1、藥理學 課件模板-59,藥理學：第一節(jié)抗真菌藥,第一節(jié)抗真菌藥：,真菌感染可分為淺部和深部感染兩類。前者常由各種癬菌引起，主要侵犯皮膚、毛發(fā)、指（趾）甲等，發(fā)病率高，治療藥物有灰黃霉素、制霉菌素或局部應用的咪康唑和克霉唑。深部感染常由白色念珠菌和新型隱球菌引起，主要侵犯內臟器官和深部組織，發(fā)病率雖低，但危害性大，?？晌＜吧?，治療藥物有兩性霉素B及咪唑類抗真菌藥等。,藥理學：一、灰黃霉素,一、灰黃霉素：,灰黃霉素（griseofulvin）為抗淺表真菌抗生素。 【抗菌作用】對各種皮膚癬菌（表皮癬菌屬、小孢子菌屬和毛癬菌屬）有較強的抑制作用，但對深部真菌和細菌無效。其化學結構類似鳥嘌呤，故能競爭

2、性抑制鳥嘌呤進入DNA分子中，從而干擾真菌核酸合成，抑制其生長。 【體內過程】口服易吸收，吸收量與顆粒大小有關，極微顆粒（2.7m）比細顆粒(10m)吸收完全，t1/2約14小時.油脂食物能促進藥物吸收。,藥理學：一、灰黃霉素,一、灰黃霉素：,吸收后，分布全身，以脂肪、皮膚、毛發(fā)等組織含量較高，能摻入并貯存在皮膚角質層和新生的毛發(fā)、指（趾）甲角質部分。大部分在肝代謝為6-去甲基灰黃霉素而滅活。原形藥自尿排泄不足1%，約16%-36%隨糞便排泄。 【臨床應用】主要用于治療上述真菌所致的頭癬、體癬、股癬、甲癬等。與巴比妥類藥（酶誘導劑）合用可加速在肝滅活，減弱藥效；本品可促進抗凝藥代謝，使后者的作

3、用降低，故不宜與上述藥物合用。,藥理學：一、灰黃霉素,一、灰黃霉素：,【不良反應】常見有惡心、腹瀉、皮疹、頭痛、白細胞減少等。,藥理學：二、兩性霉素B,二、兩性霉素B：,兩性霉素B（amphotericin B）是多烯類抗深部真菌藥。國產廬山霉素與本藥是同一物質。 【抗菌作用】對多種深部真菌如新型隱球菌、白色念珠菌、皮炎芽生菌及組織胞漿菌等，有強大抑制作用，高濃度有殺菌作用。它能選擇性地與真菌細胞膜的麥角固醇相結合形成孔道，從而增加膜的通透性，導致細胞內重要物質外漏而致死。,藥理學：二、兩性霉素B,二、兩性霉素B：,細菌的細胞膜不含固醇類物質，故本品對細菌無效。 【體內過程】口服、肌內注射均難

4、吸收，一次靜脈滴注，有效濃度可維持24小時以上。它不易透過血腦屏障，體內消除緩慢，每日約2%5%以原形從尿排出，停藥2周后仍可從尿中檢出。血漿t1/2約24小時。 【臨床應用】主要用于治療全身性深部真菌感染。,藥理學：二、兩性霉素B,二、兩性霉素B：,治療真菌性腦膜炎時，需加用小劑量鞘內注射，其療效良好。 【不良反應】靜脈滴注不良反應較多，最常見的是滴注開始或滴注后數小時可發(fā)生寒戰(zhàn)、高熱、頭痛、惡心和嘔吐。其腎毒性呈劑量依賴性，約80%患者發(fā)生氮血癥，與氨基甙類、環(huán)孢素合用腎毒性增加。應用時應注意：靜脈滴注液應新鮮配制，滴注前常需給病人服用解熱鎮(zhèn)痛藥和抗組織胺藥，滴注液中加生理量的氫化可的松或

5、地塞米松可以減輕反應。,藥理學：二、兩性霉素B,二、兩性霉素B：,定期作用血鉀、血尿常規(guī)、肝腎功能和心電圖檢查。,藥理學：三、制霉菌素,三、制霉菌素：,制霉菌素（nystatin）也屬多烯抗真菌藥，其體內過程和抗菌作用與兩性霉素B基本相同，但毒性更大，不作注射用?？诜糜诜乐蜗滥钪榫?，局部用藥對口腔、皮膚、陰道念珠菌病有效。較大劑量口服可致惡心、嘔吐、腹瀉。局部用藥刺激性小，個別陰道用藥可見白帶增多。,藥理學：四、咪唑類抗真菌藥,四、咪唑類抗真菌藥：,咪唑類（imidazoles）為合成的抗真菌藥?？咕饔门c兩性霉素相似，它能選擇性抑制真菌細胞色素P-450依賴性的14-去甲基酶，使14

6、-甲基固醇蓄積，細胞膜麥角固醇不能合成，使細胞膜通透性改變，導致胞內重要物質丟失而使真菌死亡。本類藥物在肝臟代謝，主要經膽汁排出，在腎功能不全時不需改變劑量。,藥理學：四、咪唑類抗真菌藥,四、咪唑類抗真菌藥：,主要毒性為貧血、胃腸道反應、皮疹等。 1?？嗣惯颍╟lotrimazole）對大多數真菌具有抗菌作用，對深部真菌作用不及兩性霉素B?？诜詹睿淮畏?g的血藥峰濃度僅1.29mg/L，t1/2為3.55.5小時。連續(xù)給藥由于肝藥酶誘導作用可使血藥濃度降低。不良反應多見，目前僅局部用于治療淺部真菌病或皮膚粘膜的念珠菌感染。,藥理學：四、咪唑類抗真菌藥,四、咪唑類抗真菌藥：,2。咪康唑（m

7、iconazole）抗菌譜和抗菌力與克霉唑基本相同?？诜詹?，生物利用度約25%30%，且不易透過血腦屏障，t1/2約24小時。靜脈給藥用于治療多種深部真菌病。在兩性霉素B不能耐受時，作為替代藥。局部用藥治療皮膚粘膜真菌感染，療效優(yōu)于克霉唑和制霉菌素。靜脈給藥可致血栓靜脈炎，此外，還有惡心、嘔吐、過敏反應等。,藥理學：四、咪唑類抗真菌藥,四、咪唑類抗真菌藥：,臨床應用的具體劑量應隨病原真菌而異。 3。酮康唑（ketoconazole）是廣譜抗真菌藥。對念珠菌和表淺癬菌有強大抗菌力?？诜孜?，血漿蛋白結合率達80%以上，不易透過血腦屏障，血漿t1/2為78小時?？诜委煻喾N淺部真菌病的療效至

8、少相當于或優(yōu)于灰黃霉素、兩性霉素B和咪康唑。,藥理學：四、咪唑類抗真菌藥,四、咪唑類抗真菌藥：,酮康唑在酸性溶液中溶解吸收，因此不能與抗酸藥、膽堿受體阻斷藥及H2受體阻斷藥同服，必要時至少相隔2小時。老年人胃酸缺乏，應將藥片溶于4ml的稀鹽酸中服下。不良反應有胃腸道反應，血清轉氨酶升同，偶有嚴重肝毒性及過敏反應等。 4。氟康唑（fluconazole）廣譜抗真菌藥，抗菌譜與酮康唑相近似，體外抗真菌作用不及酮康唑，但其體內抗真菌作用比酮康唑強10-20倍。,藥理學：四、咪唑類抗真菌藥,四、咪唑類抗真菌藥：,口服吸收后，生物利用度達90%，口服150mg于1.52.0小時達峰濃度3.8mg/L，蛋

9、白結合率低，體內分布廣，可滲入腦脊液，體內代謝甚少，約63%以原形由尿排出，血漿t1/2約30小時。本品可供口服及注射用。主要用于念珠菌病與隱球菌病。不良反應在本類藥中最低，有輕度消化系統(tǒng)反應，過敏反應，頭痛、頭暈、失眠。,藥理學：五、氟胞嘧啶,五、氟胞嘧啶：,氟胞嘧啶（flurocytosine）對隱球菌、念珠菌和擬酵母菌等具有較高的抗菌活性，對著色真菌、少數曲菌有一定抗菌活性，對其他真菌和細菌作用均差。本品為抑菌劑，高濃度時具有殺菌作用，作用機制為藥物通過真菌細胞的滲透系統(tǒng)進入細胞內，轉換為氟尿嘧啶，替代尿嘧啶進入真菌的DNA中，從而阻斷核酸合成。,藥理學：五、氟胞嘧啶,五、氟胞嘧啶：,本

10、品口服吸收良好，34小時血濃度達峰值，血中t1/2為812小時，可透過血腦屏障。臨床上用于念珠菌和隱球菌感染，單用效果不如兩性霉素B，且易產生耐藥性，與兩性霉素合用本品進入真菌細胞增多發(fā)揮協(xié)同作用。不良反應有胃腸道反應，一過性轉氨酶升高，堿性磷酸酶升高，白細胞、血小板減少。,藥理學：第二節(jié)抗病毒藥,第二節(jié)抗病毒藥：,病毒寄生于宿主細胞內，依賴宿主細胞代謝系統(tǒng)進行增殖復制。在病毒基因提供的遺傳信息調控下合成病毒核酸和蛋白質，然后在胞漿內裝配為成熟的感染性病毒體，以各種方式自細胞釋出而感染其他細胞。 抗病毒感染的途徑很多，如直接抑制或殺滅病毒、干擾病毒吸附、阻止病毒穿入細胞、抑制病毒生物合成、抑制

11、病毒釋放或增強宿主抗病毒能力等。,藥理學：第二節(jié)抗病毒藥,第二節(jié)抗病毒藥：,常用抗病毒藥有：。,藥理學：一、金剛烷胺,一、金剛烷胺：,金剛烷胺（amantadine）能特異性地抑制甲型流感病毒，干擾RNA病毒穿入宿主細胞，它還能抑制病毒脫殼及核酸的釋放，可用于甲型流感的防治，但對乙型流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒和單純皰疹病毒（HSV）無效。它還能抗震顫麻痹（見第十六章）?？诜孜眨隗w內不被代謝，約90%以原形自尿排出，血漿t1/2約1217小時。,藥理學：一、金剛烷胺,一、金剛烷胺：,不良反應有厭食、惡心、頭痛、眩暈、失眠、共濟失調等。,藥理學：二、碘苷,二、碘苷：,碘苷（idoxuri

12、dine）又名皰疹凈，競爭性抑制胸苷酸合成酶，使DNA合成受阻，故能抑制DNA病毒，如HSV和牛痘病毒的生長，對RNA病毒無效。本品全身應用毒性大，臨床僅限于局部用藥，以治療眼部或皮膚皰疹病毒和牛痘病毒的感染，對急性上皮型皰疹性角膜炎療效最好，對慢性潰瘍性實質層皰疹性角膜炎療效很差，對皰疹性角膜虹膜炎無效。,藥理學：二、碘苷,二、碘苷：,局部反應有痛、癢，結膜炎和水腫等。,藥理學：三、阿昔洛韋,三、阿昔洛韋：,阿昔洛韋（acyclovir）又名無環(huán)鳥苷，是核苷類抗DNA病毒藥?？拱捳畈《咀饔帽鹊廛諒?0倍，比阿糖腺苷強160倍。對乙型肝炎病毒也有一定作用。對牛痘病毒和RNA病毒無效。它在感染細

13、胞內經病毒胸苷激酶和細胞激酶催化，生成三磷酸無環(huán)鳥苷，抑制病毒DNA多聚酶?？诜詹睿锢枚葹?5%30%，血漿t1/2約3小時。,藥理學：三、阿昔洛韋,三、阿昔洛韋：,血漿蛋白結合率很低，易透過生物膜。藥物部分經肝代謝，主要以原型自腎排出。本品適用于HSV所致的各種感染，帶狀皰疹，EB病毒，艾滋病患者并發(fā)水痘帶狀皰疹等，局部滴眼治療單純性皰疹性角膜炎或用霜劑治療帶狀皰疹等療效均佳，不良反應較少。,藥理學：四、阿糖腺苷,四、阿糖腺苷：,阿糖腺苷（adenine arabinoside,AraA）為核苷類抗DNA病毒藥，能抑制DNA復制，對皰疹病毒與痘病毒均有作用。靜脈滴注t1/2為34小

14、時，腦脊液中藥物濃度約為血藥濃度的35%，主要經腎排出。臨床用于治療HSV腦炎、角膜炎、新生兒單純皰疹，艾滋病患者合并帶狀皰疹等。,藥理學：四、阿糖腺苷,四、阿糖腺苷：,靜滴可出現消化道反應及血栓靜脈炎。偶見血清轉氨酶升高。,藥理學：五、利巴韋林,五、利巴韋林：,利巴韋林（ribavirin）又名病毒唑（virazole），為核苷、次黃嘌呤核苷類似物，能抑制病毒核酸的合成，具廣譜抗病毒性能，對RNA和DNA病毒均有抑制作用。對甲、乙型流感病毒、腺病毒肺炎、甲型肝炎、皰疹、麻疹等均有防治作用?？诜樟己茫?1.5小時后血藥濃度達到峰值,t1/2為20小時,主要由腎排出。,藥理學：制劑及用法,制

15、劑及用法：,灰黃霉素（griseofulvin）成人500600mg/日，兒童1015mg/kg/日，分24次口服。滴丸（固體分散物），劑量減半。療程1014日。 兩性霉素B（amphotericin B）靜脈滴注時溶于5%葡萄糖液中，稀釋為0.1mg/ml，必要時可在滴注液中加入地塞米松。,藥理學：制劑及用法,制劑及用法：,成人與兒童劑量均按體重計算.從0.1mg/kg/日開始，逐漸增至1mg/kg/日為止，可每日或隔日給藥1次，藥液宜避光緩慢滴入。鞘內注射:首次0.10.2mg，漸增至0.51.0mg/次，濃度不超過0.3mg/ml，應與地塞米松合用。 制霉菌素（nystatin）成人50

16、萬100萬單位/次，4次/日，兒童酌減。,藥理學：制劑及用法,制劑及用法：,此外，尚有軟膏、陰道栓劑、混懸劑供局部用。 克霉唑（clotrimazole）成人0.51.0g/次，3次/日；兒童2060mg/kg/日，分3次服。軟膏、栓劑、霜劑可供外用。 咪康唑（miconazole）成人靜脈滴注200400mg，每8小時1次，最大劑量不宜超過每日30mg/kg或2g。,藥理學：制劑及用法,制劑及用法：,藥物稀釋于生理鹽水或5%葡萄糖液200ml中，于3060分鐘內靜脈滴注。鞘內注射成人最大量每次為20mg。 酮康唑（ketoconazole）成人200mg/次，1次/日，必要時劑量可加大至60

17、0mg/次/日。療程根據真菌感染的性質而定，可達56月以上。兒童15kg以下20mg/次，3次/日；1530kg為100mg/次，1次/日。,藥理學：制劑及用法,制劑及用法：,氟康唑（fluconazole）膠囊劑（或片劑）50、100、150mg/粒，每日1次，每次50或100mg，必要時150或300mg/日。注射劑100mg/50ml靜滴，100200mg/日。 氟胞嘧啶（flurocytosine）片劑，每片250mg、500mg，每日100150mg/kg，分34次服，療程自數周至數月。,藥理學：制劑及用法,制劑及用法：,鹽酸金剛烷胺（amantadine hydrochloride）成人早、晚各服1次，0.1g/次。兒童酌減，可連用35日，至多不超過10日。 碘苷(idoxuridine，皰疹凈)