1、.,1,凝血與抗凝血平衡紊亂(Coagulation and Anti-coagulation Disturbance),病理生理學(xué)教研室 尹 君 yinjun_ 2012.04,.,2,講述內(nèi)容,正常機(jī)體凝血與抗凝血的平衡 凝血與抗凝血平衡紊亂的基本類型 彌散性血管內(nèi)凝血,.,3,1. 正常機(jī)體是怎樣維持凝血與抗凝血平衡的? 2. 血管內(nèi)皮細(xì)胞在維持凝血與抗凝血平衡過(guò)程中 有何作用？ 3. 什么是彌散性血管內(nèi)凝血？它是怎樣發(fā)生的？ 4. 彌散性血管內(nèi)凝血對(duì)機(jī)體會(huì)造成哪些影響？ 5. 幾個(gè)重要概念：DIC, MAHA, Schistocyte, FDP, 3P試驗(yàn), D-dimer,掌握內(nèi)容,

2、.,4,Waterhouse-Friderichsen syndrome,.,5,第一節(jié) 正常機(jī)體凝血與抗凝血的平衡 Normal coagulation-anticoagulation homeostasis,.,6,三個(gè)階段： 1. F激活成Fa (凝血酶原激活物的形成) 2. 凝血酶原 (F) 激活成凝血酶 (Fa) (凝血酶的形成) 3. 纖維蛋白原 (Fbg) 轉(zhuǎn)變成纖維蛋白 (Fbn) (纖維蛋白的形成),一、凝血系統(tǒng),.,7,.,8,1. 外源性凝血途徑 (1) 組織因子 (tissue factor, TF) (2) 因子的激活 a，a 組織因子，a ， Ca2+ (3) 傳統(tǒng)

3、通路 (classical pathway) (直接a) 選擇通路 (alternative pathway) (a),.,9,2. 內(nèi)源性凝血途徑 (1) 接觸激活 (a) (2) 酶性激活 PK-HK-復(fù)合物 激肽釋放酶，纖溶酶和胰蛋白酶 , af (碎片f) 3. 共同凝血途徑,.,10,凝血瀑布反應(yīng)過(guò)程,.,11,二、抗凝血系統(tǒng),1. 體液抗凝系統(tǒng) (主要作用) (1) 組織因子途徑抑制物 (tissue factor pathway inhibitor, TFPI) (2) 絲氨酸蛋白酶抑制物 (3) 蛋白C系統(tǒng) (4) 肝素 2. 細(xì)胞抗凝 (1) VEC的抗凝作用 (2) 單核吞

4、噬細(xì)胞系統(tǒng) (3) 肝臟,.,12,組織因子途徑抑制物 (TFPI) 由VEC產(chǎn)生 (1) 與Fa結(jié)合，抑制Fa (2) 形成TF-a-TFPI- Fa四合體，滅活TF-a復(fù)合物 絲氨酸蛋白酶抑制物 抗凝血酶 (AT-)，肝素輔因子 (HC-) 封閉許多凝血因子絲氨酸活性中心,體液抗凝系統(tǒng),.,13,.,14,蛋白C系統(tǒng) 蛋白C (PC)，內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體 (EPCR)，血栓調(diào)節(jié)蛋白 (TM)，蛋白S (PS)，補(bǔ)體4b結(jié)合蛋白 (C4bBP)，蛋白C抑制物 (PCI) 蛋白C由肝臟合成，以酶原形式存在，經(jīng)凝血酶作用而被有限水解后即具有活性 (1) 活性蛋白C (APC) 與蛋白S，使凝血因

5、子a, a失活 (2) 限制a與pt結(jié)合 (3) 促t-PA (組織型纖溶酶原激活物)，u-PA (尿激酶型纖溶酶原激活物)釋放，促纖溶 血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin, TM)：使凝血酶由促凝轉(zhuǎn)向抗凝,.,15,1,.,16,肝素 肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生 (1) 增強(qiáng)AT-，HC-活性 (2) 促TFPI釋放 (3) 增強(qiáng)蛋白C活性 (4) 刺激纖溶酶原激活物的釋放,滅活凝血酶,滅活a, a,a,a,X2000,.,17,VEC的抗凝作用 (1) 物理屏障作用 (2) 產(chǎn)生及吸附多種抗凝物質(zhì) 產(chǎn)生：TFPI，AT- 吸附：TFPI，AT-，HC- 表達(dá)：EPCR，TM (3)

6、 抑制血小板活化聚集 生成釋放PGI2，NO，6-酮-前列腺素E1,細(xì)胞抗凝系統(tǒng),.,18,單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng) 清除凝血因子，TF，凝血酶原，凝血酶原激活物，可溶性纖維蛋白單體，內(nèi)毒素等促凝物質(zhì) 肝臟 合成抗凝物質(zhì)AT-，蛋白C，PLg (纖溶酶原) 滅活凝血因子a ，a ，a 等,.,19,三、血小板,.,20,.,21,四、纖溶系統(tǒng),纖溶系統(tǒng)組成 纖溶酶原 (plasminogen, PLg) 纖溶酶 (plasmin, PLn) 纖溶酶原激活物 (plasminogen activators, PAs） 纖溶酶原激活物抑制物-1 (PAI-1),.,22,正常的纖溶過(guò)程 (二個(gè)階段),纖溶

7、酶原 纖溶酶 抑制物,外激活途經(jīng)：組織型纖溶酶原激活物 (t-PA) 尿激酶型纖溶酶原激活物 (u-PA) 內(nèi)激活途徑：Fa， Fa，激肽釋放酶，凝血酶,1. 纖溶酶原的激活,2. 纖維蛋白的降解,.,23,FDP/FgDP 纖維蛋白降解產(chǎn)物，指纖維蛋白(原)被纖溶酶分解后形成的多肽碎片 作用： (1) 裂解產(chǎn)物X片段與纖維蛋白單體結(jié)合，抑制纖維蛋白單體聚合；D片段抑制纖維蛋白交聯(lián)形成不溶性纖維蛋白 (2) 片段Y、E抑制纖維蛋白單體聚合，并能拮抗凝血酶 (3) 抑制血小板黏附聚集,.,24,纖溶系統(tǒng)被激活,.,25,五、凝血與抗凝血平衡調(diào)節(jié),VEC的調(diào)節(jié) 凝血 / 抗凝分子調(diào)節(jié) 肝臟和脾臟的

8、調(diào)節(jié),.,26,1. VEC的抗凝作用 物理屏障，抑制血小板活化聚集 產(chǎn)生、吸附抗凝物質(zhì)：TFPI, AT-, TM 2. VEC的促凝作用 產(chǎn)生吸附凝血物質(zhì) (TF, F, F) 分泌黏附分子 (纖維連接蛋白, ICAM-1) 3. VEC對(duì)纖溶的作用 促纖溶 (t-PA, PLg受體, 激肽原受體) 抑纖溶 (PAI-1) 4. VEC對(duì)血管的作用 舒張血管 (PGI2, NO) 收縮血管 (內(nèi)皮素-1),(一) VEC的調(diào)節(jié) (雙重作用),.,27,血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)血液凝固過(guò)程的生理性調(diào)節(jié),.,28,1. 正反饋調(diào)節(jié) 內(nèi)外凝血途徑的相互激活 凝血酶、 2. 負(fù)反饋調(diào)節(jié)： 凝血酶-TM AP

9、C 3. 凝血因子和抗凝血因子的相互制約: VEC 4. 凝血、纖溶、補(bǔ)體和激肽系統(tǒng)的相互作用,(二) 分子網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié),.,29,(三) 肝脾的調(diào)節(jié),肝臟合成大多數(shù)凝血因子，如纖維蛋白原、凝血酶原等 肝臟滅活凝血因子，如凝血酶，等 肝臟合成抗凝血因子，如AT- 、 PC 、肝素和纖溶酶原等 脾臟對(duì)血小板的調(diào)節(jié),.,30,第二節(jié) 凝血與抗凝血平衡紊亂的 基本類型,.,31,.,32,1. 血栓形成 活體心血管內(nèi)血液成分形成固體質(zhì)塊的過(guò)程 后果：血管栓塞、組織缺血缺氧 2. 止、凝血功能障礙 后果：出血 3. 纖溶功能亢進(jìn) 后果：出血,.,33,凝血因子的異常,.,34,抗凝系統(tǒng)功能異常,.,35,

10、血細(xì)胞的異常,.,36,血管的異常,.,37,第三節(jié) 彌散性血管內(nèi)凝血 disseminated intravascular coagulation, DIC,.,38,一、概念,DIC是一種由不同原因引起的以全身性血管內(nèi)凝血系統(tǒng)活化為特征的獲得性綜合征，先發(fā)生廣泛性微血栓形成，繼而因大量凝血因子和血小板被消耗 (有時(shí)伴有纖溶亢進(jìn))，導(dǎo)致多部位出血、休克、器官功能障礙及微血管病性溶血性貧血,.,39,.,40,一、DIC的病因和誘因,1. DIC常見病因 2. 國(guó)內(nèi)190例DIC的病因分析 3. DIC常見誘因,.,41,DIC的常見病因,.,42,.,43,.,44,DIC的常見誘因,.,4

11、5,二、DIC的發(fā)病機(jī)制,(一) DIC的起始 啟動(dòng)內(nèi)/外源性凝血途徑 1. 組織損傷(TF) 2. VEC損傷 3. 血細(xì)胞破壞 4. 促凝物質(zhì)入血,.,46,1. 組織損傷, 大量TF入血 組織因子TF，為跨膜糖蛋白，體內(nèi)分布廣，腦、肺、子宮等豐富，平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等可恒定表達(dá)，而內(nèi)皮細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞受刺激后才表達(dá)，啟動(dòng)外凝血途經(jīng)，可提高F活性4萬(wàn)倍,.,47,.,48,2. VEC損傷 內(nèi)皮細(xì)胞受損，既可激活內(nèi)凝途徑，也可激活外凝途徑 (1) 大量表達(dá)TF，啟動(dòng)外凝途經(jīng) (2) F+膠原而激活，啟動(dòng)內(nèi)凝途徑 (3) 血小板聚集，凝血過(guò)程加速 (4) VEC分泌TFPI、AT-、T

12、M減少，抗凝力量減弱,.,49,.,50,(3) 血小板活化 多為繼發(fā)性 內(nèi)皮損傷暴露膠原，血小板黏附聚集；凝血酶、ADP等促進(jìn)血小板膜糖蛋白復(fù)合體形成，結(jié)合纖維蛋白，誘導(dǎo)血小板聚集活化；聚集的血小板膜磷脂重排形成PF3，促進(jìn)凝血因子活化 活化血小板的代謝產(chǎn)物TXA2正反饋促進(jìn)血小板聚集，及小血管收縮,.,51,4. 促凝物質(zhì)入血 急性胰腺炎 (胰蛋白酶) 胰蛋白酶直接激活F、凝血酶原和F 胰蛋白酶增強(qiáng)F和F活性，促使凝血酶形成 胰腺組織壞死釋放大量TF 羊水栓塞 羊水富含TF，進(jìn)入血循環(huán)啟動(dòng)外源性凝血途徑 羊水通過(guò)表面接觸激活F，啟動(dòng)內(nèi)源性凝血途徑 羊水中的纖溶酶原激活物，促進(jìn)纖溶，誘發(fā)出血

13、 異常顆粒物質(zhì) (腫瘤細(xì)胞) 經(jīng)血行轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞、白血病細(xì)胞除表達(dá)TF啟動(dòng)凝血外，還可分泌促凝蛋白如癌促凝蛋白而直接激活因子 外源性毒素 (蛇毒、蜂毒) 蜂毒和蛇毒直接激活F，凝血酶原及纖維蛋白原,.,52,.,53,1. 血小板的激活 (1) 激活因子：內(nèi)毒素, Ag-Ab, 顆粒物, 凝血酶 TXA2 , PAF, 膠原等 如：膠原纖維+ vWF+GPIb (2) 血小板的作用： 為凝血因子提供反應(yīng)的表面場(chǎng)所。如：血小板GPb/a (受體) + Fbg 釋放ADP, 5-HT, PAF,TXA2(激活劑),.,54,.,55,3P試驗(yàn)： 魚精蛋白副凝試驗(yàn) (plasma protamin

14、paracoagulation test) 目的：檢查X片段的存在 原理：魚精蛋白加入患者血漿后，可與FDP結(jié)合，使血漿中原與FDP X片段結(jié)合的纖維蛋白單體分離并彼此聚合而凝固。這種不需酶的作用，而形成纖維蛋白的現(xiàn)象稱為副凝試驗(yàn) 意義：DIC患者呈陽(yáng)性反應(yīng),.,56,Fbg,a,Xa,A, B, C,FDP (X,Y),PLn,魚精蛋白,FM-X (可溶性復(fù)合物),A, B, C,PLn,Fbn,FM,.,57,(2) 凝血酶+TM使PCAPC ：抗凝及促纖溶 (3) VEC釋放PAs (t-PA)：纖溶亢進(jìn) (4) 肝臟滅活PAs及合成PAI：纖溶亢進(jìn),.,58,DIC的發(fā)病機(jī)制示意圖,.

15、,59,三、DIC的分型,按發(fā)生快慢分型,.,60,按代償情況分型,.,61,四、DIC時(shí)機(jī)體功能代謝變化,(一) 出血多部位嚴(yán)重出血傾向出現(xiàn)早、發(fā)生率高、來(lái)勢(shì)兇猛；一般止血藥效果不佳表現(xiàn)：皮膚淤斑、紫癜、采血部位出血，內(nèi)臟出血,.,62,.,63,出血的機(jī)制 1. 凝血物質(zhì)被消耗而減少 2.繼發(fā)性纖溶亢進(jìn) 3. FDP 的形成 4. 血管壁損傷,.,64,(二) 休克 急性型DIC常伴休克，發(fā)生率50%-80% DIC與休克互為因果，形成惡性循環(huán) 機(jī)制：微血栓，出血，血管擴(kuò)張，心泵,.,65,.,66,(三) 臟器功能障礙,.,67,DIC導(dǎo)致的常見器官功能障礙,皮膚腎肺腦心肝,.,68,(

16、四) 微血管病性溶血性貧血 (microangiopathic hemolytic anemia, MAHA),概念： 纖維蛋白絲在微血管腔內(nèi)形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，紅細(xì)胞流過(guò)網(wǎng)孔時(shí)受到機(jī)械性損傷而破壞所導(dǎo)致的溶血性貧血 特點(diǎn)： 外周血見形態(tài)特殊的裂體細(xì)胞 (schistocyte) 機(jī)制： 1. 紅細(xì)胞滯留在纖維蛋白網(wǎng)上被機(jī)械性破壞 2. 紅細(xì)胞變形能力,.,69,.,70,RBC懸掛在纖維蛋白網(wǎng)上 (掃描電鏡，2000),.,71,DIC發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制及對(duì)機(jī)體影響,.,72,嚴(yán)重感染導(dǎo)致DIC的主要機(jī)制,抗凝因子TFPI、TM、t-PA合成,抗纖溶因子PAI合成,抑制血小板聚集的因子PGI2、NO

17、合成,廣泛微血栓 形成,抗凝功能,TF、膠原暴露,凝血系統(tǒng)活化,血小板聚集,血管通透性,血液濃縮、高凝,.,73,(一) DIC的診斷依據(jù) 1. 原發(fā)病 2. 臨床表現(xiàn) 3. 實(shí)驗(yàn)室出凝血指標(biāo)檢查陽(yáng)性 (1) 血小板減少 (100109/L或進(jìn)行性下降) (2) 血漿纖維蛋白原減少 ( 1.5g/L或進(jìn)行性下降) (3) 凝血酶原時(shí)間縮短或延長(zhǎng)3秒以上或呈動(dòng)態(tài)性變化 (4) 3P試驗(yàn)陽(yáng)性，或D-二聚體升高 (5) 凝血時(shí)間延長(zhǎng) 4. 抗凝治療有效,五、DIC的診斷與防治原則,.,74,D-二聚體檢查 纖溶酶水解纖維蛋白多聚體產(chǎn)生D-二聚體。 是繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)指標(biāo),.,75,(二) DIC的治療原則 1. 防治原發(fā)病 2. 改善微循環(huán) 3. 重新建立凝血和纖溶間的動(dòng)態(tài)平衡 (1) 早期進(jìn)行抗凝治療肝素 (2) 在肝素治療基礎(chǔ)上，補(bǔ)充