1、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤疾病概述,銅仁市人民醫(yī)院 周慶 2016.5.30,1,.,定義,神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的異質(zhì)性腫瘤 NEN可以是功能性或非功能性 常見于消化道，約70-75% 非常罕見，發(fā)病率約為5.25例/100000人 所有NEN都有惡性潛能，難以早期發(fā)現(xiàn) 大部分NEN生長緩慢 淋巴結(jié)和肝臟為最長轉(zhuǎn)移部位 非所有NEN都有惡性潛能， 難以早期發(fā)現(xiàn),2,.,NEN的命名,NEN (neuroendocrine neoplasm)是指所有高、中、低分化的腫瘤 NETs（neuroendocrine tumors）是指高、中分化的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤 NEC（neuroen

2、docrine carcinoma）是指低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌 2010版病理分級通過Ki-67及核分裂象將NENs分為G1/G2/G3。G1/G2稱之為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumors，NETs）；而G3稱之為神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine cancer，NECs）,3,.,NEN的分類,分類復(fù)雜：最早根據(jù)胚胎時期的不同起源將NENs按前中后腸進行分類：其中前腸包括：肺、胰腺、胃、十二指腸、近端空腸；中腸包括：遠端空腸、回腸、盲腸、闌尾；后腸包括：結(jié)直腸。根據(jù)不同原發(fā)灶，GEP-NENs可以分為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocr

3、ine neoplasms，pNENs）和胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastrointestinal neuroendocrine neoplasms，GI-NENs），而GI-NENs再根據(jù)不同的原發(fā)部位進行命名。由于不同部位的腫瘤所表現(xiàn)出來的特征各不相同，目前更加推薦以具體的原發(fā)灶進行分類。,4,.,NEN的常見發(fā)病部位,5,.,NEN流行病學(xué),其中”類癌”占56% 胰腺來源NET占30% 從有癥狀到診斷時間：5-10年 發(fā)病高峰年齡為60-70歲(10年) 5年生存率：病灶局限 98% 局部浸潤 64% 82% 遠處轉(zhuǎn)移 18%,6,.,胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 (Gas

4、troenteropancreatic neuroendocrine Tumours ， GEP-NETs) 由起源于胚腸神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的一組異質(zhì)性腫瘤組成 原發(fā)灶最常見于胃粘膜、小腸和大腸、直腸或胰腺 GEP-NETs是胃腸道腫瘤中，發(fā)病率僅次于大腸癌的腫瘤 胃,7,.,通過活檢或手術(shù)切除獲得腫瘤組織,病理學(xué)診斷 手術(shù)標(biāo)本其他腫瘤信息 HE發(fā)現(xiàn)具有內(nèi)分泌特征 必選檢測和可選檢測,TNM分期 ENETS 的 TNM分期系統(tǒng) AJCC/UICC的TNM分期系統(tǒng),NANETS/ENETS共識：GEP-NEN診斷流程,提示NENs的 臨床表現(xiàn),基因檢測,預(yù)后分層 TNM分期 分級 腫瘤類型,生化檢查

5、,組織學(xué)診斷,影像學(xué),Klppel G, Couvelard A, Perren A, et al. Neuroendocrinology. 2009;90(2):162-6.,Vinik AI, Woltering EA, Warner RR, et al. Pancreas. 2010 Aug;39(6):713-34.,NANETS,ENETS,8,.,診斷NEN的系統(tǒng)方法,病史和體格檢查 腫瘤標(biāo)記物3 嗜鉻蛋白A (CgA) 尿5-羥吲哚乙酸 (5-HIAA) 其它生物標(biāo)記物, 包括胰高血糖素、胃泌素等 影像學(xué)檢查4 生長抑素受體顯像 （Octreoscan SRS) CT 超聲內(nèi)鏡

6、(僅對于胰腺NEN) 正電子發(fā)射斷層掃描 (PET) 病理診斷,9,.,NEN的臨床表現(xiàn),NEN根據(jù)是否具有激素分泌功能和有無出現(xiàn)激素引起的臨床癥狀，可以分為功能性和非功能性兩大類 NEN能分泌有生物學(xué)活性的肽類和胺類，有時與類癌綜合征以及其他功能性癥狀有關(guān) 胃泌素瘤 胰島素瘤 血管活性腸肽瘤 胰高血糖素瘤 最初的臨床癥狀通常是非特異性的 多種癥狀如潮紅、腹瀉和腹部絞痛，且經(jīng)常錯被誤地認為是由于其它病變造成的,10,.,NEN的臨床表現(xiàn),常見的有胰島素及胃泌素。胰島素瘤的患者通常表現(xiàn)為低血糖，另外功能性的pNETs還會分泌如胰高糖素導(dǎo)致糖尿病、促腎上腺皮質(zhì)激素導(dǎo)致庫欣綜合征等，這部分患者大多首

7、診于內(nèi)分泌科；而對于胃泌素瘤，患者由于胃泌素水平升高，導(dǎo)致難治性胃痛、腹瀉、消化道潰瘍等癥狀，則長期在消化內(nèi)科診治。所以如果內(nèi)分泌科以及消化內(nèi)科醫(yī)生對這種疾病能有更加深刻的認識，將幫助更多的功能性，尤其是早期、未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的GEP-NENs的患者盡早明確診斷，從而接受對癥的治療。,11,.,NEN的診斷,現(xiàn)有NEN標(biāo)記物中CgA檢測的靈敏度與特異度 結(jié)合得最好1-3 正常的CgA水平根據(jù)不同標(biāo)本和檢驗方法而不同 一般認為超過正常上限2-3倍為CgA水平升高 在健康人群和NEN患者人群中， CgA每日的水平可波動在25%之間 進食后能使CgA水平升高，因此應(yīng)空腹檢查CgA,12,.,NEN的影像學(xué)

8、診斷,生長抑素受體顯像(SRS)1,2 敏感性約86%-95% 特異性80% 電腦斷層掃描(CT)和核磁共振成像(MRI)1 有助于腫瘤定位 對于1cm的腫瘤，診斷有困難 胰腺NEN超聲內(nèi)鏡1 敏感性約80%-90% (胰島素瘤為94%) 可發(fā)現(xiàn)最小5mm的胰頭腫瘤 正電子發(fā)射斷層掃描（PET）3 18F標(biāo)3 PET與Ga-68標(biāo)記的生長抑素類似物 (SSA)可能用于診斷轉(zhuǎn)移性NEN3,13,.,NEN的病理診斷,按組織分化程度和細胞增殖活性進行分級。 增殖活性分級推薦采用每高倍鏡下核分裂象數(shù)和（或）Ki-67指數(shù)兩項指標(biāo)。 2010年世界衛(wèi)生組織神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分級 分級 核分裂象數(shù)（/10

9、HPF）a Ki-67指數(shù)（%）+ 低級別（G1） 1 2 中級別（G2） 220 320 高級別（G3） 20 20,14,.,Figure adapted from: Kulke MH. Endocr Relat Cancer. 2007;14(2):207-219.,*NCCN, Neuroendocrine tumors, V.2.2010, .,局限性疾病 手術(shù)切除 肝為主導(dǎo)的病變,手術(shù)切除,非胰腺NEN,系統(tǒng)化療,消融治療 考慮臨床試驗或其他研究藥物,NEN治療流程 診斷NEN 如果有癥狀可,以考慮切除原 發(fā)灶,胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌NEN 靶向治療，如

10、舒尼替尼,或依維莫司治療晚期胰 腺NET*,轉(zhuǎn)移性疾病 生長抑素類似物 肝外病變,15,.,NEN的治療,目前研究最為透徹、治療最為多樣的即胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 手術(shù)是pNENs的主要治療手段 手術(shù)是目前唯一可能治愈pNENs的方法 手術(shù)目的是爭取R0切除,16,.,NEN的治療,目前尚無高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持長效生長抑素、化療或分子靶向藥物等輔助治療能使R0或R1切除術(shù)后的pNENs患者獲益，故不推薦對根治術(shù)后的G1級和G2級患者常規(guī)給予輔助性藥物治療； 對有腫瘤復(fù)發(fā)高危因素的患者，如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管內(nèi)癌栓、切緣陽性，可考慮進行輔助治療。 對根治術(shù)后病理報告為G3級的患者，可按照導(dǎo)管腺癌的治療原則給予全身輔助治療和（或）局部治療。,17,.,NEN的治療,對初始合并轉(zhuǎn)移的pNENs，轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)灶均獲得R0切除時，因復(fù)發(fā)率高，建議給予輔助治療預(yù)防復(fù)發(fā)。 但采用何種治療方法或藥物，目前尚無成熟方案，建議開展前瞻性隨機對照研究。,18,.,NEN的術(shù)后隨訪,所有pNENs均有惡性潛能，應(yīng)進行長期隨訪。 根治性切除術(shù)后的pNENs患者：每612個月隨訪1次，隨訪10年，若出現(xiàn)癥狀隨時復(fù)查。 未手術(shù)切除的低?；颊撸旱?年應(yīng)每3個月隨訪1次，之后每半年隨