手術成功表現 暫時性腎上腺功能不足的處理：手術日靜注氫化可的松300mg；術

13、后第1天200mg、第23天各150mg；第45天各100mg；第67天各50mg。一周后, 潑尼松510mg/d維持612個月。術后46個月ACTH分泌功能可恢復,治 療,.,37,2. 未能摘除垂體微腺瘤或不能手術者，腎上腺一側全 切，另一側次全切(90%)或全切，垂體放療(直線加速 器)。術后注意防治Nelson綜合征(皮膚黏膜色素沉著、 ACTH升高、垂體瘤)。激素替代治療 3. 垂體放療：輕癥或兒童。成人有效率 15%20% 4. 垂體大腺瘤：開顱手術,.,38,5. 藥物治療 1)溴隱停(bromocriptine)： 多巴胺受體增效劑，抑制ACTH、PRL和GH 庫欣病泌乳素升高

14、者, 可用溴隱停520mg/d 2)血清素抑制劑 賽庚啶 用法: 24mg/d。作用于垂體以上腦組織, 療程36月 副作用：嗜睡、體重增加,.,39,二、腎上腺腺瘤和腎上腺腺癌： 手術治療切除腫瘤 術后6至12個月為腎上腺皮質功能恢復期 糖皮質激素替代治療: 潑尼松2030mg/d,逐步減量, 維持量 2.57.5mg/d,維持時間為6至12個月 三、 不依賴ACTH的雙側性腎上腺大小結節(jié)性增生 雙側腎上腺切除，糖皮質激素替代治療,.,40,四、 異位ACTH綜合征： 治療原發(fā)性腫瘤， 不能根治者，藥物治療，皮質醇合成抑制劑 甲吡酮(metopyronetest, metyrapone) 抑制

15、11-羥化酶，從而抑制皮質醇合成 氨基導眠能(aminoglutethimide) 抑制TC轉換成孕烯醇酮，阻止腎上腺皮質激素合成 米托坦(0,p-DDD) 可使束狀帶和網狀帶萎縮、出血、細胞壞死,.,41,復習思考題,1. 皮質醇增多癥的主要病因、病理生理要點？ 2. Cushing病的主要診斷和治療原則？ 3. Cushing病的實驗室檢查和特殊影像學檢查 的臨床意義？,第七篇 內分泌系統(tǒng)疾病,第十四章,原發(fā)性醛固酮增多癥 (Primary Aldosteronism）,溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 內分泌科 葛勝潔,.,43,掌握原發(fā)性醛固酮增多癥(以下簡稱原醛癥)的主要病因、病理生理、臨床

16、特征和治療方法,講授目的和要求,講授主要內容,概述 病因和病理 臨床表現 實驗室和其他檢查 診斷標準 治療,.,45,原發(fā)性醛固酮增多癥：腎上腺皮質增生或腫瘤，致醛固酮自主性的分泌增多，引起潴鈉排鉀，體液容量擴張而抑制了腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活性。臨床表現為高血壓和低血鉀綜合征群。占高血壓患者10% 繼發(fā)性醛固酮增多癥：腎上腺皮質以外的因素，如血容量減少或腎臟缺血等引起腎素-血管緊張素，導致繼發(fā)性醛固酮分泌增多,概 述,.,46,distal tubules Na+ absorption K+ excretion,renin,Adrenal zona glomerulosa,aldostero

17、ne,angiotensinogen,Effective blood Volume BP,atrial natriuretic Peptide ANP,Hyperkalemia Hyponatremia ACTH ASF,Effective blood volume Bp distal tubules Na+ Prostaglandin -adrenergic stimulate,醛固酮分泌的調節(jié),(),腎小球旁細胞,(),(),(),(),(),(),(),(),(),angiotensin II,angiotensin I,(),(),.,47,腎上腺醛固酮瘤 65%85% (aldost

18、erone-producing adenoma, APA) 特發(fā)性醛固酮增多癥 15%40% (idopathic hyperaldosteronism, IHA) 糖皮質激素可抑制性醛固酮增多癥 (glucocorticoid-remediable aldosteronism, GRA) 原發(fā)性腎上腺皮質增生 1% (primary adrenal hyperplasia, PAH) 產生醛固酮的腎上腺癌 1% (aldosterone-secreting adrenocortical carcinoma) 產生醛固酮的異位腫瘤 (aldosterone-secreting ectopic

19、tumor),原發(fā)性醛固酮增多癥的類型及發(fā)生率,.,48,特發(fā)性醛固酮增多癥（IHA）：占15%40%；雙腎上腺球狀帶增生可伴有結節(jié) 機制： 1、存在醛固酮刺激因子，對AngII的敏感性作用增強； ACEI可抑制 2、血清素拮抗劑可致醛固酮降低 3、垂體促醛固酮分泌因子,病因與病理,.,49,正常解剖學：球狀帶-醛固酮合成酶;束狀帶-11-羥化酶；醛固酮合成酶和11-羥化酶基因同在第8號染色體。DNA編碼區(qū)有95%相同 同源染色體之間遺傳物質不等交換。醛固酮合成酶基因與11-羥化酶基因5端調控序列(均在8號染色體)的編碼序列融合（嵌合體）?；虍a物具醛固酮合成酶活性，束狀帶表達，受ACTH控制

20、,發(fā)病機制,.,50,4、原發(fā)性腎上腺增生： 雙側腎上腺結節(jié)樣增生 5、醛固酮癌：大多直徑 5cm 腎上腺皮質癌，約1%；可分泌糖皮質激素、雄激素。 病理學難明確診斷。遠處轉移可鑒別 6、產生醛固酮的異位腫瘤：少見,.,51,1、高血壓：主要的表現,早期可出現。一般不呈惡性經過。 BP：170/100mmHg左右 早期： 高血壓、醛固酮增多、腎素-血管緊張素被抑制 第二期： 高血壓、輕度低鉀 第三期： 高血壓、嚴重低鉀肌麻痹,臨床表現,.,52,2、神經肌肉功能障礙 1）肌無力（典型者為周期性麻痹） 誘因：勞累、久坐、利尿劑、嘔吐、腹瀉 常見在下肢，可累及四肢，呼吸、吞咽困難 低鉀程度重、細胞

21、內外鉀濃度差大者癥狀愈重 2）肢端麻木、手足搐搦：游離鈣和血鎂（隨尿排出過多）減低。嚴重低鉀血癥時，神經肌肉應激性降低，手足搐搦不明顯，補鉀后加重,.,53,3、腎臟表現：慢性失鉀 腎小管上皮細胞空泡變性 濃縮功能下降 多尿、夜尿增加；尿蛋白增多(低鉀性)； 常并發(fā)尿路感染 4、心臟表現： 1）心電圖為低血鉀表現： QT延長、T波增寬、減低、倒置，U 波上升 2）心律失常： 期前收縮(室性早搏多見)、室上性心動過速 5、IGT：低血鉀 細胞釋放胰島素減少 糖耐量減低,.,54,1.低血鉀：多數為持續(xù)性低血鉀 ( 23mmol/L) 2.高血鈉：一般正常高限或略高于正常 3.堿血癥：血pH值和C

22、O2CP為正常高限或略高于正常 4. 24h尿鈉排泄量 攝入量或接近平衡 5. 尿液: pH值為中性或偏堿性；少量蛋白質；尿比重較固定(1.0101.018)而減低,實驗室和其他檢查,.,55,6.尿鉀： 正常：當血鉀 25mmol/24h; 或者 血鉀 3.0mmol/L，尿鉀 20mmol/24h 7.醛固酮測定(注意受體位、鈉攝入量和血鉀水平影響) 正常人（判斷結果時注意按照各個實驗室的標準） 尿醛固酮排出量：6.486nmol /24h 臥位血漿醛固酮：50250pmol/L 立位血漿醛固酮：80970pmol/L,.,56,.腎素及血管緊張素II測定 影響腎素分泌的因素：腎小球內動脈

23、壓降低、立位、血容量減少、 血Na+降低、腎小管腔內Na+減少和低血鉀時，分泌減少；反之， 分泌增多 正常人或多數原發(fā)性高血壓： 腎素臥位：0.550.09pg/(mlh) 激發(fā)后：3.480.09 pg/(mlh) 血管緊張素II臥位：26.0 1.9 pg /(mlh) 激發(fā)后： 45 6.16 pg /(mlh),.,57,影響RAS系統(tǒng)的藥物和激素,許多藥物可以影響RAS系統(tǒng)調節(jié), 在測定血漿腎素和血管緊張素以及血漿醛固酮之前，應該停用以下藥物： 停用6周: 安體舒通（拮抗醛固酮作用) 雌二醇(擬鹽皮質激素樣作用),停用 2 周: 噻嗪類利尿劑(引起低鉀而影響醛固酮合成) 吲哚美辛,賽

24、庚啶(阻斷血清素,干擾ACTH) 停用 1 周: ACEI及鈣拮抗劑(減少醛固酮合成,升高血鉀) 擬交感神經藥,腎上腺能阻滯劑(減少血漿腎素活性),.,59,B超:顯示直徑1.3cm腺瘤 CT:顯示直徑1cm腺瘤 放射性碘化膽固醇腎上腺掃描照相 腎上腺血管造影:通過造影 可測兩側腎上腺血管內醛固酮 含量, 對診斷價值較大,影像學檢查,CT：左腎上腺圓形低密度腫塊（結合臨床符合醛固酮瘤）,.,60,高血壓及低血鉀（腎性失鉀）患者，伴有高醛固酮 血癥、尿醛固酮排量增多，血漿腎素活性、血管緊張素 降低，螺內酯可拮抗糾正低血鉀及電解質紊亂，降低 高血壓,診斷標準,必備條件： 1）低血鉀伴腎性失鉀 2）

25、血漿以及24h尿醛固酮水平增高且不能被抑制 3）腎素活性及血管緊張素水平減低且不能被興奮,.,62,診斷步驟： 一、證實原醛癥的存在 二、鑒別原醛癥的病因,.,63,1. 高血壓及低血鉀患者，是否為腎性失鉀？ 注意影響血鉀水平的因素： 疾病活動程度： 嚴重者有自發(fā)性低血鉀或易于被利尿劑誘發(fā)低血鉀； 病情輕者血鉀可正常 鈉鹽攝入量：高鈉攝入血清鉀降低；反之可以升高,（一）證實原醛癥的存在,.,64,2. 血、尿Ald增多且不能被抑制 影響血漿Ald的因素很多，基礎Ald測定的意義有限。當Ald水平升高時，往往需要做抑制試驗 抑制Ald分泌方法： 1）生理鹽水輸注法：平衡餐試驗基礎上，臥位，0.9

26、%鹽水2000ml，靜脈點滴，4h內輸完，輸注前后測定血漿Ald 結果：正常人血漿Ald水平下降；原醛癥時無變化,.,65,2）Captopril抑制試驗： 條件同上 方法：口服Captopril 2550mg，臥位2h 服藥前后測血漿醛固酮、腎素活性 結果：正常人血漿醛固酮下降，腎素活性升高 原醛者無變化。Ald/PRA比值50有意義 注意事項： 血鉀3mmol/L可抑制Ald(1/3原醛癥Ald正常),.,66,3) 賽庚啶(cyproheptadine)試驗： 原理: 賽庚啶可抑制血清素，阻斷其對Ald的興奮作用 方法：賽庚啶8mg，服藥前及后每半小時測血Ald，歷時2h 正常：Ald下

27、降30%以上( 較基礎值)，或減少110pmol/L, 多在90分鐘下最明顯，平均下降50% APA：Ald無變化,.,67,3. 腎素及血管緊張素減低且不被興奮 影響腎素分泌的因素：腎小球內A壓力降低、立位、血容量減少、血鈉下降、腎小管腔內Na+減少和低血鉀。當腎素及血管緊張素減低, 往往需要做激發(fā)試驗 試驗原理：限制攝入鈉或使用利尿劑造成低鈉和低血容量，正常人腎素及血管緊張素水平升高，原醛癥無明顯變化,.,68,1) 速尿加立位試驗： 方法：清晨平臥，Frusemide 0.70mg/kg，總量 40mg, im, 立位4h。試驗前后測定腎素及血管緊張 素活性 正常：R-A 活性明顯上升。原醛癥無明顯變化,.,69,1) APA和IHA的鑒別診斷 立臥位試驗：原理：正常人血漿Ald受ACTH晝夜節(jié)律調節(jié)。臥位Ald為50250pmol/L，至12am Ald下降；與cortisol波動一致。立位(4小時)，刺激RASs，Ang 增加，Ald上升,（二）鑒別原醛癥的病因,APA：基礎Ald明顯增高，立位后降低(偶有升高) IHA：基礎Ald輕度增高，立位后明顯增高 ( 基礎值33%，升輻超過正常人) 原因：對Ang 敏感性增強,.,70,APA和IHA的鑒別診斷,2). 非醛固酮所致鹽皮質激素過多綜合征,膽固醇,醛固酮